一种3-n，n-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋的制备工艺方法，属于精细化工技 术领域。
【背景技术】
[0002] 3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋是哇诺丽类抗菌药的中间体，也是合成哇诺丽类抗菌 药新工艺的关键原料。
[0003] 国内外制备N，N-二甲氨基丙帰酸己醋工艺的方法有：①、二甲氨基甲醜胺与己基 己快基離在Η氣化测的催化下，反应生成目-二甲氨基丙帰酸己醋，产率为35%，该方法 是关于Ν、Ν-二甲氨基丙帰酸己醋的合成方法的最早报道（来源于1966的Recueildes 化avaux化imiquesdes化ys-Bas);②、W丙帰酸己醋或者丙二酸二己醋先与氨氧化钟制 成单钟盐，再与DMF-硫酸二甲醋缩合盐反应制得，收率达88% (W02000000460);⑨、W卞基 二甲胺与丙帰酸己醋为原料，W漠化锋为催化剂，收率29%灯etr址e化onLetters,46(1)， 69-74 ;2004);④、甲酸己醋与己酸己醋在金属钢或氨化钢存在下经居醒缩合生成甲醜基 己酸己醋的钢盐，再与二甲胺盐酸盐反应制得目标产物，收率为60% ;⑧、己酸己醋在己醇 钢的催化下与一氧化碳在50bar的高压反应生成甲醜基己酸己醋的钢盐，再与二甲胺盐酸 盐反应制得目标产物，反应收率的70%W上扣S4772711)。
[0004] 上述方法存在一定的缺点和不足，具体表现在：方法①原料不易买且价格高昂，产 率低，不适合于工业生产；方法②原料价格低廉易得，使用了硫酸二甲醋对环境有影响，产 生的"H废"多；方法⑨反应条件易于达到，但收率低；方法④反应时间长，易发生副反应导 致收率较低；方法⑤原料易得，价格低廉，适合用于工业生产，但需要50bar的高压，具有一 定的危险性。
【发明内容】
[0005] 为了克服W上制备方法技术上的不足，本发明提出了一种3-N，N-二甲氨基丙帰 酸己醋的合成方法，该方法使用脈巧作为催化剂，降低了现有技术中所必须的50bar高压， 在中低压10-巧bar范围内即可实现完全反应，从而降低了生产中的操作困难和危险。
[000引本发明的目的是送样实现的：该方法是在10-巧bar的中压条件下，W脈巧为催化 剂，己酸己醋与己醇钢、一氧化碳反应生成甲醜己酸己醋钢盐，其再与二甲胺盐酸盐反应得 至IJ3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋；
[0007] 本发明的方法所制备3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋的结构式为：
[0008]
[0009] W反应方程式描述本发明的反应步骤如下：
[0010]
[0011] 本发明的3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋的制备方法中使用脈巧作为催化剂，所述 的脈巧用量为己酸己醋质量的0. 1-1%。优选0. 2-0. 3%。
[0012] 本发明的优点和技术效果是：
[0013] 1、本发明的上述技术方案中，选用脈巧作为催化剂，降低了甲醜基己酸己醋的钢 盐制备过程中的反应压力，使反应的操作压力由5化ar降至10-巧bar,减少操作风险，同时 有效地阻止了己酸己醋自身的Cliansen反应，使本步反应收率达到了 95%W上。
[0014] 2、作为一个整体的工业技术方案，本发明的优选方案中还包括甲醜己酸己醋钢盐 与二甲胺盐酸盐水溶液反应，生成3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋的胺化反应过程，分去水 相，得到3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋粗品。
[0015] 进一步优选的技术方案中还包括产品精制的步骤：即20~100mbar、70~11(TC 条件下减压蒸傭精制3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋产品。
[0016] 3、本发明的3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋的制备方法，在己酸己醋与己醇钢、一氧 化碳反应过程中使用脈巧作为催化剂，降低了现有技术中所必须的50bar高压，在中低压 10-巧bar范围内即可实现完全反应，从而降低了生产中的操作困难和危险。
【具体实施方式】
[0017] 下述非限制性实施例可W使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不W 任何方式限制本发明。
[001引 实施例1
[0019]1)、甲醜己酸己醋钢盐的制备
[0020] 将68g己醇钢、160g甲苯、140g己酸己醋和0. 3g脈巧加入压力蓋内，开启揽拌， 向反应蓋中充入一氧化碳升压，并同时加热，控制反应蓋温度升至65°C-7(TC时，将反应蓋 中一氧化碳的压力升至12bar，反应4虹s，反应结束后，缓慢泄压至常压，将反应液降温至 〇°C，养晶1虹，抽滤，用100ml无水己醇揽拌洗涂；次，得到甲醜己酸己醋钢盐131. 8g，收率 为95. 5% (相比己醇钢计）；
[002。 2)3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋的制备
