丁酸氯维地平的纯化方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，设及高血压制药技术，具体说是一种下酸氯维地平的 纯化方法。
【背景技术】
[0002] 下酸氯维地平是一种超短效二氨化晚类巧通道阻滞剂，用于降低不宜口服或 口服治疗无效患者的血压，其化学名为4- (2, 3-二氯苯甲基）-1,4-二氨-2,6-二甲 基-3, 5-化晚二甲酸甲基（1-下酷氧基）甲醋。
[0003] 下酸氯维地平具有高度的血管及屯、肌选择性，在体内迅速代谢为非活性物质，具 有很强的降低脉率的活性，对全身血管及肺血管也有扩张效果。本品2008年8月获抑A批 准上市，商品名Cleviprex，主要用于住院患者的血压控制，包括急进性高血压的治疗，W及 屯、脏手术、经皮冠状动脉介入治疗等手术后的血压控制。
[0004] 已经公开的下酸氯维地平合成方法很多，如中国专利"1，4-二氨化晚类衍生物 的制备方法"（专利【申请号】200910061271.7)、"一种下酸氯维地平的制备方法"（专利 【申请号】CN200910214376.1)、化WManufaturingprocess(W0 00/31035)、aiort-acting Dihydropyridines(WO95/12578)、l,4-Dihyd;ropy;ridinederivatives巧P0106275A2)、 ProcessforPreparationofClevidipineanditsIntermediate(WO2012/069989)等， 上述专利的所有制备方法都使用下酸氯甲醋，而下酸氯甲醋结构是属于具有潜在基因毒性 的杂质，其在原料药的质量标准中应该被要求低于5ppm，而所有纯化方法中都未提及此基 因毒性杂质的解决方法。且在多数纯化方法中，经常设及到多次重结晶，大大降低产品的产 率，在使用到水的纯化方法会使产品略带巧光黄色，运种原料药在制成乳剂时会使产品颜 色加深。
[0005] 由于现有下酸氯维地平制备方法存在上述许多问题和不足，因此，通过选择新的 成分，研究合理的配方和纯化工艺，使产品纯度达到原料药的质量要求，即纯度（HPLC)大于 99. 5%，最大单杂小于0. 05%，基因毒性杂质正下酸氯甲醋含量（GC)小于5ppm，产品粉末均 匀，颜色为白色。运是目前本技术领域亟待解决的技术问题。
【发明内容】
[0006] 本发明为解决现有技术存在的问题，提供一种下酸氯维地平的纯化方法，原料选 择及纯化步骤合理，保证产品纯度达到原料药的质量要求，最大单杂小于0. 05%，基因毒性 杂质正下酸氯甲醋含量（GC)小于5ppm，产率达到85%W上，且产品为均匀的白色粉末。
[0007] 本发明的目的是通过如下技术方案实现的：一种下酸氯维地平的纯化方法，其 特征在于，所述纯化方法包括：先将下酸氯维地平粗品中加入乙酸乙醋加热回流溶清后， 分批加入正庚烧，加热回流溶清，程序降溫析晶，过滤得下酸氯维地平精制品，产品纯度 > 99. 5%，单杂< 0. 05%，下酸氯甲醋的含量< 5ppm。
[0008] 对上述技术方案的改进：上述纯化方法中，每克下酸氯维地平粗品中加入 3ml-5ml乙酸乙醋，分批加入正庚烧时，正庚烧的加入量是所述乙酸乙醋加入量的1-2倍。
[0009] 优选的：每克下酸氯维地平粗品中加入4ml乙酸乙醋，正庚烧的加入量是所述乙 酸乙醋加入量的1.5倍。
[0010] 对上述技术方案的进一步改进：所述程序降溫析晶步骤，先降至58-62°C保溫揽 拌0. 4-0.化，再降至48-52°C保溫揽拌0. 4-0.化，此时体系开始浑浊，自然降溫至38-42°C 保溫揽拌0. 8-1.化，再降溫至18-22°C揽拌3-化后过滤，过滤的滤饼用乙酸乙醋/正庚烧 洗涂。
