的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物化学技术领域，尤其设及一种1α-径基维生素〇2的制备方法。
【背景技术】
[0002] 维生素〇2不仅能够促进骨骼对巧憐的吸收，保证体内巧憐的充分供应，促进骨骼 的正常巧化，还具有更为广泛的生物学效应，如抑制细胞增殖，诱导细胞分化，调节机体免 疫系统等。
[0003] 已有文献报道的度骨化醇和阿法骨化醇的制备方法均较繁琐，主要采用维生素〇2 为原料，经过醋化保护、环合、氧化、开环、春华等多步合成，且氧化均采用有毒试剂二氧化 砸为氧化剂，对环保有极大的影响，合成步骤长，收率低，不易于工业化生产；另有多篇文献 报道了 1α-径基维生素〇2全合成方法，合成难度也很大。
[0004] 有鉴于此，有必要对现有技术中的1α-径基维生素〇2的制备方法予W改进，W解 决上述技术瑕疵。
【发明内容】
阳0化]本发明的目的在于掲示一种1α-径基维生素〇2的制备方法，用W缩短合成步骤， 避免使用毒性原料，并易于工业化生产。
[0006] 为实现上述发明目的，本发明提供了一种1α-径基维生素〇2的制备方法，包括W 下步骤：
[0007] 步骤1):在有机溶剂中使用面代试剂对维生素〇2进行面代反应；
[0008] 步骤2):在酸性溶液下对步骤1)的产物在水解反应试剂中进行水解反应；
[0009] 步骤3):对步骤2)的产物在层析柱进行层析分离，并收集洗脱液。
[0010] 在一些实施例中，所述步骤1)中的有机溶剂为四氯化碳、正庚烧、正己烧或环己 烧。
[0011] 在一些实施例中，步骤1)中维生素〇2与面代试剂的摩尔比为1:1~1:2。
[0012] 在一些实施例中，面代试剂包括NBS、化2或C12。
[0013] 在一些实施例中，步骤2)中的酸性溶液选自盐酸、硫酸或乙酸。
[0014] 在一些实施例中，步骤2)中的水解反应试剂选自乙酸乙醋、二氯甲烧、氯仿、乙 醇、甲醇、四氨巧喃或二氧六环。
[0015] 在一些实施例中，步骤2)中的水解反应溫度为室溫到回流溫度。
[0016] 在一些实施例中，步骤3)中的层析柱选自硅胶层析柱、Ξ氧化二侣层析柱或聚酷 胺层析柱。
[0017] 在一些实施例中，层析柱选自硅胶层析柱，所述硅胶层析柱中填料的直径为200 目~300目。
[0018] 在一些实施例中，层析柱中的分离流动相为环己烧与丙酬，所述环乙烧与丙酬的 摩尔比为1:1~1:100。
[0019] 与现有技术相比，本发明的有益效果是：在本发明中，用面代试剂对维生素〇2面代 后再水解，并在层析柱进行层析分离，本发明避免使用剧毒原料二氧化砸进行氧化，且产品 光学活性好，合成过程步骤短，条件溫和，过程更环保，易于工业化生产。
【具体实施方式】
[0020] 下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，运些实施方式并 非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据运些实施方式所作的功能、方法、或者结构上 的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。除非说明书中有特殊说明，本发明中的 各个实施例中的组分、原料均采用分析纯级别。
[OOW另外，各实施例中的"g"为重量单位"克VV为时间单位"小时"；"ml"为体积 单位"毫升"；"室溫"为23°C;"HPLC"为"高效液相色谱检测"。"浓度"为质量百分比。
[0022] 本发明通过面代反应与水解反应两步反应，在维生素〇2的Ια位引入径基，产品 光学活性高，收率高，合成环境溫和，工艺路线较短，收率较高，并降低了合成成本，化学反 应方程式如下所示：
[0023]
[0024] 接下来通过若干实施例对该1α-径基维生素〇2的制备方法作举例性说明。 阳做] 连施例一:
[0026] 250mlΞ颈瓶中加入100ml有机溶剂，该有机溶剂具体为环己烧，再分别加入25g 维生素〇2和25g面代试剂，该面代试剂最优选为NBS(N-漠代班巧酷亚胺），加热Ξ颈瓶并 升溫至回流溫度，将该Ξ颈瓶置于电磁揽拌装置上进行机械揽拌并进行面代反应化后停 止加热，冷却至室溫。反应液抽滤，滤液浓缩，所得浓缩产物不精制直接用于下一步水解反 应。
[0027] 上一步面代反应的浓缩产物用50ml水解反应试剂溶解。具体的，在本实施例中， 该水解反应试剂最优选为乙醇。然后，将溶液转移至100mlΞ颈瓶中，滴加盐酸1ml(盐酸 浓度为50%)，加热至回流溫度，并在电磁揽拌装置中进行水解反应化，停止加热，冷却至 室溫，反应液浓缩后在层析柱进行层析分离，收集洗脱液。
[0028] 该层析柱选自硅胶层析柱、Ξ氧化二侣层析柱或聚酷胺层析柱，并优选为硅胶层 析柱。具体的，该硅胶层析柱中的填料直径为200目~300目，并具体为300目。硅胶层析 柱的流动相为环己烧与丙酬。该环乙烧与丙酬的摩尔比为1:1~1:100,在本实施例中，该 环乙烧与丙酬的摩尔比为1:20,收集洗脱液，得到4. 3g的1α-径基维生素〇2,产率17%。
[0029] 在本实施例一中，通过该制备方法所制备得到的1α-径基维生素〇2的物理常数 如下：
[0030] UV: λ,η'"= 265nm，》、,n;"= 2 Unm; IH NMR (400MHZ, CHC13) :6. 42 (IH, d)， 5. 99 (IH, d)，5. 35 (IH, s)，5. 08 (IH, s)，4. 72 (IH, m)，4. 26 (IH, m)，2. 92 (IH, m)，2. 58 (IH, m)， 2. 30 (IH, m，0. 92 (3H, d)，0. 87 (8H, m)。m/z :400 [M]"
