一种双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐生产工艺的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药品制造工艺技术领域，具体涉及一种双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐生产工艺。
【背景技术】
[0002]双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐头孢拉啶7位侧链，现有制备方法水分带走不充分，产品收率低，。
【发明内容】
[0003]本发明的目的，是为了解决上述问题，提供一种收率高的双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐生产工艺。
[0004]本发明解决上述问题的技术方案如下:
一种双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐生产工艺，包括如下步骤:
①溶解:将苯甘氨酸、液氨、水加入到反应容器中，直至苯甘氨酸溶解；
②加钠反应:向步骤①的溶液中加入钠块进行反应，反应条件为:温度:_25°C—15°C,反应时间:20-40分钟；
③回收液氨:将步骤②中的反应液加热至40-60°C，回收剩余的液氨；
④脱色:向步骤③的液体中加入活性炭脱色；
⑤结晶干燥:将步骤④的液体调节PH值至6-7，析出结晶，将结晶离心、干燥后得双氢苯甘氨酸；
⑥缩合反应:将双氢苯甘氨酸与甲醇、甲醇钠混合，直至溶解；向溶液中加入乙酰乙酸甲酯，在50-70°C下反应50-70分钟；
⑦回收甲醇:相步骤⑥中的反应液中加入甲基异丁基酮，负压抽吸抽出甲醇；
⑧冷却结晶:将步骤⑦的液体冷却至室温，待析出结晶后离心分离后离心得到结晶体；
⑨干燥:将步骤⑧中的结晶体干燥后得成品。
[0005]作为上述技术方案的优选，步骤①中，每添加I份苯甘氨酸(质量)，添加7-8份水和17-17.5份液氨。
[0006]作为上述技术方案的优选，步骤①中，每添加I份苯甘氨酸(质量)，添加7.6份水和17.3份液氨。
[0007]作为上述技术方案的优选，步骤①每添加I份苯甘氨酸(质量)，步骤②添加0.5份纳块。
[0008]作为上述技术方案的优选，步骤②中的反应条件为:温度:-20°C，反应时间:30分钟。
[0009]作为上述技术方案的优选，步骤⑥中每添加I份双氢苯甘氨酸(质量)，添加4-4.5份甲醇、0.9-1份甲醇钠。
[0010]作为上述技术方案的优选，步骤⑥中每添加I份双氢苯甘氨酸(质量)，添加4.3份甲醇、0.93份甲醇钠。
[0011]作为上述技术方案的优选，步骤⑦中的负压为-0.0lMPa0
[0012]作为上述技术方案的优选，步骤⑧中所的结晶体用异丙醇洗涤。
[0013]作为上述技术方案的优选，步骤⑨中采用负压干燥得成品。
[0014]综上所述，本发明具有以下有益效果:
本发明所述的一种双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐生产工艺较之传统工艺收率提高。
【附图说明】
[0015]图1为实施例1和实施例2中所述工艺流程图；
图2为实施例3和实施例4中所述工艺流程图。
【具体实施方式】
[0016]下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
[0017]下面结合附图以实施例对本发明进行详细说明。
[0018]实施例1:一种双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐生产工艺，包括如下步骤:
①溶解:将I份苯甘氨酸、17.3份液氨、7.6份水加入到反应容器中，直至苯甘氨酸溶解；
②加钠反应:向步骤①的溶液中加入0.5份钠块进行反应，反应条件为:温度:-20°C，反应时间:30分钟；
③回收液氨:将步骤②中的反应液加热至50°C，回收剩余的液氨；
④脱色:向步骤③的液体中加入活性炭脱色；
