一种丙吡胺药物中间体2-溴吡啶的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种丙吡胺药物中间体2-溴吡啶的合成方法。
【背景技术】
[0002] 丙吡胺药物用于维持房颤和房扑的窦性节律，或预防室性心动过速和心室纤颤的 复发。其抗胆碱作用比奎尼丁更为显著，因此，当治疗房扑或房颤时应同时给予减慢房室传 导的药物。另外，其抑制心肌收缩力的作用更为明显，能够加重或诱发心力衰竭。因此，不作 为抗心律失常的一线药物，有充血性心力衰竭的患者忌用。阿托品样作用可引起尿潴留、口 干、视力模糊及加重青光眼。一旦出现这些症状，应停药。可延长不应期、抑制心脏兴奋的传 导，作用比奎尼丁强。静注后5~10分钟见效，口服吸收较好，经2小时血药浓度达高峰，tl/2 为6~7小时。可用于房性早搏、阵发性房性心动过速、房颤、室性早搏等，对室上性心律失常 的疗效似较好。抗心律失常药物的致心律失常作用是指这类药物能引起新发心律失常出现 或原有心律失常加重，如室性早搏发作频度增加(3-10倍），室性心动过速速率加快（10% 以上），由非持续性室速变为持续性室速，由单形性变为尖端扭转型室速或恶化为室颤。所 有抗心律失常药物均有致心律失常作用，其发生率为6%-36%，其机制与心电冲动形成或 传导障碍有关。易患因素或诱因包括反复发作或持续性室速、左室功能不全、心肌缺血、传 导阻滞、Q-T间期延长、电解质(钾、镁等)紊乱、药物使用不当、肝肾功能差、药物配伍不合理 等。这类药物的抗心律失常作用与促心律失常作用几乎并存，对正常心肌的抗心律失常作 用较小，对病态(缺血、肥大、心衰)心肌，其促心律失常作用较大。2-溴吡啶作为丙吡胺药物 中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003]本发明的目的在于提供一种丙吡胺药物中间体2-溴吡啶的合成方法，包括如下步 骤：
[0004] (i)在反应容器中加入2-氨基吡啶（2) 1 · 3mo1，邻溴甲苯溶液(3) 1 · 6-1 · 9mo1，降 低溶液温度至3-5°C，控制搅拌速度130-170rpm,加入溴化亚铜1.5mol，环己烧600ml，反 应90-120min，升高温度至40-45°C，继续反应60-80min，加入亚硫酸钠溶液300ml，降低 溶液温度至30-35°C，反应30-50min，溶液用乙腈提取3-5次，合并乙腈提取液，盐溶液洗 涤，脱水剂脱水，回收乙腈之后，减压蒸馏，收集90-95°C的馏分，在乙二胺中重结晶，得2-溴P比啶（1)。
[0005] 其中，步骤（i)所述的环己烷质量分数为50-55%，步骤（i)所述的亚硫酸钠溶液 质量分数为30-35%，步骤（i)所述的乙腈质量分数为60-65%，步骤（i)所述的盐溶液为 硝酸钾、溴化钠中的任意一种，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、固体氢氧化钠中的任 意一种，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.8-1.9kPa，步骤（i)所述的乙二胺质量分数 为85-90 %。
[0006] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007]
[0008] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0009] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0010 ] -种丙啦胺药物中间体2-溴吡啶的合成方法
[0011]实例1:
[0012] 在反应容器中加入2-氨基吡啶（2) 1.3mo1，邻溴甲苯溶液(3) 1.6mo1，降低溶液温 度至3°C，控制搅拌速度130rpm,加入溴化亚铜1.5mol，质量分数为50%环己烧600ml，反应 90min，升高温度至40°C，继续反应60min，加入质量分数为30%亚硫酸钠溶液300ml，降低溶 液温度至30°C，反应30min，溶液用质量分数为60%乙腈提取3次，合并乙腈提取液，硝酸钾 溶液洗涤，无水碳酸钾脱水，回收乙腈之后，1.8kPa减压蒸馏，收集90-95°C的馏分，在质量 分数为85 %乙二胺中重结晶，得2-溴吡啶172.54g，收率84%。
[0013] 实例2:
