一种制备s-5-溴-1-氨基茚满的方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种光学纯手性化合物的制备方法，尤其涉及一种以5-溴-1-茚酮为 原料制备光学纯S_5_漠-1-氛基讳满的方法。
【背景技术】
[0002] S-5-溴-1-氨基茚满是一类非常重要的手性医药中间体。在现有的S-5-溴-1-氨 基茚满相关报道中，关于如何制备得到光学纯S-5-溴-1-氨基茚满则鲜有报道。如何获得 一种高效、方便制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法是本发明所要解决的问题。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种成本低且简单易行的拆分获得光学纯S-5-溴-1-氨基 讳满的方法。本发明是一种以5-溴-1-讳酮为原料制备S_5_溴-1-氨基讳满，具体操作 如下：（1)以5-溴-1-茚酮为原料，在溶液甲醇或乙醇中与羟胺、碱反应得5-溴-1-茚 酮肟，检测反应结束，搅拌条件下加入3-6倍于溶液体积的水，析出固体，抽滤、烘干得 5-溴-1-茚酮肟备用；（2)在高压釜内加入上步所得5-溴-1-茚酮肟、溶剂甲醇或乙醇、氨 水、加氢催化剂雷尼镍，通入氢气进行反应，待-溴-1-茚酮肟完全转化，停止反应，过滤除 去催化剂，浓缩得5-溴-1-氨基茚满（3)以D-扁桃酸为拆分剂，在甲醇或乙醇溶液中拆分 上步所得S_5_溴-1-氨基讳满，回流反应一定时间，降温、结晶、抽滤得S_5_溴-1-氨基讳 满的D-扁桃酸盐，盐再溶于一定量的醇溶剂中重结晶后得纯化后的S-5-溴-1-氨基茚满 的D-扁桃酸盐待用；（4)步骤3所得盐溶于一定量水中，用碱调节PH值进行碱化处理，再萃 取、干燥、浓缩得S-5-溴-1-氨基茚满；（5)将拆分与重结晶合并母液蒸除醇后与碱化后残 余水层再合并在一起，经酸化、萃取、干燥、浓缩等操作可回收拆分剂D-扁桃酸；根据所述 本发明在制备5-溴-1-茚酮肟时所用羟胺为硫酸羟胺，硫酸羟胺加入当量为5-溴-1-茚酮 的1-3倍，碱为40%氢氧化钠溶液，其加入量为调节反应体系PH值至6-7。;发明中在氢化还 原时所用的加氢催化剂为5%Pd/C，其投入质量为5-溴-1-茚酮的5%-20% ;拆分5-溴-1-氨 基茚满反应时所用拆分剂为D-扁桃酸，原料与拆分剂的投料摩尔比为I: I. 0~2. 0 ;萃取所 用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；碱化所用的碱为氨水溶液；回收拆分剂时酸化步骤 所用酸为盐酸或硫酸溶液。。
[0004] 本发明所述的工艺具备如下优点：（1)5-溴-1-氨基茚满制备过程简单、方便。（2) 拆分过程中手性拆分剂拆分效率高，化学性质稳定，易分离回收使用。（3)工艺条件温和， 适宜于工业化生产。（4)所得产品S-5-溴-1-氨基茚满纯度大于99%，ee值大于99%。（5) 使用的有机溶液均可回收利用，无特殊、有毒试剂使用。本发明为光学纯S-5-溴-1-氨基 茚满的拆分制备提供了可借鉴的省时、经济、高效的制备方法。
[0005] 具体实施方法： 实施例1 (I) 5-溴-1-茚酮肟的制备 在 1000 ml 圆底烧瓶内，加入 600ml 甲醇，210g( 1.0 mol )5_ 溴-1-茚酮，164g( 1.0 mol)硫 酸羟胺，用40%氢氧化钠调节PH值到6. 0-7. 0,回流反应2h，点板检测5-溴-1-茚酮消失。 冷却后，搅拌下，往体系中加入4000ml水，析出大量淡黄色固体，过滤、烘干得5-溴-1-茚 酮肟21 lg，收率为93. 8%。
[0006] (2) 5_漠-1-氛基讳满制备 2000ml高压爸中，加入1200ml甲醇，211g5_溴-1-讳酮月亏，20g雷尼镍，200ml氨水，高 压爸密封、置换空气后，通入氢气至压力1.0 MPa，于65°C下反应5h，5-溴-1-讳酮H亏转化为 5-溴氨基讳满，过滤、浓缩得5-溴-1-氨基讳满。
[0007] (3) 5-溴-1-氨基茚满拆分 在1000 ml圆底烧瓶内，加入22.8G(0. 15mol)D-扁桃酸、400ml甲醇，磁力搅拌，55°C下 加入21. IG (0. lmol)5-溴-1-氨基茚满，回流反应1.5h。自然冷却，冷至室温，析出沉淀， 抽滤得粗广品S_5_漠-1-氛基讳满的D-扁桃酸盐15. 8g。用140ml甲醇重结晶，得14. 2g 精制S-5-溴-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐，收率为41. 1%。
[0008] (2)制备S-5-漠_1-氣基讳满 将上步所得S-5-溴-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐14. 2g溶解于200ml水中，滴加氨水 溶液调节PH值至12,用二氯甲烷（100ml，50ml，50ml)萃取3次，二氯甲烷层合并，用水 (50ml)，饱和盐水（50ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得S-5-溴-1-氨基茚满 8. lg，收率为 38. 4%，ee值为 99. 5%〇
