一种抗贫血药物亚叶酸钙化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，特别涉及一种抗贫血药物亚叶酸钙化合物。
【背景技术】
[0002] 亚叶酸钙对甲氨蝶呤（MTX)具有解毒作用。MTX为叶酸拮抗剂，MTX的抗肿瘤作 用机理在于其结构类似于叶酸，可抑制二氢叶酸还原酶的活性，造成细胞四氢叶酸（FH4)缺 乏，从而影响嘌呤及嘧啶类核苷酸合成，抑制肿瘤细胞生长。MTX抑制肿瘤细胞生长的同时 亦使得正常细胞尤其是生长较快的细胞内FH4缺乏，而产生较大的毒性作用。因此MTX的 抗肿瘤作用不仅取决于其对肿瘤细胞的抑制，机体对MTX的耐受性亦影响其最终结果。CF 是叶酸还原型的甲酰化衍生物，系叶酸在体内的活化形式，可为细胞直接提供FH4,而不需 要二氢叶酸还原酶的作用，从而CF可以明显拮抗MTX的毒性作用。
[0003] 亚叶酸钙能增强5-氟尿嘧啶（5-FU)的抗肿瘤活性。5-FU能在体内转变为氟脱 氧核苷酸（FdUMP)，抑制胸苷酸合成酶（TS)，进而抑制DNA的合成。FdUMP与TS的结合需甲 酰四氢叶酸（CH2FH4)的参与，在细胞内形成TS-CH2FH4-FdUMP三元复合物。但生理浓度 CH2FH4形成的三元复合物容易分离。提供大剂量的CF后可使细胞内CH2FH4达到高浓度， 使TS-CH2FH4-FdUMP三元复合物结合紧密、稳定，从而增强了 5-FU的抗肿瘤活性。
[0004] 亚叶酸钙在水中的溶解度不太理想，实践中发现亚叶酸钙在水温低于30°C时不易 溶解，溶解不好会造成含量降低，对温度、PH值、氧气等因素敏感，导致有关物质增加，不稳 定，遇光易分解，储存期稳定性差，使其制剂应用和临床应用都受到一定限制，且增加了制 剂成本。虽然亚叶酸钙降低了抗肿瘤药物MTX的毒性作用，但是它的毒性作用仍不容忽视。 现有技术都是通过改变制剂的辅料和制备方法来解决其水溶性及稳定性等问题，必须依赖 特定的处方及工艺来达到其稳定效果，使制剂的制备及辅料的选择带来一定的局限性。
[0005] 本发明人从亚叶酸钙固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了 一种新的亚叶酸钙晶体化合物。本发明所提供的亚叶酸钙晶型化合物较现有技术相比稳定 性好，在水中的溶解性、流动性较现有技术相比得到明显的改善，解决了现有技术中亚叶酸 钙水溶性差、稳定性不好、有关物质含量高的问题，为制剂制备提供了方便，也提高了药效。
【发明内容】
[0006] 本发明的首要发明目的在于提出了一种抗贫血药物亚叶酸钙化合物。
[0007] 本发明的第二发明目的在于提出了亚叶酸钙化合物的制备方法。
[0008] 为了实现本发明的目的，采用的技术方案为： 一种抗贫血药物亚叶酸钙化合物，所述的亚叶酸钙化合物使用Cu-Ka射线测量得到 的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0009] 本发明还提供上述亚叶酸钙晶型化合物的制备方法，该方法包括如下步骤： (1) 将亚叶酸钙粗品加入到水、乙腈的混合溶液中，升温至30°C，搅拌至完全溶解； (2) 在声场的作用下，边搅拌边加入乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液，搅拌速度为 150转/分钟，加入速度为100毫升/分钟； (3)乙醇、三氯甲烧、环己烷的混合溶液加完后，在声场的作用下，以10°C/小时降温 至-10°C，养晶2小时，洗涤，真空干燥，得到亚叶酸钙化合物。
[0010] 其中，步骤（1)中，水、乙腈的混合溶液的体积为亚叶酸钙重量的4倍，水、乙腈的 体积比为3:1 ;步骤（2)所述声场的频率为30KHz、输出功率为45W;步骤（2)中所述乙醇、三 氯甲烷、环己烷的混合溶液的体积为亚叶酸钙重量8倍，乙醇、三氯甲烷、环己烷的体积比 为4:1:1 ;步骤（3)中所述声场的频率为25KHz、输出功率为40W。
[0011] 本发明人在对其进行了大量的研究后，得到了上述制备方法，发现采用上述制备 方法制得的亚叶酸钙晶型化合物较现有技术相比稳定性好，在水中的溶解性、流动性较现 有技术相比得到明显的改善，解决了现有技术中亚叶酸钙水溶性差、稳定性不好、有关物质 含量高的问题，为制剂的制备提供了方便，也大大提高了药效。
【附图说明】
[0012] 图1为实施例1制备的亚叶酸钙化合物使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末 衍射图。
【具体实施方式】
[0013] 本发明的【具体实施方式】仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构 成限制。
