一种头孢克肟的精制方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种头孢克肟的精制方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 头孢克肟（cefixime)为口服第三代头孢类抗生素，由日本藤泽公司开发，并由 日本藤泽药品工业株式会社于1987年首先在日本上市，商品名为Cefspamol/L，化学名称 (6R，7R)~7~[(Z)~2~（2~氨基~4~噻唑基）~2~（羧甲氧亚氨基）乙酰氨 基]~3~乙稀~8~氧代~5~硫杂~1~氮氧双环〔4. 2. 0〕辛~2~稀~2~駿酸三 水合物，其结构式：
[0003]
[0004] 头孢克肟抗菌作用机制与其它第三代头孢菌素相似，通过与一或多个青霉素结合 蛋白（PBPS)相结合，抑制细菌分裂细胞的细胞壁合成。PBPS位于细菌细胞质膜上，是细菌 细胞壁合成末期的催化酶。作用结果是使细菌形成对渗透压不稳定的缺陷细胞壁，从而起 抗菌作用。头孢克肟对革兰氏阴性菌具有强力抗菌活性的作用机制。头孢克肟抗谱广、抗 菌作用强、有效浓度持续时间长，具有对0~内酰胺酶稳定、体内分布广，口服生物利用度 高的特点。目前已在80多个国家得到广泛的临床使用。
[0005]目前，在制备头孢克肟过程中很容易引入杂质，造成产品质量的不合格，生产的头 孢克肟不合格品的总杂达到5. 97%，甚至单杂也高达2. 17%，但是国家的头孢克肟的出厂 标准为总杂< 3. 0%，单杂< 0. 5%，因此，对于研究头孢克肟的精制方法，保证产品质量显 得尤为重要。
【发明内容】
[0006] 针对上述问题，本发明目的在于提供一种头孢克肟的精制方法，易于去除产品中 微量杂质。该方法具有操作简单、能够制备高含量和高纯度头孢克肟的特点。
[0007] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：
[0008] -种头孢克肟的精制方法，其特征在于，其具体步骤如下：
[0009] 在反应瓶中加入无机碱4. 0g，纯化水100mL，搅拌降温至0~20°C，缓慢滴加有机 溶剂100mL，同时缓慢加入头孢克肟粗品10.0g，5~lOmin加完头孢克肟，15~30min内滴 加完乙醇，反应温度控制在0~l〇°C以下，滴加完毕，反应液变澄清，加入活性炭1. 5g，保持 温度〇~10°c下，脱色30min，将反应液过滤于另一反应瓶中，用25mL纯化水洗滤饼；将过 滤得到的滤液升温至25~30°C，在此温度下快速搅拌，快速加入lmol/L的HC1，当pH为 2. 6~2. 7时，停止滴加HC1，调慢搅拌，在温度25~30°C保温0. 5h，用lmol/L的HC1调节 pH值至2. 45~2. 55,0. 5h复测pH，降温至0°C，慢搅拌保温lh，过滤，滤饼用25mL纯化水 和25mL的60%冰乙醇淋洗两次，抽干，室温晾干。
[0010] 进一步，本发明选用的碱为碳酸氢钠或氨水任意一种。
[0011] 进一步，本发明选用的有机溶剂乙醇或甲醇任意一种。
[0012] 进一步，所述有机溶剂乙醇的质量分数为60%~95%。
[0013] 本发明的优点在于：本发明提供头孢克肟的精制方法，易于去除产品中微量杂质， 该方法具有操作简单、重现性强，制备出头孢克肟具有高含量和高纯度的特点，满足国家的 头孢克肟的出厂标准，有关物质项：总杂< 3.0%，单杂< 0.5%。
【具体实施方式】
[0014] 以下结合具体实施例对本发明作具体的介绍。
[0015] 实施例1:
[0016] 在反应瓶中加入头孢克肟10.0g，纯化水100mL，搅拌降温至10°C，缓慢滴加4%氨 水，pH控制在6. 50,停止滴加。溶液澄清，加入活性炭1. 5g，8°C脱色30min，将反应液过滤 于另一反应瓶中，用25mL纯化水洗滤饼，将滤液升温至25°C，在此温度快速搅拌下，快速加 入lmol/L的HC1，当pH为2. 7时停止滴加HC1，调慢搅拌，25~30°C保温0? 5h，用lmol/L 的HC1调节值2. 50±0. 05,0. 5h复测pH，降温至0°C，慢搅拌保温lh，过滤，滤饼用25mL纯 化水和25mL的60%冰乙醇淋洗两次，抽干，晾干。头孢克|亏收率为90. 53%，水分10. 40%， 有关物质项：单杂0.97%，总杂3. 24%。