[0014] 在反应容器中加入2-氨基吡啶（2) 1.3mo1，邻溴甲苯溶液(3) 1.7mo1，降低溶液温 度至4°C，控制搅拌速度140rpm,加入溴化亚铜1.5mol，质量分数为53%环己烧600ml，反应 11〇11^11，升高温度至42°(3，继续反应7〇1^11，加入质量分数为32%亚硫酸钠溶液30〇1111，降低 溶液温度至32°C，反应20min，溶液用质量分数为62 %乙腈提取4次，合并乙腈提取液，溴化 钠溶液洗涤，固体氢氧化钠脱水，回收乙腈之后，1.85kPa减压蒸馏，收集90-95°C的馏分， 在质量分数为87%乙二胺中重结晶，得2-溴吡啶178.70g，收率87%。
[0015] 实例3:
[0016] 在反应容器中加入2-氨基吡啶（2) 1.3mo1，邻溴甲苯溶液(3) 1.9mo1，降低溶液温 度至5°C，控制搅拌速度170rpm,加入溴化亚铜1.5mol，质量分数为55%环己烧600ml，反应 120min，升高温度至45°C，继续反应80min，加入质量分数为35 %亚硫酸钠溶液300ml，降低 溶液温度至35°C，反应50min，溶液用质量分数为65 %乙腈提取5次，合并乙腈提取液，硝酸 钾溶液洗涤，无水碳酸钾脱水，回收乙腈之后，1.9kPa减压蒸馏，收集90-95°C的馏分，在质 量分数为90 %乙二胺中重结晶，得2-溴吡啶186.91g，收率91 %。
【主权项】
1. 一种丙吡胺药物中间体2-溴吡啶的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：（i)在反 应容器中加入2-氨基吡啶(2) 1.3mo1，邻溴甲苯溶液(3) 1.6-1.9mo1，降低溶液温度至3-5 °C，控制搅拌速度130-170rpm,加入溴化亚铜1.5mol，环己烧600ml，反应90-120min,升高 温度至40-45°C，继续反应60-80min，加入亚硫酸钠溶液300ml，降低溶液温度至30-35 °C，反应30-50min，溶液用乙腈提取3-5次，合并乙腈提取液，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，回 收乙腈之后，减压蒸馏，收集90-95°C的馏分，在乙二胺中重结晶，得2-溴吡啶（1);其中，步 骤（i)所述的环己烷质量分数为50-55%，步骤（i)所述的亚硫酸钠溶液质量分数为30- 35%，步骤（i)所述的乙腈质量分数为60-65%，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钾、溴化钠中 的任意一种。2. 根据权利要求1所述一种丙吡胺药物中间体2-溴吡啶的合成方法，其特征在于，步骤 (i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、固体氢氧化钠中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种丙吡胺药物中间体2-溴吡啶的合成方法，其特征在于，步骤 (i)所述的减压蒸馏所处压力为1 · 8-1 · 9kPa。4. 根据权利要求1所述一种丙吡胺药物中间体2-溴吡啶的合成方法，其特征在于，步骤 (i)所述的乙二胺质量分数为85-90 %。
【专利摘要】一种丙吡胺药物中间体2-溴吡啶的合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入2-氨基吡啶1.3mol,邻溴甲苯溶液1.6-1.9mol,降低溶液温度至3-5℃，控制搅拌速度130-170rpm,加入溴化亚铜1.5mol,环己烷600ml,反应90-120min,升高温度至40-45℃，继续反应60-80min,加入亚硫酸钠溶液300ml,降低溶液温度至30-35℃，反应30-50min,溶液用乙腈提取3-5次，合并乙腈提取液，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，回收乙腈之后，减压蒸馏，收集90-95℃的馏分，在乙二胺中重结晶，得2-溴吡啶。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07D213/61
【公开号】CN105439944
【申请号】CN201510992722
【发明人】关艮安
【申请人】成都千叶龙华石油工程技术咨询有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2015年12月25日