[0022] 将步骤1)得到的甲醜己酸己醋钢盐加入到280g浓度35%的二甲胺盐酸盐水溶 液中，期间控制温度20-25°C，并在20-25°C下揽拌化rs反应结束，静置30mins后分去下层 的水相，上层有机相143g3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋粗品；粗品在20~100mbar、70~ 11(TC条件下减压蒸傭得到3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋产品130. 5g，收率为91. 2% (相比 己醇钢计），气相色谱检测含量为99. 5 %。
[002引 实施例2
[0024] 1)、甲醜己酸己醋钢盐的制备
[002引将68g己醇钢、160g甲苯、140g己酸己醋和1.3g脈巧加入压力蓋内，开启揽拌， 向反应蓋中充入一氧化碳升压，并同时加热，并控制反应蓋温度升至55r-6(rc时，并将反 应蓋中一氧化碳的压力升至lObar，反应4虹S。反应结束后，缓慢泄压至常压，将反应液降 温至0°C，养晶1虹。抽滤，用己醇揽拌洗涂Η次，得到甲醜己酸己醋钢盐128.Ig，收率为 92.8% (相比己醇钢计）；
[0026] 2) 3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋的制备
[0027] 将步骤1)得到的甲醜己酸己醋钢盐加入到275g浓度35%的二甲胺盐酸盐水溶 液中，期间控制温度20-25°C，并在20-25°C下揽拌化rs反应结束，静置30mins后分去下层 的水相，上层有机相140g3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋粗品。粗品在20~100mbar、70~ 11(TC条件下减压蒸傭得到3-N，N-二甲氨基丙帰酸己醋产品127. 9g，收率为89. 4% (相比 己醇钢计），气相色谱检测含量为99. 5 %。
[002引实施例3 (对比实施例）
[0029]与实施例1中步骤1)相同，只是不使用脈巧作为催化剂，得到甲醜己酸己醋钢盐 39. 6g，收率为28. 7%，气相检测生成大量的己醜己酸己醋副产物。
【主权项】
1. 一种3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备方法，其特征在于：包括以下步骤： 1) 在压力釜中按比例加入甲苯、乙醇钠、乙酸乙酯、催化剂，充入一氧化碳气体至一定 压力，加热反应3-6小时后降温，得甲酰乙酸乙酯钠盐溶液； 2) 将甲酰乙酸乙酯钠盐溶液降温养晶； 3) 过滤后用溶剂搅拌洗涤得甲酰乙酸乙酯钠盐； 4) 甲酰乙酸乙酯钠盐与二甲胺盐酸盐水溶液反应； 5) 反应液经分液，有机相经蒸馏得3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯。2. 根据权利要求1所述的一种3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备方法，其特征在于： 步骤1)所述的催化剂与乙酸乙酯的投料摩尔比为〇. 001~〇. 01 :1。3. 根据权利要求1所述的一种3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备方法，其特征在于： 步骤1)所述的催化剂为哌啶。4. 根据权利要求1所述的一种3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备方法，其特征在于： 步骤1)所述的反应压力为10~15bar。5. 根据权利要求1所述的一种3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备方法，其特征在于： 步骤2)所述的养晶温度为-10~10°C，养晶时间1-5小时，优选的为0°C下养晶2小时。6. 根据权利要求1所述的一种3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备方法，其特征在于： 步骤3)所述的溶剂为甲苯、乙醇、乙酸乙酯的一种或几种混合的溶剂，优选的为乙醇。
【专利摘要】一种3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法，包括以下反应过程：在10-15bar的中压条件下，以哌啶为催化剂，乙酸乙酯与乙醇钠、一氧化碳反应生成甲酰乙酸乙酯钠盐，其再与二甲胺盐酸盐反应得到3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯。使用哌啶作为催化剂，降低了现有技术中所必须的50bar高压，在中低压10-15bar范围内即可实现完全反应，从而降低了生产中的操作困难和危险。
【IPC分类】C07C229/30, C07C69/732, C07C67/36, C07C227/08
【公开号】CN105367431
【申请号】CN201410395107
【发明人】薛李冰, 刘长宝, 刘丽娟, 李士龙, 王保力, 王春艳, 荣正平, 田超, 周秀丽
【申请人】吉林普瑞特生物科技有限公司
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2014年8月12日