[0017] 实施例2
[0018] 在反应瓶中加入头孢克肟10. 0g，60%乙醇100mL，搅拌降温至10°C，缓慢滴加4% 碳酸氢钠，PH控制在6. 50,停止滴加。溶液澄清，10°C加入活性炭1. 5g，0~5°C脱色30min。 将反应液过滤于另一反应瓶中，用25mL纯化水洗滤饼。将滤液升温至25°C，在此温度快速 搅拌下，快速加入lmol/L的HC1，当pH为2. 7时停止滴加HC1，调慢搅拌，25~30°C保温 0. 5h，用lmol/L的HC1调节值2. 46,0. 5h复测pH，降温至0°C，慢搅拌保温lh，过滤，滤饼 用25mL纯化水和25mL*2的60 %冰乙醇淋洗，抽干，晾干。头孢克肟收率为87. 30 %，水分 10. 52%，有关物质项：单杂0. 54%，总杂1. 49%。
[0019] 实施例3
[0020] 在反应瓶中加入头孢克肟10. 0g，70%乙醇100mL，搅拌降温至8°C，缓慢滴加4% 碳酸氢钠，PH控制在6. 50,停止滴加，溶液澄清，7°C加入活性炭1. 5g，0~5°C脱色30min， 将反应液过滤于另一反应瓶中，用25mL纯化水洗滤饼。将滤液升温至25°C，在此温度快速 搅拌下，快速加入lmol/L的HC1，当pH为2. 7时停止滴加HC1，调慢搅拌，25~30°C保温 0. 5h，用lmol/L的HC1调节值2. 51，0. 5h复测pH，降温至0°C，慢搅拌保温lh。过滤，滤饼 用25mL纯化水和25mL的60%冰乙醇淋洗两次，抽干，晾干。头孢克肟收率为收率84. 6%， 水分10. 67%，有关物质项：单杂0. 53%，总杂2. 14%。
[0021] 实施例4
[0022] 在反应瓶中加入头孢克肟10. 0g，80%乙醇100mL，搅拌降温至15°C，缓慢滴加4% 碳酸氢钠，PH控制在6. 00,停止滴加。溶液澄清，10°C加入活性炭1. 5g，10°C脱色30mimol/ L，将反应液过滤于另一反应瓶中，用25mL纯化水洗滤饼。将滤液升温至25°C，在此温度快 速搅拌下，快速加入lmol/L的HC1，当pH为2. 7时停止滴加HC1，调慢搅拌，25~30°C保温 0. 5h，用lmol/L的HC1调节值2. 51，0. 5h复测pH，降温至0°C，慢搅拌保温lh，过滤，滤饼 用25mL纯化水和25mL的60%冰乙醇淋洗两次，抽干，晾干。头孢克B收率为84. 1 %，水分 11. 33%，有关物质项：单杂0. 85%，总杂2. 66%。
[0023] 实施例5
[0024] 在反应瓶中加入头孢克肟10. 0g，95%乙醇100mL，搅拌降温至10°C。缓慢滴加4% 碳酸氢钠，PH控制在6. 74,停止滴加，溶液澄清，8°C加入活性炭1. 5g，8°C脱色30min，将反 应液过滤于另一反应瓶中，用25mL纯化水洗滤饼。将滤液升温至25°C，在此温度快速搅拌 下，快速加入lmol/L的HC1，当pH为2. 7时停止滴加HC1，调慢搅拌，25~30°C保温0. 5h， 用lmol/L的HC1调节值2. 45,0. 5h复测pH，降温至0°C，慢搅拌保温lh，过滤，滤饼用25mL 纯化水和25m的60%冰乙醇淋洗两次，抽干，晾干。头孢克B收率为81. 0%，水分10. 23%， 有关物质项：单杂0.52%，总杂2. 09%。
[0025] 实施例6
[0026] 在反应瓶中加入头孢克肟10. 0g，甲醇60mL，搅拌降温至10°C。缓慢滴加10%碳酸 氢钠，PH控制在7. 4,停止滴加，液澄清，7°C加入活性炭0. 6g，0~10°C脱色30mim，将反应 液过滤于另一反应瓶中，用25mL纯化水洗滤饼，将滤液升温至27°C，在此温度快速搅拌下， 快速加入lmol/L的HC1，当pH为2. 7时停止滴加HC1，调慢搅拌。25~30°C保温0. 5h，用 lmol/L的HC1调节值2. 51。0. 5h复测pH，降温至3°C，慢搅拌保温lh，过滤，滤饼用25mL纯 化水和25mL的60%冰乙醇淋洗两次，抽干，晾干。头孢克|亏收率为90. 4%，水分10. 84%， 有关物质项：单杂1. 10%，总杂4. 37%。
