一种赖诺普利氢化物的精制方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种赖诺普利的重要中间体赖诺普利氢化物纯化精制方法。
【背景技术】
[0002] 赖诺普利是新一代血管紧张素转化酶抑制剂，主要通过抑制肾素一血管紧张素一 醛固酮系统降低血压，同时赖诺普利亦对低肾素性高血压有降压作用。赖诺普利氢化物为 赖诺普利合成工艺中的主要中间体，结构式如式I所示：
[0003]
[0004] 目前，赖诺普利氢化物的合成主要以三氟乙酰基赖氨酸与苯酯类化合物为原料， 通过加成-氢化过程得到，通过该路线合成得到的赖诺普利氢化物粗品中含有大量的赖诺 普利氢化物异构体(II)、赖诺普利氢化过渡态（III)、赖诺普利氢化水解物（IV)等杂质，具 体结构式如下：
[000?
[0006]已知的对赖诺普利氢化物粗品进行精制的体系主要有乙醇-水，该体系存在能耗 高、精制效果差、精制收率低、母液中残留大量氢化物等问题，这些问题极大的造成了生产 成本高、物料浪费以及环境污染等问题。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了一种通过溶剂结晶，对赖诺普利氢化物粗品进行分离精制的方法， 以解决现有精制赖诺普利氢化物存在的能耗高、精制效果差、精制收率低、母液中残留大量 氢化物等问题，本发明提供的方法可从粗品中高效的分离得到赖诺普利氢化物，收率大于 80%，且氢化物纯度高达97%，更能达到98%以上。
[0008] 本发明提供一种赖诺普利氢化物粗品的精制方法，包括以下步骤：
[0009]将赖诺普利氢化物粗品加入酮类溶剂，加热溶解，首次降温析晶至一定温度后，养 晶、继续降温析晶，抽滤得到赖诺普利氢化物精制品；
[0010] 本发明优选的技术方案是将赖诺普利氢化物粗品加入酮类溶剂，加热溶解，首次 降温析晶至一定温度后加入晶种，接着降温析晶、养晶、继续降温析晶，抽滤得到赖诺普利 氛化物精制品。
[0011] 其中所述的精制溶剂(酮类溶剂)选自：丙酮、丁酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二 异丁酮、环己酮或其组合物。
[0012] 作为本发明的进一步改进，所述其中酮类溶剂使用量体积量相对于赖诺普利氢化 物粗品重量为5~10mL/g，优选6~8mL/g。
[0013] 作为本发明的进一步改进，其中加入晶种时的温度为25-35°C，优选28-33°C，更优 选30-32°C。
[0014]作为本发明的进一步改进，所述降温析晶均为梯度降温，降温速度为5~10°C/h， 优选为7~8°C/h。
[0015]作为本发明的进一步改进，加入晶种后接着降温析晶是冷却温度至15_25°C，优选 17-23。。。
[0016] 作为本发明的进一步改进，养晶时间3~10小时，优选5-7小时。
[0017]作为本发明的进一步改进，继续降温析晶是冷却温度至0~5°C，优选2_5°C。
[0018] 本发明还提供根据本发明精制方法制备得到赖诺普利氢化物化合物用于合成制 备血管紧张素转化酶抑制剂赖诺普利，具体合成路线如下：
[0019]
[0020]本发明有意的技术效果是通过加入酮类溶剂对赖诺普利氢化物粗品进行精制，可 以显著提高精制收率和精制效率，有效地降低赖诺普利氢化物异构体及赖诺普利氢化水解 物等杂质，通过简单的重结晶方法得到合格成品，降低了生产成本、提高了精制效率，生产 工艺和所需设备适合工业大生产;该方法纯化后赖诺普利氢化物外观为白色，纯度能高达 97 %，更能达到98 % (HPLC)以上。
【具体实施方式】
[0021 ]实施例1:赖诺普利粗品的精制
[0022] 取赖诺普利氢化物粗品（赖诺普利氢化物异构体（II)含量为18.0%，赖诺普利氢 化过渡态（III)0.15%，赖诺普利氢化水解物（IV)含量为1.50%，）200g，液相色谱显示粗品 中赖诺普利氢化物的含量为77.0%，加入甲基异丁基酮1500mL，加热至66°C搅拌溶解，搅拌 并以5°C/h搅拌降温至25°C，养晶7h，继续并以5~10°C/h搅拌降温至2°C，搅拌析晶，抽滤、 烘干，得固体白色产物128g，赖诺普利氢化物纯度(HPLC)97.5%。
[0023] 披露本发明晶种的来源，晶种是使用65%乙醇水溶液反复重结晶得到的精制产 品，纯度98%以上。
[0024] 实施例2:赖诺普利粗品的精制
[0025] 取赖诺普利氢化物粗品（赖诺普利氢化物异构体（II)含量为18.2%，赖诺普利氢 化过渡态（III)0.16%，赖诺普利氢化水解物（IV)含量为1.40%，）200g，液相色谱显示粗品 中赖诺普利氢化物的含量为76.2%，加入丙酮160〇11^，加热至60°(3搅拌溶解，搅拌并以8°(3/ h的降温速度降至35°C，加入晶种2g，继续并以5~10°C/h搅拌降温至25°C，养晶8h，继续以5 ~10°C/h搅拌降温至5°C，搅拌析晶，抽滤、烘干，得固体白色产物127g，赖诺普利氢化物纯 度(HPLC)98.1%。
[0026] 实施例3:赖诺普利粗品的精制
