一种高收率普罗布考精制析晶方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种高收率普罗布考精制析晶方法，属于药物结晶技术领域。
【背景技术】
[0002]普罗布考(ProbucoI，C31H48O2S2)具有调血脂、防止动脉粥样硬化和抗脂质过氧化的作用，它的降血脂和抗氧化作用都是其他同类药物不能比的，毒副作用小。
[0003]目前 US3576883A， US5401883A， CN1228419， US2008119672， W02006082950 等专利报道了的普罗布考的精制条件为在90%乙醇、95%乙醇、无水乙醇或异丙醇中进行重结晶;
[0004]又如，中国专利文献CN101423484 —种普罗布考原料药的制备方法，具体地说是由2，6 —二叔丁基一 4 一巯基苯酚合成普罗布考的方法。其包括以下工艺步骤:(I)经还原所得的2，6 —二叔丁基一 4 一巯基苯酚甲苯液不经处理直接用于下一步反应；(2)向甲苯液中加入2，2 —二甲氧基丙烷和固体酸催化剂，保温反应；(3)反应结束后将反应液依次用碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，干燥后蒸去溶剂即得普罗布考粗品；(4)普罗布考粗品用95%乙醇精制得到普罗布考纯品。
[0005]以上生产过程中，普罗布考的析晶方法操作简单，但由于普罗布考在90%乙醇、95%乙醇、无水乙醇或异丙醇这些溶剂中溶解度大，较难析晶等原因，实际应用过程中收率均偏低，均达不到90%。
【发明内容】
[0006]针对现有技术的不足，本发明提供了一种高收率普罗布考精制析晶方法，该析晶方法在保证产品质量的同时，使普罗布考的精制收率大大提高。
[0007]本发明的技术方案如下:
[0008]—种高收率普罗布考精制析晶方法，包括步骤如下:
[0009](I)使用无水乙醇或无水异丙醇将普罗布考生产工艺中得到的普罗布考粗品加热回流进行溶解，过滤；
[0010](2)将体系温度降至10-60°c，加水搅拌析晶，继续降温至0-6°C，搅拌析晶，分离固体，得到普罗布考纯品。
[0011]本发明优选的，步骤(I)中，无水乙醇或无水异丙醇的加入量为普罗布考粗品质量的0.8-1.2倍。
[0012]进一步优选的，无水乙醇或无水异丙醇的加入量为普罗布考粗品质量的0.9-1.1倍。
[0013]本发明优选的，步骤(I)中加热至温度70_75°C。
[0014]本发明优选的，步骤(2)中，所述水的加入量为普罗布考粗品质量的0.05-1.2倍。
[0015]进一步优选的，水的加入量为普罗布考粗品质量的0.5-1.0倍。
[0016]本发明优选的，步骤(2)中，先将体系温度降至40-60°C，逐渐加入水，搅拌析晶l-3h，继续降温至0-5°C，搅拌析晶l_2h。
[0017]进一步优选的，分阶段降温为先将体系温度降至50_60°C，控制50_60°C逐渐加入纯化水，该温度下搅拌析晶2h，继续降温至1-4°C，搅拌析晶2h。
[0018]本发明优选的一个技术方案，一种高收率普罗布考精制析晶方法，包括步骤如下:
[0019](I)使用0.8-1.2倍的无水乙醇或无水异丙醇将普罗布考生产工艺中得到的普罗布考粗品加热至70-75°C回流进行溶解，过滤；
[0020](2)将体系温度降至10-60°C，加入纯化水，搅拌析晶l_3h，体系中逐渐有产品析出，继续降温至0-6°C，搅拌析晶l_2h，纯化水的加入量为普罗布考粗品质量的0.05-1.2倍；抽滤或离心得到普罗布考纯品。
[0021]本发明所述的普罗布考粗品按照现有普罗布考生产工艺中得到，普罗布考生产工艺可参见中国专利文献CN101423484或中国专利文献CN 103145595 A0
[0022]本发明的原理:
[0023]本发明的析晶方法，同时考虑温度与溶剂种类对析晶过程的影响，一方面，选择分段降温的方式，通过高温段控制产品析出的性状和质量，通过低温段控制产品析出的收率；另一方面，在分段降温的高温段向体系中定量加入水，通过不良溶剂降低产品在体系中的溶解度，促使普罗布考快速析出，同时结合温度控制，避免小颗粒的过多析出影响产品的性状、质量及收率。
