一种替比夫定中间体的合成和处理方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于属于药物合成和有机化合物合成技术领域，具体涉及一种替比夫定中 间体的合成处理方法。
【背景技术】
[0002] 替比夫定，化学名：2_脱氧-L-胸苷，外观为白色针状晶体，在冷甲醇中微溶，在水 中易溶，在丙酮中略溶。
[0003] 结构式为：
据统计，目前全球约有乙肝感染者3.5亿人，我国约占了其中的1/3(即1.2 亿人），其中有10%为慢性乙肝（CHB)患者，而慢性乙肝患者中约有4%的人最终会发展 成肝硬化或肝癌。庞大的慢性乙肝患者人群的药物治疗和生活质量越来越受到社会各界的 关注。乙肝抗病毒治疗是一个长期过程，所以抗病毒治疗必须做到"三个减少"，即减少和防 止肝硬化、肝癌及其并发症的发生，减少长期使用药物的副作用，我国每年用于治疗乙肝的 总费用至少在1000亿元人民币左右，因此抗乙肝病毒药物存在着巨大的市场需求。
[0004] 目前国际临床治疗乙肝主要是采用干扰素或核苷酸类似物。而我国临床使用的抗 乙肝药物基本上可分为三大类，即干扰素类、核苷类和中药类。最近十多年来，核苷酸类似 物药物发展迅速，己成为首要的治疗选择。2006年10月25日美国FDA批准了新型的左旋 核苷类药物替比夫定（Telbiv-udine)用于治疗慢性乙型肝炎。2007年2月14日我国SFDA 也已批准其用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗。替比夫定是目前为止FDA批准的第四个治疗 慢性乙型肝炎的核苷酸类似物。替比夫定对乙型肝炎病毒（HBV)的DNA聚合酶具有抑制作 用，而对人类DNA聚合酶或其他人类病毒的活性没有影响。毒理学研究表明其无致癌性、无 致畸性、无致突变性，亦无线粒体毒性。
[0005] 专利CN1842535A和它所引用的专利中，描述了替比夫定中间体2-脱 氧-3, 5-二-0-对甲苯甲甲酰基L-胸苷的诸多合成方法和处理方法。该方法是，胸腺嘧啶 在六甲基二硅胺烷中反应得到一中间体后，浓缩多余的六甲基二硅胺烷，加入氯仿搅拌，将 原料2-脱氧-3, 5-二-0-对氯苯甲甲酰基-L-氯-核糖(化合物1)分批加入，搅拌反应， 反应完全后，用乙醇淬灭反应，析出固体，用娃藻土过滤，有机层用碳酸氢钠水溶液和盐水 洗涤，干燥有机层，浓缩得固体，固体用己烷处理，过滤固体，然后用乙醇处理，过滤，最后用 冷的乙醇和丙酮的混合液洗涤，得到2-脱氧-3, 5-二-0-对甲苯甲甲酰基L-胸苷，即得到 替比夫定的一中间体，收率70%。该方法的弊端是，反应完全后，用乙醇淬灭反应，并用碳酸 氢钠水溶液和盐水洗涤，这样不能充分的解离三甲基硅氧基，同时对所得到的固体，用己烷 处理不是很合理，己烷成本高，同时挥发性比较大，溶剂比较容易丢失。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种替比夫定中间体的合成处理方法。胸腺嘧啶在六甲基二硅 胺烷中反应得到一中间体后，浓缩多余的六甲基二硅胺烷，加入氯仿搅拌，将原料2-脱 氧-3, 5-二-0-对氯苯甲甲酰基-L-氯-核糖(化合物1)分批加入，搅拌反应，反应完全后， 降温。加入10%的NaOH溶液，搅拌1小时，过滤，得滤液，将滤液浓缩，得到白色固体。固体 用丙酮和水混合液处理得到较纯的化合物2,即得到较纯的2-脱氧-3, 5-二-0-对甲苯甲 甲酰基L-胸苷。 具体实施方案[0007] 实施例一 取胸腺嘧啶80g加入六甲基二硅胺烷160g，并加入硫酸铵10g克。加热至100°C并在该 温度条件下保温反应4h，反应完全后，停止加热、搅拌，缓慢降温至室温，得乳白色液体，滤 液减压蒸馏以回收过量的六甲基二硅烷胺，蒸至无馏分出现，降至室温，加l〇〇〇mL氯仿、 乙酸30mL，揽摔30分钟。加入2-脱氧-3, 5-二-〇-对氯苯甲甲酰基-L-氯-核糖300g， 加完保温搅拌，4小时后反应结束。降温至0°C，加入10%氢氧化钠400mL，加完后升温至 60°C，搅拌3小时。充分搅拌后将体系抽滤，滤渣用300mL氯仿洗涤，合并有机相，旋转除去 溶剂，蒸干后再旋蒸1小时。固体用500mL丙酮转移至三口瓶内，加入纯水2000mL搅拌，加 热回流10小时。缓慢降至室温，抽滤，白色粉末状固体，在40-65Γ下真空干燥24小时得产 品131g，收率72%。
【主权项】
1. 本发明提供了一种替比夫定中间体的合成处理方法：2. 根据权利要求1所述的替比夫定中间体的合成处理方法，其特征在于反应完全后， 降温，加入NaOH溶液，搅拌，过滤，得滤液。3. 根据权利要求2所述的替比夫定中间体的合成处理方法，其特征在于NaOH的浓度为 10-40%〇4. 根据权利要求2至3所述的任一一项所述的替比夫定中间体的合成处理方法，其特 征在于加入NaOH溶液，过滤，浓缩所得固体后，用丙酮和水混合液处理得到目标产品。5. 根据权利要求4所述的替比夫定中间体的合成处理方法，其特征在于丙酮和水混合 液组成为丙酮：水（V/V) =1/5~1。
【专利摘要】本发明公开了一种替比夫定中间体的合成处理方法，改变了一种替比夫定中间体的处理方法，用廉价的氢氧化钠处理，用丙酮和水的混合液来纯化产品，简化了后处理过程，在保证收率的情况下，节约了成本。
【IPC分类】C07H1/00, C07H19/073
【公开号】CN105330712
【申请号】CN201510732569
【发明人】胡云川, 韩永春
【申请人】郑州泰丰制药有限公司
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2015年11月3日