⑤结晶干燥:将步骤④的液体调节PH值至6，析出结晶，将结晶离心、干燥后得双氢苯甘氨酸；
⑥缩合反应:将I份双氢苯甘氨酸与4.3份甲醇、0.93份甲醇钠混合，直至溶解；向溶液中加入乙酰乙酸甲酯，在600C下反应60分钟；
⑦回收甲醇:相步骤⑥中的反应液中加入甲基异丁基酮，以-0.0lMPa的负压抽吸抽出甲醇；
⑧冷却结晶:将步骤⑦的液体冷却至室温，待析出结晶后离心分离后离心得到结晶体；
⑨干燥:将步骤⑧中的结晶体干燥后得成品。
[0019]实施例2:—种双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐生产工艺，包括如下步骤:
①溶解:将I份苯甘氨酸、17份液氨、7份水加入到反应容器中，直至苯甘氨酸溶解；
②加钠反应:向步骤①的溶液中加入0.5份钠块进行反应，反应条件为:温度:_25°C，反应时间:40分钟；
③回收液氨:将步骤②中的反应液加热至40°C，回收剩余的液氨；
④脱色:向步骤③的液体中加入活性炭脱色； ⑤结晶干燥:将步骤④的液体调节PH值至7，析出结晶，将结晶离心、干燥后得双氢苯甘氨酸；
⑥缩合反应:将I份双氢苯甘氨酸与4份甲醇、0.9份甲醇钠混合，直至溶解；向溶液中加入乙酰乙酸甲酯，在50°C下反应70分钟；
⑦回收甲醇:相步骤⑥中的反应液中加入甲基异丁基酮，以-0.0lMPa的负压抽吸抽出甲醇；
⑧冷却结晶:将步骤⑦的液体冷却至室温，待析出结晶后离心分离后离心得到结晶体；
⑨干燥:将步骤⑧中的结晶体负压干燥后得成品。
[0020]实施例3:—种双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐生产工艺，包括如下步骤:
①溶解:将I份苯甘氨酸、17.5份液氨、8份水加入到反应容器中，直至苯甘氨酸溶解；
②加钠反应:向步骤①的溶液中加入0.5份钠块进行反应，反应条件为:温度:_15°C，反应时间:20分钟；
③回收液氨:将步骤②中的反应液加热至60°C，回收剩余的液氨；
③脱色:向步骤③的液体中加入活性炭脱色；
④结晶干燥:将步骤④的液体调节PH值至6.4，析出结晶，将结晶离心、干燥后得双氢苯甘氨酸；
⑥缩合反应:将I份双氢苯甘氨酸与4.5份甲醇、I份甲醇钠混合，直至溶解；向溶液中加入乙酰乙酸甲酯，在70°C下反应50分钟；
⑦回收甲醇:相步骤⑥中的反应液中加入甲基异丁基酮，以-0.0lMPa的负压抽吸抽出甲醇；
⑧冷却结晶:将步骤⑦的液体冷却至室温，待析出结晶后离心分离后离心得到结晶体，用异丙醇洗涤；
⑨干燥:将步骤⑧中的结晶体干燥后得成品。
[0021]实施例4:一种双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐生产工艺，包括如下步骤:
①溶解:将I份苯甘氨酸、17.4份液氨、7.2份水加入到反应容器中，直至苯甘氨酸溶解；
②加钠反应:向步骤①的溶液中加入0.5份钠块进行反应，反应条件为:温度:-17°C，反应时间:25分钟；
③回收液氨:将步骤②中的反应液加热至55°C，回收剩余的液氨；
③脱色:向步骤③的液体中加入活性炭脱色；
④结晶干燥:将步骤④的液体调节PH值至6.7，析出结晶，将结晶离心、干燥后得双氢苯甘氨酸；
⑤缩合反应:将I份双氢苯甘氨酸与4.1份甲醇、0.97份甲醇钠混合，直至溶解；向溶液中加入乙酰乙酸甲酯，在65°C下反应55分钟；
⑦回收甲醇:相步骤⑥中的反应液中加入甲基异丁基酮，以-0.0lMPa的负压抽吸抽出甲醇；
⑧冷却结晶:将步骤⑦的液体冷却至室温，待析出结晶后离心分离后离心得到结晶体，用异丙醇洗涤；⑨干燥:将步骤⑧中的结晶体负压干燥后得成品。
【主权项】
