拆分制备s-4-氯扁桃酸的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种化学法拆分制备手性化合物的方法，尤其涉及一种以S-1-萘乙胺为拆分剂拆分制备S-4-氯扁桃酸的方法。
【背景技术】
[0002]4-氯扁桃酸，具有R型和S型两种对映体构型，在医药生产、不对称合成、光学拆分等多个领域都有广泛的应用。目前关于S-4-氯扁桃酸的制备方法未见报道。因此，关于简单易得的实现S-4-氯扁桃酸的制备成为本发明要解决的问题。
【发明内容】
[0003]1.本发明采用S-1-萘乙胺为拆分剂，可以成功实现拆分制备S-4-氯扁桃酸。发明其具体操作如下:(I)反应器中加入一定量的甲醇或乙醇作为溶剂，一定量的4-氯扁桃酸作为拆分底物，升温、搅拌；回流条件下加入拆分剂S-1-萘乙胺，加完回流反应1.5-2.0h ;降温、结晶、抽滤得S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺盐；所得盐溶于一定量的甲醇或乙醇溶剂中进行重结晶；(2)步骤I得重结晶盐溶于一定量的水中，加酸调节PH值至1-3，在此PH值下用有机溶液进行萃取，分液所得有机溶剂进行干燥、浓缩操作可得目标产物S-4-氯扁桃酸；(3)将拆分及重结晶母液合并，加热脱除体系中的醇后，再将其与步骤2酸化残余水层混合，混合溶液用碱调节PH值至11-13，再经有机溶剂萃取、干燥、脱溶剂等操作可回收拆分剂S-1-萘乙胺。
[0004]根据所述本发明中所用的拆分剂为S-1-萘乙胺，体系中摩尔加入量为4-氯扁桃酸的1.0-2.0倍；:S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺盐酸化时所用的酸为盐酸或硫酸；回收拆分剂S-1-萘乙胺时碱化操作所用的碱为氢氧化钠溶液或氨水溶液；步骤2及步骤3中萃取所用有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
[0005]本发明具备操作简单，工艺成熟，条件温和，拆分效率高，产品纯度好，拆分剂易于回收等特点。非常适宜于工业化生产S-4-氯扁桃酸。
[0006]具体实施方法:
实施例1
(1)4-氯扁桃酸的拆分
500ml圆底烧瓶内，加入400ml甲醇，18.7g消旋4-氯扁桃酸，开启搅拌、升温。回流条件下往体系中滴加S-1-萘乙胺18.0g0滴加完毕，回流反应1.5小时，降至室温，析出白色固体，过滤，得粗品S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺盐15.6g。将所得S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺盐15.6g加入到以160ml的甲醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至0°C，将结晶固体进行过滤，得精制后的S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺盐14.4g。
[0007](2)酸解盐获得S-4-氯扁桃酸
将上步所得S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺盐14.4g溶解于200ml水中，滴加盐酸调解PH值至4，往体系中加入10ml 二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用50ml 二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷合并，无水硫酸钠干燥后，浓缩得S-4-氯扁桃酸7.6g，收率为40.6%，且检测S-4-氯扁桃酸的ee值为99.4%。
[0008](3)回收S-1-萘乙胺
将拆分4-氯扁桃酸与重结晶的母液蒸除甲醇后，与酸解处理的残余水层合并在一起，使用40%Na0H溶液调节PH值至12。调节PH值后，往体系中加入150ml 二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用50ml 二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷合并在一起，再用无水硫酸钠干燥、浓缩得S-1-萘乙胺17.1G，回收率为95.0%。
[0009]实施例2
(1)4-氯扁桃酸的拆分