[0031] 连施例二:
[0032] 250mlΞ颈瓶中加入100ml有机溶剂，该有机溶剂具体为四氯化碳，再分别加入 50g维生素〇2和6.2gNBS (N-漠代班巧酷亚胺），加热Ξ颈瓶并升溫至回流溫度，将该Ξ颈 瓶置于电磁揽拌装置上进行机械揽拌并进行面代反应化后停止加热，冷却至室溫。反应液 抽滤，滤液浓缩，所得浓缩产物不精制直接用于下一步水解反应。
[0033] 上一步面代反应的浓缩产物用100ml二氧六环溶解，W将二氧六环作为水解反应 试剂。然后，将溶液转移至250mlΞ颈瓶中，滴加浓硫酸3ml(浓度60% )，加热至回流溫度， 在电磁揽拌装置中进行水解反应化，停止加热，冷却至室溫，反应液浓缩后在层析柱进行层 析分离，收集洗脱液。
[0034] 在本实施例中，该层析柱选自聚酷胺层析柱。具体的，该硅胶层析柱中的填料直径 为200目~300目。聚酷胺层析柱中的填料直径为250目，聚酷胺层析柱的流动相为环己 烧与丙酬，该环乙烧与丙酬的摩尔比为1:40,收集洗脱液，得到8. 2glα-径基维生素〇2,产 率 15. 8%。
[0035] 在本实施例二中，通过该制备方法所制备得到的1 α -径基维生素〇2的物理常数 如下：
[0036] UV:么max二265nm,乂max二2Πη!-η; 1Η醒R(400MHZ, CHCU) :6.：Μ(1Η，d)， 6. 05 (IH, d)，5. 37 (IH, s)，5. 03 (IH, s)，4. 43 (IH, m)，4. 26 (IH, m)，2.88(IH, m)，2. 65 (IH, m)， 2. 34 (IH, m，0. 92 (3H, d)，0. 87化H, m)。m/z :400 [M] +
[0037] 上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说 明，它们并非用W限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式 或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
[0038] 对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在 不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够W其他的具体形式实现本发明。因此，无论 从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权 利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有 变化囊括在本发明内。
【主权项】
1. 一种1α-羟基维生素D2的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 步骤1):在有机溶剂中使用卤代试剂对维生％进行卤代反应； 步骤2):在酸性溶液下对步骤1)的产物在水解反应试剂中进行水解反应； 步骤3):对步骤2)的产物在层析柱进行层析分离，并收集洗脱液。2. 根据权利要求1所述的1α-羟基维生素D2的制备方法，其特征在于，步骤1)中的 有机溶剂为四氯化碳、正庚烷、正己烷或环己烷。3. 根据权利要求2所述的1α-羟基维生素D2的制备方法，其特征在于，步骤1)中维 生素〇2与卤代试剂的摩尔比为1:1~1:2。4. 根据权利要求1所述的1α-羟基维生素D2的制备方法，其特征在于，卤代试剂包括 NBS、Br2SC12。5. 根据权利要求1所述的1α-羟基维生素D2的制备方法，其特征在于，步骤2)中的 酸性溶液选自盐酸、硫酸或乙酸。6. 根据权利要求1所述的1α-羟基维生素D2的制备方法，其特征在于，步骤2)中的 水解反应试剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇、四氢呋喃或二氧六环。7. 根据权利要求1所述的1α-羟基维生素D2的制备方法，其特征在于，步骤2)中的 水解反应温度为室温到回流温度。8. 根据权利要求1所述的1α-羟基维生素D2的制备方法，其特征在于，步骤3)中的 层析柱选自硅胶层析柱、三氧化二铝层析柱或聚酰胺层析柱。9. 根据权利要求8所述的1α-羟基维生素D2的制备方法，其特征在于，层析柱选自硅 胶层析柱，所述硅胶层析柱中填料的直径为200目~300目。10. 根据权利要求8所述的1α-羟基维生素D2的制备方法，其特征在于，层析柱中的 分离流动相为环己烷与丙酮，所述环乙烷与丙酮的摩尔比为1:1~1:100。
【专利摘要】本发明提供了一种1α-羟基维生素D2的制备方法，包括以下步骤：步骤1)：在有机溶剂中使用卤代试剂对维生素D2进行卤代反应；步骤2)：在酸性溶液下对步骤1)的产物在水解反应试剂中进行水解反应；步骤3)：对步骤2)的产物在层析柱进行层析分离，并收集洗脱液。在本发明中，用卤代试剂对维生素D2卤代后再水解，并在层析柱进行层析分离，本发明避免使用剧毒原料二氧化硒进行氧化，且产品光学活性好，收率较高，合成过程步骤短，条件温和，过程更环保，易于工业化生产。
【IPC分类】C07C401/00
【公开号】CN105348164
【申请号】CN201510725149
【发明人】王涛, 王彬彬, 王庆林, 徐建国, 米靖宇, 张莹, 成梁, 史佳栋
【申请人】无锡福祈制药有限公司
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2015年10月29日