一种(e)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种奥扎格雷中间体的制备技术领域，特别是涉及(E)-4-(咪唑基甲 基）肉桂酸甲酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 奥札格雷是世界上第一个上市的强力血栓素合成酶抑制剂，由日本Ono和Kissei 药品工业株式会社合作研究并于1988年4月首次上市。其钠盐临床主要应用于蛛网膜下腔 出血术后脑痉挛以及脑缺血症状的治疗。（E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯为奥扎格雷关键 的中间体，其生产方法和所得产品质量严重影响奥扎格雷药品的质量。例如，一种方法采用 先制备咪唑盐，再与对溴甲基肉桂酸甲酯反应生成(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯，但其 咪唑盐制备过程繁琐、周期长，对于制备奥扎格雷的周期及成本造成影响。另一种虽然采用 咪唑和对溴甲基肉桂酸甲酯反应经过N-烷基化生产(E) -4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯，但是 其采用原料及过程复杂，且杂质一般都在10-15%，去除杂质的过程相对复杂，同时，其采用 的操作方法产率较低，并且反应中使用危险物质金属钠等。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的就是针对上述存在的缺陷而提供一种(E)-4_(咪唑基甲基）肉桂酸 甲酯的制备方法。该方法采用对溴甲基肉桂酸甲酯、碳酸钾或碳酸钠、咪唑、乙腈进行反应， 无需使用金属钠、氢化钠等危险物质;直接回流反应，反应完毕除去溶剂即可，反应简单。使 用本技术方案制备（E)-4_(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯不但能大幅缩短生产周期、降低成本 及劳动强度，还能提尚广品的收率。
[0004] 本发明的一种(E)-4_(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备方法技术方案为，反应式如 下：
一种(E) -4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备方法，包括以下步骤： (1) 将乙腈置入反应釜中，搅拌下加入对溴甲基肉桂酸甲酯、碳酸钾或碳酸钠、咪唑； (2) 将步骤（1)中的溶液加热升温至回流，回流完降至室温； (3) 将步骤(2)中物料进行减压蒸除乙腈； (4) 在步骤(3)中蒸除乙腈后的物料中加入去离子水搅拌析晶，析晶完毕后甩滤，湿品 烘料，得到(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯。
[0005] 步骤(1)中，搅拌转速30-150转/分钟。
[0006] 步骤（1)中，对溴甲基肉桂酸甲酯、碳酸钾、咪唑、乙腈的重量比为：1:0.6-0.9: 0.2-0.5:7-10〇
[0007] 优选的，步骤（1)中，对溴甲基肉桂酸甲酯、碳酸钾、咪唑、乙腈的重量比为：1: 0.85:0.3:7〇
[0008] 步骤(2)中回流反应3-8小时。
[0009] 步骤(4)中，去离子水与对溴甲基肉桂酸甲酯的重量比为5-10:1。
[0010] 优选的，步骤⑷中，去离子水与对溴甲基肉桂酸甲酯的重量比为6:1。
[0011] 步骤(4)中，湿品60-70°C下烘料18-24小时。
[0012]所述的一种(E) -4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备方法，步骤为： (1) 将245kg乙腈置入500L反应釜中，搅拌下加入35kg对溴甲基肉桂酸甲酯、30kg碳酸 钾、10.5kg咪唑，得到混合液； (2) 将步骤（1)中的溶液加热升温至回流，回流反应3小时，反应完降至室温； (3) 将步骤(2)中物料进行减压蒸除乙腈； (4) 在步骤(3)中蒸除乙腈后的物料中加入210kg去离子水搅拌析晶，得到(E)-4-(咪唑 基甲基）肉桂酸甲酯。甩滤后在70°C下烘料24小时，得到（E) -4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯 30.5kg，纯度为99.2%，收率为91.5%。
[0013] 本发明的（E)-4_(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备方法有益效果为:采用本发明 所述的奥扎格雷中间体的制备方法得到的(E)-4_(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯具有收率和纯 度高的优点，液相纯度达到99.2%以上，收率高达91.5%左右，并且该方法操作简便，反应时 间短。而且反应中使用的溶剂单一，反应容易控制;得到的(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯 原料成本较低、生产周期较短。从而为奥扎格雷的制备降低了生产成本、缩短了生产周期。
[0014] 1.本发明使用碳酸钾或碳酸钠后能有效的吸收反应产生的水，降低副反应的产 生，提尚广品的收率。
[0015] 2.本发明使用碳酸钾或碳酸钠后无需进行回流分水，直接反应降低生产能耗、缩 短生产周期。
[0016] 3.本发明使用碳酸钾或碳酸钠后避免使用金属钠等危险程度较高的原料，提高操 作者安全性。