[0011] 进一步优选的：所述纯化方法的具体步骤为：在0. 500kg的下酸氯维地平粗品中 加入2.化乙酸乙醋，加热回流溶清，分批加入3.化正庚烧，加热回流溶清，体系程序降溫， 降至60°C保溫揽拌0.化，降至50°C保溫揽拌0.化，此时体系开始浑浊，自然降溫至40°C保 溫揽拌比，再降溫至20°C揽拌地后过滤，过滤的滤饼用乙酸乙醋/正庚烧（2V/3V)洗涂，干 燥，得白色产品下酸氯维地平，0. 453kg，产率90. 6%，纯度（HPLC) 99. 91%，最大单杂0. 04%， 正下酸氯甲醋残留（GC) 2. 5ppm。
[0012] 本发明与现有技术相比具有如下优点和积极效果： W往专利及现有技术多采用醇/水体系进行纯化，本发明采用乙酸乙醋/正庚烧的纯 化效果，在各个质量项目方面都优于异丙醇/水体系，而且本发明只通过一次重结晶，可W 使产品纯度（HPLC)达到99. 5%W上，最大单杂小于0. 05%，产率可W达到85%W上，通过GC 检测下酸氯甲醋残留（GC)小于5ppm，完全符合基因毒性杂质的限度要求，运一点是W往的 纯化方法难W实现的。而且本发明得均匀的白色粉末产品一一下酸氯维地平，运种原料药 在制成乳剂时会不会使产品颜色加深。可W说本发明解决了本领域长期未能解决的问题， 并取得了技术上的突破。
【具体实施方式】
[0013] 本发明一种下酸氯维地平的纯化方法的【具体实施方式】，先将下酸氯维地平粗品中 加入乙酸乙醋加热回流溶清后，分批加入正庚烧，加热回流溶清，程序降溫析晶，过滤得下 酸氯维地平精制品，产品纯度> 99. 5%，单杂< 0. 05%，下酸氯甲醋的含量< 5ppm。
[0014] 上述纯化方法中，每克下酸氯维地平粗品中加入3na-5ml乙酸乙醋，分批加入正 庚烧时，正庚烧的加入量是所述乙酸乙醋加入量的1-2倍。
[0015] 上述程序降溫析晶步骤，先降至58°C-62°C保溫揽拌0. 4-0.化，再降至48-52°C 保溫揽拌0. 4-0.化，此时体系开始浑浊，自然降溫至38-42°C保溫揽拌0. 8-1.化，再降溫至 18-22°C揽拌3-化后过滤，过滤的滤饼用乙酸乙醋/正庚烧洗涂。
[0016] 本发明的具体实施例如下： 实施例1: 一种下酸氯维地平的纯化方法，在0. 500kg的下酸氯维地平粗品中加入2.化乙酸乙 醋，加热回流溶清，分批加入正庚烧3.化，加热回流溶清，体系程序降溫，降至60°C保溫揽 拌0.化，降至50°C保溫揽拌0.化，此时体系开始浑浊，自然降溫至40°C保溫揽拌比，再降溫 至20°C揽拌地后，过滤，滤饼用乙酸乙醋/正庚烧（2V/3V)洗涂，干燥，得白色产品下酸氯 维地平0. 453kg，产率90. 6%，纯度（HPLC) 99. 91%，最大单杂0. 04%，正下酸氯甲醋残留（GC) 2. 5ppm〇
[0017]本发明实施例1的纯化体系与现有技术纯化体系的效果对比表：
实施例2 : 一种下酸氯维地平的纯化方法，在0. 500kg的下酸氯维地平粗品中加入1.化乙酸乙 醋，加热回流溶清，分批加入正庚烧1.化，加热回流溶清，体系程序降溫，降至60°C保溫揽 拌0.化，降至50°C保溫揽拌0.化，此时体系开始浑浊，自然降溫至40°C保溫揽拌比，再降溫 至20°C揽拌地后，过滤，滤饼用乙酸乙醋/正庚烧（1V/2V)洗涂，干燥，得白色产品下酸氯 维地平0. 44化g，产率88. 4%，纯度（HPLC) 99. 85%，最大单杂0. 05%，正下酸氯甲醋残留（GC) 4ppm〇