500ml圆底烧瓶内，加入300ml乙醇，18.7g消旋4-氯扁桃酸，开启搅拌、升温，55°C条件下，往体系中滴加S-1-萘乙胺20.0g。滴加完毕，回流条件反应1.0小时后，降至室温，析出白色固体，过滤后得粗品S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺盐16.lg。将所得S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺盐16.1g加入到以150ml的乙醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至0°C后，将结晶固体进行过滤，得精制后的S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺盐 14.7g0
[0010](2)酸解盐获得S-4-氯扁桃酸
将上步所得S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺盐14.7g溶解于300ml水中，滴加盐酸调解PH值至4，往体系中加入150ml乙酸乙酯，进行萃取，分液以后，下层水层再用50ml乙酸乙酯洗涤两次，将几次萃取得到的乙酸乙酯合并，用无水硫酸钠进行干燥后，浓缩得S-4-氯扁桃酸7.9g，收率为42.2%，且检测S-4-氯扁桃酸的ee值为99.2%。
[0011](3)回收S-1-萘乙胺
将拆分4-氯扁桃酸与重结晶母液蒸除乙醇后，与酸解处理残余水层合并在一起，使用氨水溶液调节PH值至12。调节PH值后，往体系中加入200ml乙酸乙酯，进行萃取，分液以后，上层水层再用50ml乙酸乙酯洗涤两次，将几次萃取所用乙酸乙酯合并，用无水硫酸钠进行干燥后、浓缩得S-1-萘乙胺18.2g,回收率为91.0%。
【主权项】
1.发明公开的一种S-4-氯扁桃酸的制备方法，其具体操作如下:(1)反应器中加入一定量的甲醇或乙醇作为溶剂，一定量的4-氯扁桃酸作为拆分底物，升温、搅拌；回流条件下加入拆分剂S-1-萘乙胺，加完回流反应1.5-2.0h ;降温、结晶、抽滤得S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺盐；所得盐溶于一定量的甲醇或乙醇溶剂中进行重结晶；(2)步骤I得重结晶盐溶于一定量的水中，加酸调节PH值至1-3，在此PH值下用有机溶液进行萃取，分液所得有机溶剂进行干燥、浓缩操作可得目标产物S-4-氯扁桃酸；(3)将拆分及重结晶母液合并，加热脱除体系中的醇后，再将其与步骤2酸化残余水层混合，混合溶液用碱调节PH值至11-13，再经有机溶剂萃取、干燥、脱溶剂等操作可回收拆分剂S-1-萘乙胺。2.根据权利要求1所述一种S-4-氯扁桃酸的制备方法，其特征在于:本发明中所用的拆分剂为S-1-萘乙胺，体系中摩尔加入量为4-氯扁桃酸的1.0-2.0倍。3.根据权利要求1所述一种S-4-氯扁桃酸的制备方法，其特征在于:S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺盐酸化时所用的酸为盐酸或硫酸。4.根据权利要求1所述一种S-4-氯扁桃酸的制备方法，其特征在于:回收拆分剂S-1-萘乙胺时碱化操作所用的碱为氢氧化钠溶液或氨水溶液。5.根据权利要求1所述一种S-4-氯扁桃酸的制备方法，其特征在于:步骤2及步骤3中萃取所用有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
【专利摘要】本发明公开了一种以S-1-萘乙胺为手性拆分剂拆分制备S-4-氯扁桃酸的方法。本发明利用S-1-萘乙胺为手性拆分试剂拆分4-氯扁桃酸，得4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺盐，再利用两种对映体在醇中溶解度不同，结晶分离可得S-4-氯扁桃酸的S-1-萘乙胺盐，盐重结晶后，酸化处理得S-4-氯扁桃酸；含有拆分剂的各步残余溶液合并后，碱化处理回收拆分剂S-1-萘乙胺。本发明具备条件温和，操作简单，产品收率高、光学纯度高的特点，而且拆分剂可以回收再利用，适合工业化生产S-4-氯扁桃酸。
【IPC分类】C07C51/42, C07C59/56, C07C51/487
【公开号】CN105085235
【申请号】CN201510544783
【发明人】彭静
【申请人】彭静
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年8月31日