甲磺酸氟马替尼新晶型及其制备方法和医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及甲磺酸氟马替尼一种新晶型及其制备方法，以及含有治疗有效量的该 化合物的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 患有慢性髓性白血病的病人中，有95%以上是由于染色体易位，产生BCR-ABL融合 蛋白，导致高表达ABL酪氨酸激活酶活性，产生大量异常白细胞。
[0003] 现有技术中，用于治疗慢性髓性白血病药物有重组干扰素 a_2a，阿糖胞苷，高三尖 杉酯碱和伊马替尼。格列卫(伊马替尼）是治疗慢性髓性白血病的主要药物，治疗机理是通 过抑制BCR-ABL的活性从而抑制癌细胞的增殖，同时还诱导癌细胞凋亡；95%的病人在服药 一到三月之后起效，癌细胞减少，血细胞数目回到正常值。格列卫(伊马替尼)是第一个基于 人类基因组研究来确定靶点激酶和调控信号传导的药物，是科学研究史上一个重大突破。 2002年其销售额为6. 15亿美元，2003年销售额突破10亿美元，跻身于"畅销药"行列。但 是，近年来发现服用格列卫的许多慢性髓性白血病患者产生了耐药性。在多数情况下，耐药 性的产生是因为BCR-ABL发生了变异，导致酶的结构改变，使得格列卫不能与其结合。
[0004] 作为格列卫的"me too"药物，甲磺酸氟马替尼也是针对BCR-ABL设计。相比较于 格列卫，甲磺酸氟马替尼在结构上引入了合适的基团可以改善与激酶的结合力，而且有望 提高对激酶突变型的结合力。同时在治疗慢性髓性白血病方面，甲磺酸氟马替尼的药效要 明显高于格列卫，因此具有更为广阔的市场潜力。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种甲磺酸氟马替尼的晶型D。
[0006] 该晶型经过了 X射线衍射检测，使用的Cu-Ka辐射，其2 Θ ±0. 2为3. 81，6. 33， 9. 61，18. 81，19. 17, 25. 33。处有衍射峰。
[0007] 优选的，XRD 图谱中该晶型在 2 Θ ±〇· 2 ° 为 3. 81，6. 33,9. 61，IL 11， 15. 34, 18. 81，19. 17, 25. 33 处有衍射峰。
[0008] 更优选的，该晶型在 2 θ ±〇· 2。为 3· 81，6· 33,9· 61，11. 11，11. 99,12. 62,15. 05， 15. 34,16. 76,17. 97,18. 81，19. 17,19. 77, 20. 77, 25. 33, 28. 16 处有衍射峰
[0009] 本发明的另一目的在于提供甲磺酸氟马替尼晶型D的制备方法，该方法是将任意 固态形式的甲磺酸氟马替尼在溶剂中溶解，然后在搅拌条件下加入反溶剂析出固体，过滤 得到晶型D。
[0010] 优选的，上述制备方法所用的溶剂为水，反溶剂为1，4-二氧六环。具体方法是， 首先将任意固态形式的甲磺酸氟马替尼在水中溶解，在溶解的过程中可以采用一定的手段 加快溶解速度，比如加热或超声波震荡等，溶解后将溶液冷却至一定温度，冷却温度一般为 10-40°C，优选20-30°C，最优选25°C ;然后加入反溶剂，保温温搅拌一段时间，一般为1-48 小时，优选20-30小时，最优选24小时；析晶得到的固体，即得到甲磺酸氟马替尼晶型D。 toon] 优选的，上述制备方法所用的溶剂也可以为乙醇，反溶剂为异丙醚。具体方法是将 任意固态形式的甲磺酸氟马替尼在乙醇中加热到一定温度溶解，加热温度一般为30-60°C， 优选40°C -50°C，最优选45°C，溶清后将温度保持在45°C ;然后缓慢滴加异丙醚至析出固 体，过滤固体得到甲磺酸氟马替尼晶型D。
[0012] 本发明的另一目的在于提供含有甲磺酸氟马替尼晶型D的药物组合物。
[0013] 另外，本发明的另一目的还在于提供含有甲磺酸氟马替尼晶型D的药物组合物在 制备治疗慢性髓性白血病中药物的应用。
[0014] 本发明的另一目的还在于提供含有甲磺酸氟马替尼晶型D作为活性组分和药用 载体、稀释剂或赋形剂及选择性存在的其它治疗组分的药物组合物。本发明的组合物包括 适于口服和注射等给药途径，优选口服给药途径。剂型包括片剂，胶囊，分散剂和混悬剂，优 选片剂和胶囊。
[0015] 本发明还提供了甲磺酸氟马替尼晶型D在治疗慢性髓性白血病中的应用。