[0027] 实施例7
[0028] 在反应瓶中加入碳酸氢钠4.(^，纯化水10〇11^，搅拌降温至15°(：。缓慢滴加95%乙 醇100mL，同时缓慢加入头孢克肟粗品10. 0g，反应温度控制在0~10°C以下。5°C乙醇滴加 完毕，反应液变澄清，加入活性炭1. 5g，0~10°C脱色30mimol/L，将反应液过滤于另一反应 瓶中，用25mL纯化水洗滤饼，将滤液升温至27°C，在此温度快速搅拌下，快速加入lmol/L的 HC1，当pH为2. 6~2. 7时停止滴加HC1，调慢搅拌，25~30°C保温0. 5h;用lmol/L的HC1 调节值2. 50,0. 5h复测pH，降温至0°C，慢搅拌保温lh，过滤，滤饼用25mL纯化水和25mL的 60%冰乙醇淋洗两次，抽干，晾干。头孢克肟收率为86. 7%，水分10. 05%，有关物质项：单 杂 0? 47%，总杂 2. 31%。
[0029] 以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术方案作任何形式 上的限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修 饰，均仍属于本发明的技术方案的范围内。
【主权项】
1. 一种头孢克肟的精制方法，其特征在于，其具体步骤如下： 在反应瓶中加入无机碱4. Og，纯化水lOOmL，搅拌降温至O~20°C，缓慢滴加有机溶剂 100mL，同时缓慢加入头孢克肟粗品10.0 g，5~IOmin加完头孢克肟，15~30min内滴加完 乙醇，反应温度控制在〇~l〇°C以下，滴加完毕，反应液变澄清，加入活性炭I. 5g，保持温度 0~10°C下，脱色30min，将反应液过滤于另一反应瓶中，用25mL纯化水洗滤饼；将过滤得 到的滤液升温至25~30°C，在此温度下快速搅拌，快速加入lmol/L的HCl，当pH为2. 6~ 2. 7时，停止滴加HC1，调慢搅拌，在温度25~30°C保温0. 5h，用lmol/L的HCl调节pH值 至2. 45~2. 55,0. 5h复测pH，降温至(TC，慢搅拌保温lh，过滤，滤饼用25mL纯化水和25mL 的60%冰乙醇淋洗两次，抽干，室温晾干。2. 根据权利要求1所述一种头孢克肟的精制方法，其特征在于，所述碱为碳酸氢钠或 氨水任意一种。3. 根据权利要求1所述一种头孢克肟的精制方法，其特征在于，所述碱为4~10 %碳 酸氢钠溶液或4%氨水任意一种。4. 根据权利要求1所述一种头孢克肟的精制方法，其特征在于，本发明选用的有机溶 剂乙醇或甲醇任意一种。5. 根据权利要求1所述一种头孢克肟的精制方法，其特征在于，所述有机溶剂乙醇的 质量分数为60 %~95%。
【专利摘要】本发明提供一种头孢克肟的精制方法，其具体步骤如下：在反应瓶中加入无机碱，纯化水，搅拌降温至0～20℃，缓慢滴加有机溶剂和加入头孢克肟粗品，温度控制在0～10℃，滴加完毕，加入活性炭，保持温度0～10℃下，脱色，过滤，将滤液升温至25～30℃，快速加入1mol/L的HCl，当pH为2.6～2.7时，调慢搅拌，保温0.5h，调节pH值至2.45～2.55，0.5h复测pH，降温至0℃，慢搅拌1h，过滤，滤饼用纯化水和60％冰乙醇淋洗两次，抽干，室温晾干。本该方法具有操作简单、重现性强，制备出头孢克肟具有高含量和高纯度的特点，满足国家的头孢克肟的出厂标准，有关物质项：总杂≤3.0％，单杂≤0.5％。
【IPC分类】C07D501/22, C07D501/12
【公开号】CN105111224
【申请号】CN201510452178
【发明人】万军, 芮庆云, 赵君彦, 黄薇, 宗育娟, 刘雯倩
【申请人】天津医药集团津康制药有限公司
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2015年7月28日