[0014] 实施例1:亚叶酸钙晶体化合物的制备 (1) 将亚叶酸钙粗品加入到体积为亚叶酸钙重量的4倍的水、乙腈的混合溶液中，水、 乙腈的体积比为3:1，升温至30°C，搅拌至完全溶解； (2) 在频率为30KHz、输出功率为45W的声场下，边搅拌边加入体积为亚叶酸钙重量8 倍的乙醇、三氯甲烧、环己烷的混合溶液，乙醇、三氯甲烧、环己烷的体积比为4:1:1，搅拌速 度为150转/分钟，加入速度为100毫升/分钟； (3) 乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液加完后，在频率为25KHz、输出功率为40W的声 场下，以l〇°C/小时降温至-10°C，养晶2小时，洗涤，真空干燥，得到亚叶酸钙化合物。
[0015] 该化合物晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0016] 试验例1:溶解性试验 将以下亚叶酸钙的溶解度进行检测 对比例：市售亚叶酸钙(浙江大为药业有限公司）； 测定在20°C条件下100g水的饱和溶液中亚叶酸钙的质量；实验结果如表1所示。
[0017] 表1溶解度对比试验结果
由表1可以看出，本发明亚叶酸钙的水溶性大大提高，给制剂制备带来了方便。
[0018] 试验例2:流动性试验 方法：按照本发明实施例1的方法制备亚叶酸钙晶型化合物三批样品，分别取样，采用 固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使亚叶酸钙从漏斗口自由流下，直到形成的 圆锥体顶部与漏斗口接触，测出亚叶酸钙堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角0)。结果 见表2所示： 表2亚叶酸钙的流动性试验结果
试验例3:加速试验 将本发明实施例1及对比例样品在40°C、相对湿度75%的条件下加速试验6个月，试验 结果见表3。
[0019] 表3加速试验结果
由表3可以看出，实施例1所含水分、总杂、单杂的量明显低于对比例，且经加速试验后 无明显变化，而对比例所含水分、总杂、单杂的量不仅高，而且经加速试验后变化显著。
【主权项】
1. 一种抗贫血药物亚叶酸|丐化合物，其特征在于：所述的亚叶酸|丐化合物使用Cu-Ka 射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的抗贫血药物亚叶酸钙化合物，其特征在于，所述的亚叶酸钙 化合物的制备方法为： (1) 将亚叶酸钙粗品加入到水、乙腈的混合溶液中，升温至30°C，搅拌至完全溶解； (2) 在声场的作用下，边搅拌边加入乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液，搅拌速度为 150转/分钟，加入速度为100毫升/分钟； (3) 乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液加完后，在声场的作用下，以KTC /小时降温 至-KTC，养晶2小时，洗涤，真空干燥，得到亚叶酸钙化合物。3. 根据权利要求2所述的抗贫血药物亚叶酸钙化合物，其特征在于：步骤（1)中，所述 水、乙腈的混合溶液的体积为亚叶酸钙重量的4倍，水、乙腈的体积比为3:1。4. 根据权利要求2所述的抗贫血药物亚叶酸钙化合物，其特征在于：步骤（2)所述声场 的频率为30KHz、输出功率为45W。5. 根据权利要求2所述的抗贫血药物亚叶酸钙化合物，其特征在于：步骤（2)中所述乙 醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液的体积为亚叶酸钙重量8倍，乙醇、三氯甲烷、环己烷的体 积比为4:1:1。6. 根据权利要求2所述的抗贫血药物亚叶酸钙化合物，其特征在于：步骤（3)中所述声 场的频率为25KHz、输出功率为40W。
【专利摘要】本发明公开了一种抗贫血药物亚叶酸钙化合物，属于医药技术领域。该亚叶酸钙化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，与现有技术相比，其杂质含量低，稳定性更好。且本发明提供的亚叶酸钙晶体化合物在水中的溶解性、流动性较现有技术相比得到明显的改善，解决了现有技术中亚叶酸钙水溶性差、稳定性不好、有关物质含量高的问题，为制剂的制备提供了方便，也大大提高了药效。
【IPC分类】C07D475/04
【公开号】CN105130990
【申请号】CN201510605679
【发明人】刘学键
【申请人】青岛华之草医药科技有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年9月22日