[001引实施例3: 一种下酸氯维地平的纯化方法，在0. 500kg的下酸氯维地平粗品中加入2.化乙酸乙 醋，加热回流溶清，分批加入正庚烧5.化，加热回流溶清，体系程序降溫，降至60°C保溫揽 拌0.化，降至50°C保溫揽拌0.化，此时体系开始浑浊，自然降溫至40°C保溫揽拌比，再降溫 至20°C揽拌地后，过滤，滤饼用乙酸乙醋/正庚烧（1V/2V)洗涂，干燥，得白色产品下酸氯 维地平0. 42化g，产率85. 2%，纯度（HPLC) 99. 90%，最大单杂0. 04%，正下酸氯甲醋残留（GC) 2ppm0
[0019]当然，上述说明并非是对发明的限制，本发明也并不限于上述举例，本技术领域的 普通技术人员，在本发明的实质范围内作出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的 保护范围。
【主权项】
1. 一种丁酸氯维地平的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法包括：先将丁酸氯维地 平粗品中加入乙酸乙酯加热回流溶清后，分批加入正庚烷，加热回流溶清，程序降温析晶， 过滤得丁酸氯维地平精制品，产品纯度彡99. 5%，单杂< 0. 05%，丁酸氯甲酯的含量< 5ppm。2. 按照权利要求1所述的丁酸氯维地平的纯化方法，其特征在于，每克丁酸氯维地平 粗品中加入3ml-5ml乙酸乙酯，分批加入正庚烷时，正庚烷的加入量是所述乙酸乙酯加入 量的1-2倍。3. 按照权利要求2所述的丁酸氯维地平的纯化方法，其特征在于，每克丁酸氯维地平 粗品中加入4ml乙酸乙酯，正庚烷的加入量是所述乙酸乙酯加入量的1.5倍。4. 按照权利要求1-3任一项所述的丁酸氯维地平的纯化方法，其特征在于，所述程序 降温析晶步骤，先降至58-62°C保温搅拌0. 4-0. 6h，再降至48-52°C保温搅拌0. 4-0. 6h，此 时体系开始浑浊，自然降温至38-42°C保温搅拌0. 8-1. 2h，再降温至18-22°C搅拌3-5h后过 滤，过滤的滤饼用乙酸乙酯/正庚烷洗涤。5. 按照权利要求4所述的丁酸氯维地平的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法的具 体步骤为：在0. 500kg的丁酸氯维地平粗品中加入2.OL乙酸乙酯，加热回流溶清，分批加 入3.OL正庚烷，加热回流溶清，体系程序降温，降至60°C保温搅拌0. 5h，降至50°C保温搅 拌0. 5h，此时体系开始浑浊，自然降温至40°C保温搅拌lh，再降温至20°C搅拌4h后过滤， 过滤的滤饼用配比为2V/3V的乙酸乙酯/正庚烷洗涤，干燥，得白色产品丁酸氯维地平， 0? 453kg，产率90. 6%，纯度99. 91%，最大单杂0? 04%，正丁酸氯甲酯残留2. 5ppm。
【专利摘要】本发明提供一种丁酸氯维地平的纯化方法，其特点是：所述纯化方法包括：先将丁酸氯维地平粗品中加入乙酸乙酯加热回流溶清后，分批加入正庚烷，加热回流溶清，程序降温析晶，过滤得丁酸氯维地平精制品，产品纯度≥99.5%，单杂＜0.05%，丁酸氯甲酯的含量＜5ppm。在纯化方法中，每克丁酸氯维地平粗品中加入3ml-5ml乙酸乙酯，分批加入正庚烷时，正庚烷的加入量是所述乙酸乙酯加入量的1-2倍。原料选择及纯化步骤合理，保证产品纯度达到原料药的质量要求，最大单杂小于0.05%，基因毒性杂质正丁酸氯甲酯含量（GC）小于5ppm，产率达到85%以上，且产品为均匀的白色粉末。
【IPC分类】C07D211/90
【公开号】CN105198797
【申请号】CN201510768786
【发明人】袁博, 邹凤仙, 冯新光
【申请人】华仁药业股份有限公司
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2015年11月12日