[0027] 取赖诺普利氢化物粗品200g，液相色谱显示粗品中赖诺普利氢化物的含量为 76.4%，加入丁酮1600mL，加热至60°C搅拌溶解，搅拌并以5°C/h的降温速度降至28°C，加入 晶种2g，继续并以5~10°C/h搅拌降温至15°C，养晶10h，继续并以5~10°C/h搅拌降温至2 °C，搅拌析晶，抽滤、烘干，得固体白色产物134g，纯度(HPLC)98.2 %。
[0028]实施例4:赖诺普利粗品的精制
[0029]取赖诺普利氢化物粗品200g，液相色谱显示粗品中赖诺普利氢化物的含量为 78.1 %，加入甲基乙基酮2000mL，加热至65°C搅拌溶解，搅拌并以10°C/h的降温速度降至33 °C，加入晶种2g，继续并以5~10°C/h搅拌降温至25°C，养晶5h，继续并以5~10°C/h搅拌降 温至〇°C，搅拌析晶，抽滤、烘干，得固体白色产物129g，纯度(HPLC)98.0 %。
[0030]实施例5:赖诺普利粗品的精制
[0031]取赖诺普利氢化物粗品200g，液相色谱显示粗品中赖诺普利氢化物的含量为 77.8%，加入甲基异丁基酮1000mL，加热至60°C搅拌溶解，搅拌并以8°C/h的降温速度降至 30°C，加入晶种2g，继续并以5~10°C/h搅拌降温至20°C，养晶3h，继续并以5~10°C/h搅拌 降温至2°C，搅拌析晶，抽滤、烘干，得固体白色产物133g，纯度(HPLC)98.1%。
[0032]实施例6:赖诺普利粗品的精制
[0033]取赖诺普利氢化物粗品200g，液相色谱显示粗品中赖诺普利氢化物的含量为 81.0%，加入二异丁酮1400mL，加热至65°C搅拌溶解，搅拌并以9°C/h的降温速度降至25°C， 加入晶种2g，继续并以5~10°C/h搅拌降温至15°C，养晶5h，继续并以5~10°C/h搅拌降温至 〇°C，搅拌析晶，抽滤、烘干，得固体白色产物141g，纯度(HPLC)98.4%。
[0034] 表1HPLC检测实验结果
[0035]
[0036]实施结果:表明经本发明提供在酮类溶剂中精制纯化后，赖诺普利氢化物纯度能 达到97.0%以上，更能达到98.0%以上，其中赖诺普利氢化物异构体(II)、赖诺普利氢化过 渡态（III)及赖诺普利氢化水解物（IV)都有明显的降低，为得到高质量的赖诺普利产品提 供有力的保证。
【主权项】
1. 一种赖诺普利氢化物的精制方法，包含将赖诺普利氢化物粗品加入酮类溶剂，加热 溶解，首次降温析晶至一定温度后，养晶、继续降温析晶，抽滤得到赖诺普利氢化物精制品； 其中赖诺普利氢化物粗品包含有以下4种化合物：2. 根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于:所述的赖诺普利氢化物粗品加入酮类 溶剂，加热溶解，首次降温析晶至一定温度后加入晶种，接着降温析晶、养晶、继续降温析 晶，抽滤得到赖诺普利氢化物精制品。3. 根据权利要求1或2所述的精制方法，其特征在于:所述的酮类溶剂选自：丙酮、丁酮、 甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丁酮、环己酮或其组合物。4. 根据权利要求1或2所述的精制方法，其特征在于:所述其中酮类溶剂使用量体积量 相对于赖诺普利氢化物粗品重量为5~10mL/g，优选6~8mL/g。5. 根据权利要求2所述的精制方法，其特征在于:其中加入晶种时的温度为25-35°C，优 选28-33°C，更优选30-32°C。6. 根据权利要求1或2或5所述的精制方法，其特征在于:所述降温析晶均为梯度降温， 降温速度为5~10°C/h，优选为7~8°C/h。7. 根据权利要求2或5所述的精制方法，其特征在于:接着降温析晶是冷却温度至15-25 °C，优选 17-23°C。8. 根据权利要求1或2或5所述的精制方法，其特征在于:养晶时间3~10小时，优选5-7 小时。9. 根据权利要求1或2或5所述的精制方法，其特征在于:继续降温析晶是冷却温度至Ο ~5°C，优选 2-5°C。10. -种如权利要求1或2或5所述的精制方法制备得到赖诺普利氢化物用于合成制备 血管紧张素转化酶抑制剂赖诺普利。
【专利摘要】本发明提供了一种通过溶剂结晶，对赖诺普利氢化物粗品进行精制的方法，具体为利用将含有赖诺普利氢化物(Ι)、赖诺普利异构体(II)以及其它杂质(如杂质III、IV)的粗品加入酮类溶剂，加热溶解，首次降温析晶，选择性地加入晶种接着降温析晶，养晶、继续降温析晶，抽滤即可得到赖诺普利氢化物，收率达80％，纯度达97％以上，更能达98％以上。该方法可将赖诺普利氢化物粗品中的氢化物进行分离精制，提高赖诺普利氢化物精制产率，在工业应用上具有明显的利用价值。赖诺普利氢化物(Ι)？赖诺普利氢化物异构体(II)？赖诺普利氢化过渡态(III)？赖诺普利氢化过渡态(IV)？。
【IPC分类】A61P9/12, C07C233/47, C07C231/24, C07K5/068
【公开号】CN105439892
【申请号】CN201510920150
【发明人】胡佳兴, 黄文锋, 涂国良, 林恩敏, 王安宇, 方玉玲
【申请人】浙江华海药业股份有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2015年12月11日