[0009] (3)拆分剂D-扁桃酸回收 拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集 中在一起，使用盐酸溶液调节PH值至3,用二氯甲烷（150ml，100ml，50ml)萃取3次，二氯甲 烧合并，用水（50ml )，饱和盐水（50ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得D-扁桃 酸21. 2,收率为93. 0%。
【主权项】
1. 本发明公开的是一种以5-溴-1-茚酮为起始原料制备光学纯S-5-溴-1-氨基茚满 的方法，具体步骤操作如下：（1)在溶液甲醇或乙醇中，以5-溴-1-茚酮为原料，与羟胺、碱 反应得5-溴-1-茚酮阪点板检测5-溴-1-茚酮消失，则反应结束；搅拌条件下加入3-6 倍于溶液体积的水，析出固体，抽滤、烘干得5-溴-1-茚酮肟备用；（2)在高压釜内加入上 步所得5-溴-1-茚酮肟、溶剂甲醇或乙醇、氨水、加氢催化剂5%Pd/C，通入氢气进行反应，待 氢气压力不再变化，停止反应，过滤除去催化剂，浓缩得5-溴-1-氨基茚满（3)以D-扁桃 酸为拆分剂，在甲醇或乙醇溶液中拆分上步所得S-5-溴-1-氨基茚满，回流反应一定时间， 降温、结晶、抽滤得S-5-溴-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐，盐再溶于一定量的醇溶剂中重结 晶后得纯化后的S-5-溴-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐待用；（4)步骤3所得盐溶于一定量 水中，用碱调节PH值进行碱化处理，再萃取、干燥、浓缩得S-5-溴-1-氨基讳满；（5)将拆 分与重结晶合并母液蒸除醇后与碱化后残余水层再合并在一起，经酸化、萃取、干燥、浓缩 等操作可回收拆分剂D-扁桃酸；其反应方程式如下：2. 根据权利要求1所述一种制备S_5_溴-1-氨基讳满的方法，其特征在于：制备 5-溴-1-茚酮肟时所用羟胺为硫酸羟胺，硫酸羟胺加入当量为5-溴-1-茚酮的1-3倍，碱 为40%氢氧化钠溶液，其加入量为调节反应体系PH值至6-7。3. 根据权利要求1所述一种制备S_5_溴-1-氨基讳满的方法，其特征在于：制备 5_溴-1-氨基茚满所用的加氢催化剂为5%Pd/C，其投入质量为5-溴-1-茚酮的5%-20%。4. 根据权利要求1所述一种制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法，其特征在于：拆 分5-溴-1-氨基茚满反应时所用拆分剂为D-扁桃酸，原料与拆分剂的投料摩尔比为 1:1. 0~2. 0〇5. 根据权利要求1所述一种制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法，其特征在于：萃取所用 的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。6. 根据权利要求1所述一种制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法，其特征在于：碱化所用 的碱为氨水溶液。7. 根据权利要求1所述一种制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法，其特征在于：回收拆分 剂时酸化步骤所用酸为盐酸或硫酸溶液。
【专利摘要】本发明公开了一种以5-溴-1-茚酮为起始原料制备S-5-溴-1-氨基茚满的方法。具体操作是：在醇溶剂中，羟胺、碱与原料酮反应制备5-溴-1-茚酮肟；酮肟在高压釜内，经加氢催化剂催化还原得5-溴-1-氨基茚满；用D-扁桃酸拆分加氢所得S-5-溴-1-氨基茚满后，结晶、抽滤得S-5-溴-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐，盐纯化后碱化处理得ee值大于99%的S-5-溴-1-氨基茚满；含有拆分剂D-扁桃酸盐的残液合并，酸化后可回收拆分剂D-扁桃酸。本发明提供的技术方法操作简单，拆分效率高，拆分剂和拆分溶剂易于回收套用，节约成本，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C209/40, C07C211/42, C07C209/88, C07C209/84
【公开号】CN105130824
【申请号】CN201510543376
【发明人】吴玲
【申请人】吴玲
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年8月31日