1.一种双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐生产工艺，其特征在于:包括如下步骤: ①溶解:将苯甘氨酸、液氨、水加入到反应容器中，直至苯甘氨酸溶解； ②加钠反应:向步骤①的溶液中加入钠块进行反应，反应条件为:温度:-25°C—15°C,反应时间:20-40分钟； ③回收液氨:将步骤②中的反应液加热至40-60°C，回收剩余的液氨； ④脱色:向步骤③的液体中加入活性炭脱色； ⑤结晶干燥:将步骤④的液体调节PH值至6-7，析出结晶，将结晶离心、干燥后得双氢苯甘氨酸； ⑥缩合反应:将双氢苯甘氨酸与甲醇、甲醇钠混合，直至溶解；向溶液中加入乙酰乙酸甲酯，在50-70°C下反应50-70分钟； ⑦回收甲醇:相步骤⑥中的反应液中加入甲基异丁基酮，负压抽吸抽出甲醇； ⑧冷却结晶:将步骤⑦的液体冷却至室温，待析出结晶后离心分离后离心得到结晶体； ⑨干燥:将步骤⑧中的结晶体干燥后得成品。2.根据权利要求1所述的一种双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐生产工艺，其特征在于:步骤①中，每添加I份苯甘氨酸(质量)，添加7-8份水和17-17.5份液氨。3.根据权利要求2所述的一种双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐生产工艺，其特征在于:步骤①中，每添加I份苯甘氨酸(质量)，添加7.6份水和17.3份液氨。4.根据权利要求1所述的一种双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐生产工艺，其特征在于:步骤①每添加I份苯甘氨酸(质量)，步骤②添加0.5份钠块。5.根据权利要求1所述的一种双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐生产工艺，其特征在于:步骤②中的反应条件为:温度:-20°C，反应时间:30分钟。6.根据权利要求1所述的一种双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐生产工艺，其特征在于:步骤⑥中每添加I份双氢苯甘氨酸(质量)，添加4-4.5份甲醇、0.9-1份甲醇钠。7.根据权利要求6所述的一种双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐生产工艺，其特征在于:步骤⑥中每添加I份双氢苯甘氨酸(质量)，添加4.3份甲醇、0.93份甲醇钠。8.根据权利要求1所述的一种双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐生产工艺，其特征在于:步骤⑦中的负压为-0.0lMPa。9.根据权利要求1所述的一种双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐生产工艺，其特征在于:步骤⑧中所的结晶体用异丙醇洗涤。10.根据权利要求1所述的一种双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐生产工艺，其特征在于:步骤⑨中采用负压干燥得成品。
【专利摘要】本发明涉及一种双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐生产工艺，属于药品制造工艺技术领域。一种双氢苯甘氨酸甲基邓钠盐生产工艺，包括如下步骤：①溶解：将苯甘氨酸、液氨、水加入到反应容器中；②加钠反应：向步骤①的溶液中加入钠块进行反应；③回收液氨：将步骤②中的反应液加热回收剩余的液氨；④脱色：向步骤③的液体中加入活性炭脱色；⑤结晶干燥：将步骤④的液体析出结晶得双氢苯甘氨酸；⑥缩合反应：将双氢苯甘氨酸与甲醇、甲醇钠混合，加入乙酰乙酸甲酯反应；⑦回收甲醇：加入甲基异丁基酮，负压抽吸抽出甲醇；⑧冷却结晶：析出结晶后离心分离得到结晶体；⑨干燥：将步骤⑧中的结晶体干燥后得成品。该工艺合成的药品收率高。
【IPC分类】C07C227/18, C07C229/32
【公开号】CN105017049
【申请号】CN201510516366
【发明人】姚凤鸣, 谢再法, 蔡卫
【申请人】浙江拓普药业股份有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2015年8月21日