[0017]【附图说明】： 图1所示为本发明实施例1所制备产品的液相色谱图；
【具体实施方式】： 为了更好地理解本发明，下面用具体实例来详细说明本发明的技术方案，但是本发明 并不局限于此。
[0018] 实施例1 将245kg乙腈置入500L反应釜中，搅拌下加入35kg对溴甲基肉桂酸甲酯、30kg碳酸钾、 10.5kg咪唑，得到混合液;加热升温至回流，回流反应4小时后改蒸馏除去溶剂乙腈;降温加 入210kg去离子水搅拌析晶，析晶完毕后甩滤，湿品在70°C下烘料22小时，得到(E)-4-(咪唑 基甲基）肉桂酸甲酯30.7kg。纯度为99.25%，收率为92%。
[0019] 本制备方法所得(E)-4_(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯采用高效液相色谱法检测：用十 八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水为流动相，在特定波长及流速下检测，并以面积 归一法计算所得液相色谱图如说明书附图图1所示。
[0020] 实施例2: 将450kg乙腈置入1000L反应爸中，搅拌下加入70kg对溴甲基肉桂酸甲酯、50.6kg碳酸 钠、21kg咪唑，得到混合液；加热升温至回流，回流反应6小时后减压蒸除乙腈；降温加入 420kg去离子水搅拌析晶，析晶完毕后甩滤，湿品70°C下烘料24小时，得到(E)-4-(咪唑基甲 基）肉桂酸甲酯61kg。纯度为99.38%，收率为91.5%。纯度检测方法同实施例1。
【主权项】
1. 一种(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 将乙腈置入反应釜中，搅拌下加入对溴甲基肉桂酸甲酯、碳酸钾或碳酸钠、咪唑； (2) 将步骤（1)中的溶液加热升温至回流，回流完降至室温； (3) 将步骤(2)中物料进行减压蒸除乙腈； (4) 在步骤(3)中蒸除乙腈后的物料中加入去离子水搅拌析晶，析晶完毕后甩滤，湿品 烘料，得到(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯。2. 根据权利要求1所述的一种(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备方法，其特征在 于，步骤（1)中，对溴甲基肉桂酸甲酯、碳酸钾、咪唑、乙腈的重量比为：1:0.6-0.9:0.2-0.5: 7-10〇3. 根据权利要求1所述的一种(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备方法，其特征在 于，步骤(1)中，对溴甲基肉桂酸甲酯、碳酸钾、咪唑、乙腈的重量比为：1:0.85:0.3:7。4. 根据权利要求1所述的一种(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备方法，其特征在 于，步骤(1)中，搅拌转速30-150转/分钟。5. 根据权利要求1所述的一种(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备方法，其特征在 于，步骤(2)中回流反应3-8小时。6. 根据权利要求1所述的一种(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备方法，其特征在 于，步骤(4)中，去离子水与对溴甲基肉桂酸甲酯的重量比为5-10:1。7. 根据权利要求1所述的一种(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备方法，其特征在 于，步骤(4)中，去离子水与对溴甲基肉桂酸甲酯的重量比为6:1。8. 根据权利要求1所述的一种(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备方法，其特征在 于，步骤(4)中，湿品60-70°C下烘料18-24小时。9. 根据权利要求1所述的一种(E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯的制备方法，其特征在 于，步骤为： (1) 将245kg乙腈置入500L反应釜中，搅拌下加入35kg对溴甲基肉桂酸甲酯、30kg碳酸 钾、10.5kg咪唑，得到混合液； (2) 将步骤（1)中的溶液加热升温至回流，回流反应3小时，反应完降至室温； (3) 将步骤(2)中物料进行减压蒸除乙腈； (4) 在步骤(3)中蒸除乙腈后的物料中加入210kg去离子水搅拌析晶，得到(E)-4-(咪 唑基甲基）肉桂酸甲酯，甩滤后70°C烘料24小时，得到（E)-4-(咪唑基甲基）肉桂酸甲酯 30.5kg，纯度为99.2%，收率为91.5%。
【专利摘要】本发明公开了一种奥扎格雷中间体(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法。该方法采用溴甲基肉桂酸甲酯、碳酸钾或碳酸钠、咪唑、乙腈进行反应，使(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的生产周期大幅缩短、操作简单、成本降低。
【IPC分类】C07D233/56
【公开号】CN105418510
【申请号】CN201511002015
【发明人】赵忠贵, 王永广, 王文新, 曹晓华, 刘学文
【申请人】济南诚汇双达化工有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2015年12月29日