一种乙胺嘧啶药物中间体对氯苄腈的合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种乙胺嘧啶药物中间体对氯苄腈的合成方法。
【背景技术】
[0002] 乙胺嘧啶对某些恶性疟及间日疟原虫的红外期有抑制作用，对红内期的抑制作用 仅限于未成熟的裂殖体阶段，能抑制滋养体的分裂。疟原虫红内期不能利用环境中出现的 叶酸，而必须自行合成，乙胺嘧啶是二氢叶酸还原酶的抑制剂，使二氢叶酸不能还原为四氢 叶酸，进而影响嘌呤及嘧啶核苷酸的生物合成，最后使核酸合成减少，使细胞核的分裂和疟 原虫的繁殖受到抑制。疟原虫的DNA合成主要发生在滋养体阶段，在裂殖体期合成甚少，故 乙胺嘧啶主要作用于进行裂体增殖的疟原虫，对已发育完成的裂殖体则无效。口服后在肠 道吸收较慢但完全，6小时内血浆浓度达高峰，它的抗叶酸作用可持续48小时以上。主要分 布于红、白细胞及肺、肝、肾、脾等器官中。本品能通过胎盘，经肾脏缓慢排出。服药后5~7日 内约有10 %~20 %的原形物自尿中排出，可持续30日以上。本品也可由乳汁排出。11 /2β为 80~100小时。血浆浓度为10~100mg/L时，能抑制恶性疟原虫敏感株的血内裂殖体。对氯苄 腈作为乙胺嘧啶药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含 量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种乙胺嘧啶药物中间体对氯苄腈的合成方法，包括如下 步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入对氯苄 (2)1.3mol，氯化亚锡0.56mol，控制搅拌速度在130-160rpm，升高溶液温度至90-95°C，缓 慢加入氰胺(3) 1.5-1.7mol，滴加时间控制在1一2h，继续搅拌反应4一5h，降低溶液温度至 10-15°C，加入氯化钠溶液230ml，分去水层，油层用盐溶液洗涤，乙腈洗涤，减压蒸馏，馏分 在乙酸乙酯中重结晶，得晶体对氯苄腈(1);
[0005] 其中，步骤（i)所述的氯化钠溶液质量分数为15-20%，步骤(i)所述的盐溶液为 溴化钾、硝酸钠中的任意一种，步骤(i)所述的乙腈质量分数为75-80%，步骤(i)所述的减 压蒸馏所处压力为1.7-1.8kPa，步骤(i)所述的乙酸乙酯质量分数为90-95%。
[0006] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007]
[0008] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0009] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0010] 一种乙胺嘧啶药物中间体对氯苄腈的合成方法
[0011] 实例 1:
[0012] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入对氯苄（2) 1.3mol，氯化亚锡0.56mol，控制搅拌速度在130rpm，升高溶液温度至90°C，缓慢加入氰胺 (3) 1.5mol，滴加时间控制在lh，继续搅拌反应4h，降低溶液温度至10°C，加入质量分数为 15 %氯化钠溶液230ml，分去水层，油层用溴化钾溶液洗涤，质量分数为75 %乙腈洗涤， 1.7kPa减压蒸馏，馏分在质量分数为90%乙酸乙酯中重结晶，得晶体对氯苄腈165.98g，收 率 84 %。
[0013] 实例2:
[0014] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入对氯苄（2) 1.3mol，氯化亚锡0.56mol，控制搅拌速度在140rpm，升高溶液温度至92°C，缓慢加入氰胺 (3) 1.6mol，滴加时间控制在lh，继续搅拌反应4h，降低溶液温度至13°C，加入质量分数为 17 %氯化钠溶液230ml，分去水层，油层用硝酸钠溶液洗涤，质量分数为77 %乙腈洗涤， 1.7kPa减压蒸馏，馏分在质量分数为92 %乙酸乙酯中重结晶，得晶体对氯苄腈171.9lg，收 率 87%〇
[0015] 实例3:
[0016] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入对氯苄（2) 1.3mol，氯化亚锡0.56mol，控制搅拌速度在160rpm，升高溶液温度至95°C，缓慢加入氰胺 (3) 1.7mol，滴加时间控制在2h，继续搅拌反应5h，降低溶液温度至15°C，加入质量分数为 20 %氯化钠溶液230ml，分去水层，油层用溴化钾溶液洗涤，质量分数为80 %乙腈洗涤， 1.8kPa减压蒸馏，馏分在质量分数为95 %乙酸乙酯中重结晶，得晶体对氯苄腈179.82g，收 率 91 %。
【主权项】
1. 一种乙胺嘧啶药物中间体对氯苄腈的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：（i)在 安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入对氯苄(2)1.3mol，氯化 亚锡0.56mol，控制搅拌速度在130-160rpm，升高溶液温度至90-95°C，缓慢加入氰胺(3) 1.5-1.7mol，滴加时间控制在1-2h，继续搅拌反应4-5h，降低溶液温度至10-15°C，加入 氯化钠溶液230ml，分去水层，油层用盐溶液洗涤，乙腈洗涤，减压蒸馏，馏分在乙酸乙酯中 重结晶，得晶体对氯苄腈（1);其中，步骤(i)所述的氯化钠溶液质量分数为15-20%，步骤 (i)所述的盐溶液为溴化钾、硝酸钠中的任意一种。2. 根据权利要求1所述一种乙胺啼啶药物中间体对氯节腈的合成方法，其特征在于，步 骤(i)所述的乙腈质量分数为75-80%。3. 根据权利要求1所述一种乙胺啼啶药物中间体对氯节腈的合成方法，其特征在于，步 骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1 · 7-1 · 8kPa。4. 根据权利要求1所述一种乙胺啼啶药物中间体对氯节腈的合成方法，其特征在于，步 骤(i)所述的乙酸乙酯质量分数为90-95%。
【专利摘要】一种乙胺嘧啶药物中间体对氯苄腈的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入对氯苄1.3mol,氯化亚锡0.56mol,控制搅拌速度在130—160rpm,升高溶液温度至90-95℃，缓慢加入氰胺1.5—1.7mol,滴加时间控制在1-2h,继续搅拌反应4—5h,降低溶液温度至10-15℃，加入氯化钠溶液230ml,分去水层，油层用盐溶液洗涤，乙腈洗涤，减压蒸馏，馏分在乙酸乙酯中重结晶，得晶体对氯苄腈；其中，步骤所述的氯化钠溶液质量分数为15—20％，步骤所述的盐溶液为溴化钾、硝酸钠中的任意一种。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C253/00, C07C255/35
【公开号】CN105439900
【申请号】CN201510995914
【发明人】彭飞
【申请人】成都切斯特科技有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2015年12月24日