一种达比加群酯的合成及纯化方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药合成相关领域，具体涉及一种达比加群酯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 达比加群脂（Pradaxa)是德国勃林格殷格翰公司研发生产的口服直接凝血酶抑 制剂，它是达比加群（Dabigatran)的前体药物。于2008年4月首次在德国和英国上市。达 比加群具有直接抗凝血活性，与其他药物作用少，可直接口服，无需进行凝血测试，也不用 改变饮食习惯，是预防中风的推荐药物。2008年欧盟获准用于全髋或全膝关节置换术后静 脉血栓的预防，2010年FDA批准用于降低非瓣膜性房颤患者预防血栓和脑卒中的发生。甲 磺酸达比加群酯是及华法林之后50年来首个上市的全新口服直接抗凝血药物，是抗凝血 治疗领域和潜在致死性血栓领域的一项重大突破。
[0003] 但是现有的达比加群脂各中间体的合成方法中均是采用柱层析的方法进行纯化， 在工业生产中不易操作，成本昂贵，难于产业化推广。
【发明内容】
[0004] 本发明针对现有技术中的不足，提供一种达比加群酯的合成方法，以N-(4-氰基 苯基）甘氨酸和3-[ (3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯为原 料，通过一系列反应制备得到达比加群酯化合物并进行纯化，路线简单，且纯化无需进行柱 层析分离，为工业化生产提供了一条可行的合成路线。
[0005] 本发明的技术方案是：
[0006]-种达比加群酯的合成方法，包括如下步骤：
[0007] 步骤1:将式（1)化合物溶于二氯甲烷中，缓慢滴加至式（2)化合物的溶液中；室 温下搅拌过夜，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干 溶剂；加入乙酸，加热回流2小时，待反应结束后蒸干乙酸，用氨水调pH至9,用乙酸乙酯和 水萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂；加入乙酸乙酯溶解，搅拌2小时后过 滤，干燥，得到产物（3);
[0008] 步骤2:将产物（3)加入到无水乙醇中，搅拌20min，降温至0摄氏度，通入氯化氢 气体至饱和，持续通氯化氢气体1小时，室温搅拌反应12小时，蒸去过量的氯化氢和乙醇， 重新溶于无水乙醇溶液中，降温至〇摄氏度，通入氨气至饱和，室温下搅拌过夜，过滤后蒸 干溶剂，加入乙酸乙酯和乙醇按照体积比9 :1混合的溶液，搅拌2小时，过滤后干燥，得到产 物⑷；
[0009] 步骤3 :将产物（4)溶于三氯甲烷中，缓慢滴加三乙胺，室温下搅拌30分钟，滴加 溶有式（5)的三氯甲烷溶液，滴毕室温继续搅拌过夜，加入饱和的氯化钠水溶液，搅拌均 匀，待清晰分层后，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯， 加热到60摄氏度，搅拌溶解，过滤后，缓慢降温进行重结晶，过滤得到式（6)所示的达比加 群酯。
[0010]
[0011] 其中，式⑴为3-[(3_氨基-4-甲胺基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙 醋；
[0012] 式⑵为N- (4-氰基苯基）甘氨酸；
[0013] 式⑶为3-({2-[(4_氰基-苯亚胺）_亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰 基}_吡啶-2-亚胺）丙酸乙酯；
[0014] 式⑷为3-[[[2-[[(4_脒基苯基）氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基] (吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯；
[0015] 式（5)为氯甲酸正己酯。
[0016] 优选的，步骤1所述式（2)溶液的配制方法为将式（2)化合物加入到二氯甲烷中， 搅拌10分钟后降温至〇摄氏度，加入N，N-羰基二咪唑（简称HoBt)，搅拌20分钟后加入 1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐（简称EDC1)，继续搅拌1小时，缓慢升至室温。
[0017] 本发明的有益效果是：
[0018] (1)以N-(4-氰基苯基）甘氨酸和3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基）（吡 啶-2-基）氨基]丙酸乙酯为原料合成达比加群酯，路线简单，原料易得，适于工业生产。
[0019] (2)确定了各中间体纯化方法，避免了柱层析分离，操作简单，适于进行工业生产。 [0020] (3)利用三乙胺为碱，进行反应，产生的杂质较少，产率较高，且利用重结晶的方法 进行提纯，避免了柱层析分离，适于工业生产。
【附图说明】
[0021] 附图1本发明实施例中步骤1所得的产物（3)的HPLC图谱；
[0022] 附图2本发明实施例中步骤2所得的产物⑷的HPLC图谱；
[0023] 附图3本发明实施例中步骤3所得的产物达比加群酯的的HPLC图谱。
【具体实施方式】
[0024] 本发明的【具体实施方式】如下：
[0025] 实施例：
[0026] 乙酸乙酯分析纯
[0027] 1.中间体3-({2-[(4_氰基-苯亚胺）_亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪唑-5-羰 基}_吡啶-2-亚胺）丙酸乙酯（3)的合成
[0028] 将3·09g(17·52mmol)N-(4-氰基苯基）甘氨酸⑵加入到40ml二氯甲烷中，搅拌 10分钟后降温至〇摄氏度，加入2. 37g(17. 52mmol)N，N-羰基二咪唑（简称HoBt)，搅拌20 分钟后加入3. 36g(17. 52mmol) 1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐（简称EDC1)，继 续搅拌1小时，缓慢升至室温。