[0024]本发明的有益效果:
[0025]1、采用本发明析晶方法在保证产品质量的同时，大大提高了普罗布考的精制收率，收率可从80-85 %提高至92 %以上。
[0026]2、本发明的析晶方法操作简单，在提高收率的同时，进一步降低该产品的成本。
【具体实施方式】
[0027]下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但本发明所保护范围不限于此。
[0028]实施例中所用原料均为常规市购产品。
[0029]普罗布考粗品按现有普罗布考生产工艺制得，实施例中按如下方法制得:
[0030]原料2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚固体(I )143.1g (0.6mol)，加入到IL的高压反应釜中，然后加入甲醇228g和甲醇钠64.8g(l.2mol)，加热至50°C搅拌使溶解，继续加热至60°C，通入丙炔，使保持IMPa的压力，搅拌反应3h后泄压，将料液转入到100ml五口烧瓶中，加入2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚143.1g (0.6mol)，搅拌下加入质量浓度35%盐酸使pH ( 1，加热至60-65°C，保温Ih后降温至5-15°C搅拌4_6h，抽滤，得普罗布考粗品。
[0031]实施例1
[0032]—种高收率普罗布考精制析晶方法，包括步骤如下:
[0033](I)在500ml的三口烧瓶中加入上述所得普罗布考粗品50g，加入500g无水乙醇加热至75°C使体系完全溶清后过滤，
[0034](2)先将体系温度降至56°C，逐渐加入25g纯化水，体系中逐渐有产品析出，控制55°C搅拌析晶2h，继续降温当温度降至3°C时搅拌Ih后抽滤，滤饼烘干后得到普罗布考成品 46.3g,精制收率 92.6%, HPLC 纯度 99.93%。
[0035]mpl25 ?126°C。
[0036]产品元素分析(％ ):实测值C为71.96，H为9.44，S为12.36;理论值C为72.04，H 为 9.36，S 为 12.41。IR(KBr) cm-1:3634，3078，2960，2871，1575，1482，885。IHNMR: 1.44 (36H，m)，7.296 (2H，m)，7.415 (4H，m)，1.389 (6H，m)。13C NMR:30.672 (14C)，34.853 (4C)，59.662 (IC)，122.423 (2C)，133.535 (4C)，139.432 (4C)，154.532 (2C)。MSm/e ( % ):516.4 (M，23) ,501.3 (15)，442.3 (12)，410.3 (7)，279.2 (基峰)，238.1 (24)，223.1 (38) ο
[0037]实施例2
[0038]如实施例1所述的析晶方法，不同之处在于，步骤(2)，逐渐加入纯化水37.5g，最终得到普罗布考成品46.0g,精制收率92.0%，HPLC纯度99.91%。
[0039]实施例3
[0040]如实施例1所述的析晶方法，不同之处在于，步骤(2)，先将温度降至56°C，逐渐加入纯化水50g，最终得到普罗布考成品47.2g,精制收率94.4%，HPLC纯度99.93%。
[0041]实施例4
[0042]如实施例1所述的析晶方法，不同之处在于，步骤(2)，先将温度降至55°C，加入纯化水析晶2h，最终得到普罗布考成品47.0g,精制收率94.0%，HPLC纯度99.93%。
[0043]实施例5
[0044]如实施例1所述的析晶方法，不同之处在于，步骤(2)，先将温度降至52°C，加入纯化水析晶3h，最终得到普罗布考成品46.2g,精制收率92.4%，HPLC纯度99.94%。
[0045]实施例6
[0046]—种高收率普罗布考精制析晶方法，包括步骤如下:
[0047](I)在500ml的三口烧瓶中加入上述所得普罗布考粗品50g，加入50g无水异丙醇加热至75°C使体系完全溶清后过滤，
[0048](2)先将体系温度降至56°C，逐渐加入25g纯化水，体系中逐渐有产品析出，控制56°C搅拌析晶lh，继续降温当温度降至2°C时搅拌Ih后抽滤，滤饼烘干后得到普罗布考成品 46.0g,精制收率 92.0%, HPLC 纯度 99.92%。
[0049]实施例7
[0050]如实施例6所述的析晶方法，不同之处在于，步骤(2)，逐渐加入纯化水37.5g，最终得到普罗布考成品46.4g,精制收率92.8%，HPLC纯度99.94%。
[0051]实施例8
[0052]如实施例6所述的析晶方法，不同之处在于，步骤(2)，改变加入纯化水的量为50g，最终得到普罗布考成品47.6g,精制收率95.2%, HPLC纯度99.92%。
[0053]实施例9
[0054]如实施例6所述的析晶方法，不同之处在于，步骤(2)，先将温度降至54°C，加入纯化水析晶3h，最终得到普罗布考成品46.8g,精制收率93.6%，HPLC纯度99.93%。
[0055]实施例10
[0056]如实施例6所述的析晶方法，不同之处在于，步骤(2)，先将温度降至52°C，加入纯化析晶时间为3h，最终得到普罗布考成品46.1g,精制收率92.2%，HPLC纯度99.95%。
【主权项】
1.一种高收率普罗布考精制析晶方法，包括步骤如下: (1)使用无水乙醇或无水异丙醇将普罗布考生产工艺中得到的普罗布考粗品加热回流进行溶解，过滤； (2)将体系温度降至10-60°C，加水搅拌析晶，继续降温至0-6°C，搅拌析晶，分离固体，得到普罗布考纯品。2.根据权利要求1所述的高收率普罗布考精制析晶方法，其特征在于，步骤(I)中，无水乙醇或无水异丙醇的加入量为普罗布考粗品质量的0.8-1.2倍。3.根据权利要求2所述的高收率普罗布考精制析晶方法，其特征在于，无水乙醇或无水异丙醇的加入量为普罗布考粗品质量的0.9-1.1倍。4.根据权利要求1所述的高收率普罗布考精制析晶方法，其特征在于，步骤(I)中加热至温度70-75 °C。5.根据权利要求1所述的高收率普罗布考精制析晶方法，其特征在于，步骤(2)中，所述水的加入量为普罗布考粗品质量的0.05-1.2倍。6.根据权利要求5所述的高收率普罗布考精制析晶方法，其特征在于，水的加入量为普罗布考粗品质量的0.5-1.0倍。7.根据权利要求1所述的高收率普罗布考精制析晶方法，其特征在于，步骤(2)中，先将体系温度降至40-60°C，逐渐加入水，搅拌析晶l_3h，继续降温至0-5°C，搅拌析晶l_2h。8.根据权利要求7所述的高收率普罗布考精制析晶方法，其特征在于，分阶段降温为先将体系温度降至50-60°C，控制50-60°C逐渐加入纯化水，该温度下搅拌析晶2h，继续降温至1-4°C，搅拌析晶2h。9.一种权利要求1所述的高收率普罗布考精制析晶方法，包括步骤如下: (1)使用0.8-1.2倍的无水乙醇或无水异丙醇将普罗布考生产工艺中得到的普罗布考粗品加热至70-75°C回流进行溶解，过滤； (2)将体系温度降至10-60°C，加入纯化水，搅拌析晶l_3h，体系中逐渐有产品析出，继续降温至0-6°C，搅拌析晶l_2h，纯化水的加入量为普罗布考粗品质量的0.05-1.2倍；抽滤或离心得到普罗布考纯品。
【专利摘要】本发明涉及一种高收率普罗布考精制析晶方法，使用较少量的无水乙醇或异丙醇将普罗布考粗品溶解后，在降温过程中向体系中定量加入纯化水，促使普罗布考快速析出，同时避免小颗粒的过多析出影响产品收率。采用该方法进行精制成本低，精制收率92％以上。
【IPC分类】C07C319/28, C07C323/20
【公开号】CN105001129
【申请号】CN201510508252
【发明人】杨英英, 赵卫良, 冯宪东, 符淙淙, 刘朝建
【申请人】齐鲁安替（临邑）制药有限公司
【公开日】2015年10月28日
【申请日】2015年8月18日