[0016] 发明人经过试验验证，甲磺酸氟马替尼晶型D是一种稳定的晶型，该晶型的样品 在50°C至少能够10天内物理状态和化学状态没有发生变化；同时在研磨和IOMPa的压力 下物理化学性质稳定，并且该晶型的样品在水中易溶解，这些性质对制剂非常有利。
【附图说明】
[0017] 图1是本发明甲磺酸氟马替尼的晶型D的XRD图谱。
【具体实施方式】
[0018] 实施例一
[0019] 将甲磺酸氟马替尼LOg与水2. Oml置于圆底烧瓶中，加热至65°C，固体物质完全 溶解，在搅拌的条件下自然冷却至25°C，滴加1，4-二氧六环20ml，搅拌24小时，析出固体， 过滤得到晶型D，经检测，其XRD图谱如图1所示。
[0020] 实施例二
[0021] 将甲磺酸氟马替尼1.0 g与乙醇3. Oml置于圆底烧瓶中，加热至45?，固体完全溶 解，在搅拌的条件下缓慢滴加异丙醚2. 0ml，搅保温拌1小时，析出固体，过滤，真空干燥得 到晶型D，经检测，其XRD图谱与图1几乎完全相同，可以确证所得产品为晶型D。
[0022] 试验例一晶型稳定性研究
[0023] 制备两批该晶型样品，在温度40°C、湿度75%条件下进行了 6个月稳定考察，稳定 性数据如表1:
[0024] 表1温度40°C、湿度75%条件下的稳定性数据
[0025]
[0026] 将样品在温度25°C、湿度60%条件下进行12个月稳定性考察，结果表明该晶型非 常稳定，稳定性数据如表2 :
[0027] 表2温度25 °C、湿度60%条件下的稳定性数据
[0028]
[0029] 从样品稳定性考察数据可以看出，本发明晶型稳定性表现很好，适合医药质量标 准。
【主权项】
1. 一种甲磺酸氟马替尼的晶型D，其特征为XRD图谱中至少包含2 0 ±0.2°为：3. 81， 6. 33,9. 61，18. 81，19. 17, 25. 33 的衍射峰。2. 根据权利要求1所述的甲磺酸氟马替尼的晶型D，其特征在于，所述晶型D的XRD图 谱中至少包含 2 0 ±0. 2° 为：3. 81，6. 33,9. 61，11. 11，15. 34, 18. 81，19. 17, 25. 33 的衍射 峰。3. 根据权利要求1所述的甲磺酸氟马替尼的晶型D，其特征在于，所述晶型D的XRD 图谱中包含 2 0 ±0. 2 ° 为：3. 81，6. 33,9. 61，11. 11，11. 99,12. 62,15. 05,15. 34,16. 76， 17. 97,18. 81，19. 17, 19. 77, 20. 77, 25. 33, 28. 16 的衍射峰。4. 一种制备权利要求1-3任意一项所述甲磺酸氟马替尼的晶型D的方法，包括如下步 骤： 1) 将甲磺酸氟马替尼盐的任意固体形式与溶剂混合，使其全部溶解，制成溶液； 2) 向制备的溶液中加入反溶剂； 3) 搅拌析晶得到晶型D。5. 根据权利要求4所述的制备权利要求1-3任意一项所述甲磺酸氟马替尼的晶型D的 方法，其特征在于，所述步骤1)的溶剂为水，所述步骤2)的反溶剂为1，4-二氧六环，析晶 温度为10_40°C，优选20-30°C，最优选25°C。6. 根据权力要求4所述的制备权利要求1-3任意一项所述甲磺酸氟马替尼的晶型D的 方法，其特征在于，所述步骤1)的溶剂为乙醇，所述步骤2)的反溶剂为异丙醚，析晶温度为 30-60°C，优选 40-50°C，最优选 45°C。7. -种包含权利要求1-3任意一项所述甲酸酸氟马替尼的晶型D的药物组合物。8. 根据权利要求7所述的包含权利要求1-3任意一项所述甲酸酸氟马替尼的晶型D的 药物组合物，其特征在于，所述组合物制成片剂或胶囊。9. 一种根据权利要求1-3任意一项所述的甲磺酸氟马替尼晶型D作为活性成分在制备 治疗慢性髓性白血病药物中的应用。
【专利摘要】本发明公开了甲磺酸氟马替尼新晶型及其制备方法和医药用途。具体地，本发明涉及甲磺酸氟马替尼一种新晶型及其制备方法，以及含有治疗有效量的该化合物的药物组合物和在治疗慢性髓性白血病中的应用。该晶型重现性好，稳定易得，非常适合制剂应用。
【IPC分类】C07D401/14, A61K31/506, A61P35/02
【公开号】CN104974139
【申请号】CN201410135726
【发明人】杨宝海, 何雷, 潘必高, 吕爱锋
【申请人】江苏豪森药业股份有限公司, 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司
【公开日】2015年10月14日
【申请日】2014年4月4日