[0029] 再将5g(14. 6mmol) 3_[ (3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基）（批陡-2-基）氨基]丙酸 乙酯（1)溶于30ml二氯甲烷中，缓慢滴加至上述溶液中。室温下搅拌过夜。蒸干溶剂，加 入乙酸乙酯和水萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂。加入70ml乙酸，加热 回流2小时，用TLC板监测反应完全后，蒸干乙酸，用氨水调pH至9,用乙酸乙酯和水萃取， 取有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂。得到红棕色固体5. 96g，产率为84. 7%。加 入50ml的乙酸乙酯，搅拌2小时后过滤，干燥，HPLC检测纯度97. 98%，见附图1。
[0030] 2.中间体3-[[[2-[[(4-脒基苯基）氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基] (吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯⑷的合成
[0031] 将5g(10. 36mmol) (3)加入到50ml无水乙醇中，搅拌20min，降温至0摄氏度，通入 氯化氢气体至饱和，持续通氯化氢气体1小时，室温搅拌反应12小时，蒸去过量的氯化氢和 乙醇，重新溶于50ml无水乙醇溶液中，降温至0摄氏度，通入氨气至饱和，室温下搅拌过夜。 过滤后蒸干溶剂，得到4. 98g，加入80ml乙酸乙酯和乙醇按照体积比9 :1混合的溶液，搅拌 2小时，过滤后干燥，HPLC检测，纯度为90. 60%，见附图2。
[0032] 3.达比加群酯的合成
[0033] 将5g(9. 33mmol) (4)溶于40ml三氯甲烷中，缓慢滴加3. 77g(37. 32mmol)三乙胺， 室温下搅拌30分钟，滴加40ml溶有3. 07g(18. 66mmol)氯甲酸正己酯（5)的三氯甲烷溶液， 滴毕室温继续搅拌12小时，加入饱和的氯化钠水溶液，搅拌均匀，待清晰分层后，分出有机 层，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸去溶剂，得粗固体5. 27g产率90. 0%。加入50ml乙酸 乙酯，加热到60摄氏度，搅拌溶解，过滤后，缓慢降温进行重结晶，过滤得固体，HPLC检测纯 度为98. 54%，见附图3。
[0034] 实验例：
[0035] 步骤2中氯化氢通入量实验
[0036] (1)用饱和氯化氢的乙醇溶液
[0037] 将5g(10. 36mmol) (1)加入到20ml乙醇中，滴加70ml氯化氢-乙醇溶液，室温搅 拌反应10小时，TLC板监测反应原料没有反应完全。
[0038] (2)在乙醇溶液中通入氯化氢气体至饱和
[0039] 将5g(10. 36mmol) (2)加入到50ml乙醇中，冷却至0度，通入氯化氢气体至饱和， 室温下搅拌反应过夜，TLC板监测反应原料没有反应完全。
[0040] (3)通氯化氢气体至饱和后继续通氯化氢气体至原料反应完全
[0041] 可明显看出，氯化氢气体需要通入至饱和后，还需要继续通氯化氢气体至原料反 应完全。
【主权项】
1. 一种达比加群酯的合成方法，包括如下步骤： 步骤1 :将式（1)化合物溶于二氯甲烷中，缓慢滴加至式（2)化合物的溶液中；室温下搅 拌过夜，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂； 加入乙酸，加热回流2小时，待反应结束后蒸干乙酸，用氨水调pH至9,用乙酸乙酯和水萃 取，取有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂；加入乙酸乙酯溶解，搅拌2小时后过滤， 干燥，得到产物（3); 步骤2 :将产物（3)加入到无水乙醇中，搅拌20min，降温至0摄氏度，通入氯化氢气体 至饱和，持续通氯化氢气体1小时，室温搅拌反应12小时，蒸去过量的氯化氢和乙醇，重新 溶于无水乙醇溶液中，降温至〇摄氏度，通入氨气至饱和，室温下搅拌过夜，过滤后蒸干溶 剂，加入乙酸乙酯和乙醇按照体积比9 :1混合的溶液，搅拌2小时，过滤后干燥，得到产物 (4)； 步骤3 :将产物（4)溶于三氯甲烷中，缓慢滴加三乙胺，室温下搅拌30分钟，滴加溶有 氯甲酸正己酯的三氯甲烷溶液，滴毕室温继续搅拌过夜，加入饱和的氯化钠水溶液，搅拌均 匀，待清晰分层后，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯， 加热到60摄氏度，搅拌溶解，过滤后，缓慢降温进行重结晶，过滤得到式（6)所示的达比加 群酯。2. 根据权利1所述的达比加群酯的合成方法，其特征在于步骤1所述式（2)溶液的配 制方法为将式（2)化合物加入到二氯甲烷中，搅拌10分钟后降温至0摄氏度，加入N，N-羰 基二咪唑，搅拌20分钟后加入1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐，继续搅拌1小时， 缓慢升至室温。
【专利摘要】本发明涉及医药合成相关领域，具体涉及一种达比加群酯的合成方法，以N-（4-氰基苯基）甘氨酸和3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯为原料，通过一系列反应及纯化方法制备得到达比加群酯化合物，路线简单，原料易得，且纯化无需进行柱层析分离，适于进行工业生产。
【IPC分类】C07D401/12
【公开号】CN105315257
【申请号】CN201410286061
【发明人】赵迎春, 李继仁, 叶芳
【申请人】华仁药业股份有限公司
【公开日】2016年2月10日
【申请日】2014年6月24日