一种丙戊酸钠药物中间体3，4-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种丙戊酸钠药物中间体3，4-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 丙戊酸钠药物主要用于单纯或复杂失神发作、肌阵挛发作，大发作的单药或合并 用药治疗，有时对复杂部分性发作也有一定疗效。本品为抗癫痫药。本品能增加GABA的合成 和减少GABA的降解，从而升高抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的浓度，降低神经元的兴 奋性而抑制发作。在电生理实验中见本品可产生与苯妥英相似的抑制Na[SUp] + [/SUp]通道 的作用。对肝脏有损害。口服胃肠吸收迅速而完全，约1~4小时血药浓度达峰值，生物利用 度近100%，有效血药浓度为50~100yg/ml。血药浓度约为50mg/ml时血浆蛋白结合率约 94% ;血药浓度约为100yg/ml时，血浆蛋白结合率约为80 %~85 %。血药浓度超过120μg/ml 时可出现明显不良反应。随着血药浓度增高，游离部分增加，从而增加进入脑组织的梯度 (脑液内的浓度为血浆中浓度的10%~20%)，tl/2为7~10小时。主要分布在细胞外液和 肝、肾、肠和脑组织等。大部分由肝脏代谢，包括与葡萄糖醛酸结合和某些氧化过程，主要由 肾排出。3，4_亚甲基二氧肉桂酸作为丙戊酸钠药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物 合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种丙戊酸钠药物中间体3,4_亚甲基二氧肉桂酸的合成 方法，包括如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入3，4-亚甲基二氧苯基溴甲醇 溶液1.5mol，氯化亚铜0.56mol，丙二酸溶液1.7-1.9mol，乙腈310ml，硝基甲烷230ml，控制 搅拌速度130-160rpm，升高溶液温度至60-65°C，回流3-6h，降低溶液温度至40-45°C， 继续反应90-1lOmin，然后降低溶液温度至11-17°C，倒入800ml草酸溶液，静置6-8h，析 出固体，过滤，盐溶液洗涤，甲苯洗涤，乙二胺洗涤，脱水剂脱水，在对二甲苯中重结晶，得晶 体3，4-亚甲基二氧肉桂酸（1);其中，步骤（i)所述的3，4-亚甲基二氧苯基溴甲醇溶液质量 分数为45-50%，步骤(i)所述的丙二酸溶液质量分数为65-70%，
[0005] 步骤（i)所述的乙腈质量分数为45-50%，步骤（i)所述的硝基甲烷质量分数为 30-35%，步骤(i)所述的草酸溶液质量分数为20-25 %，步骤（i)所述的盐溶液为溴化铵、 硝酸钾中的任意一种。
[0006] 步骤（i)所述的甲苯质量分数为70-75%，步骤（i)所述的乙二胺质量分数为80- 85%，步骤(i)所述的脱水剂为固体氢氧化钾、无水硫酸钙中的任意一种，步骤(i)所述的对 二甲苯质量分数为90-95 %。
[0007] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0008]
[0009]本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0010]下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0011] -种丙戊酸钠药物中间体3，4_亚甲基二氧肉桂酸的合成方法
[0012] 实例 1:
[0013]在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入质量分数为45%3,4_亚甲基二 氧苯基溴甲醇溶液1.5mol，氯化亚铜0.56mol，质量分数为65 %丙二酸溶液1.7mol，质量分 数为45%乙腈310ml，质量分数为30 %硝基甲烷230ml，控制搅拌速度130rpm，升高溶液温度 至60°C，回流3h，降低溶液温度至40°C，继续反应90min，然后降低溶液温度至11°C，倒入 800ml质量分数为20 %草酸溶液，静置6h，析出固体，过滤，溴化铵溶液洗涤，质量分数为 70%甲苯洗涤，质量分数为80%乙二胺洗涤，固体氢氧化钾脱水，在质量分数为90%对二甲 苯中重结晶，得晶体3，4-亚甲基二氧肉桂酸236.16g，收率82%。
[0014]实例2:
[0015]在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入质量分数为47 % 3，4-亚甲基二 氧苯基溴甲醇溶液1.5mol，氯化亚铜0.56mol，质量分数为68 %丙二酸溶液1.8mol，质量分 数为47%乙腈310ml，质量分数为32%硝基甲烷230ml，控制搅拌速度150rpm，升高溶液温度 至62°C，回流5h，降低溶液温度至42°C，继续反应lOOmin，然后降低溶液温度至13°C，倒入 800ml质量分数为23 %草酸溶液，静置7h，析出固体，过滤，硝酸钾溶液洗涤，质量分数为 72%甲苯洗涤，质量分数为82%乙二胺洗涤，无水硫酸钙脱水，在质量分数为92%对二甲苯 中重结晶，得晶体3，4-亚甲基二氧肉桂酸247.68g，收率86%。
[0016] 实例3:
[0017]在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入质量分数为50%3，4-亚甲基二 氧苯基溴甲醇溶液1.5mol，氯化亚铜0.56mol，质量分数为70 %丙二酸溶液1.9mol，质量分 数为50%乙腈310ml，质量分数为35%硝基甲烷230ml，控制搅拌速度160rpm，升高溶液温度 至65°C，回流6h，降低溶液温度至45°C，继续反应llOmin，然后降低溶液温度至17°C，倒入 800ml质量分数为25 %草酸溶液，静置8h，析出固体，过滤，溴化铵溶液洗涤，质量分数为 75%甲苯洗涤，质量分数为85%乙二胺洗涤，固体氢氧化钾脱水，在质量分数为95%对二甲 苯中重结晶，得晶体3，4-亚甲基二氧肉桂酸264.96g，收率92%。
【主权项】
1. 一种丙戊酸钠药物中间体3,4-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法，其特征在于，包括如 下步骤： (i)在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入3,4_亚甲基二氧苯基溴甲醇溶液 (2) 1 · 5mol，氯化亚铜0 · 56mol，丙二酸溶液（3) 1 · 7-1 · 9mol，乙腈310ml，硝基甲烷230ml，控 制搅拌速度130-160rpm，升高溶液温度至60-65°C，回流3-6h，降低溶液温度至40-45 °C，继续反应90-1lOmin，然后降低溶液温度至11-17°C，倒入800ml草酸溶液，静置6-8h， 析出固体，过滤，盐溶液洗涤，甲苯洗涤，乙二胺洗涤，脱水剂脱水，在对二甲苯中重结晶，得 晶体3,4_亚甲基二氧肉桂酸（1);其中，步骤(i)所述的3,4_亚甲基二氧苯基溴甲醇溶液质 量分数为45-50%，步骤（i)所述的丙二酸溶液质量分数为65-70%，步骤（i)所述的乙腈 质量分数为45-50%，步骤（i)所述的硝基甲烷质量分数为30-35%，步骤（i)所述的草酸 溶液质量分数为20-25%，步骤(i)所述的盐溶液为溴化铵、硝酸钾中的任意一种。2. 根据权利要求1所述一种丙戊酸钠药物中间体3,4-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法， 其特征在于，步骤(i)所述的甲苯质量分数为70-75%。3. 根据权利要求1所述一种丙戊酸钠药物中间体3,4-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法， 其特征在于，步骤(i)所述的乙二胺质量分数为80-85%。4. 根据权利要求1所述一种丙戊酸钠药物中间体3，4-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法， 其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为固体氢氧化钾、无水硫酸钙中的任意一种。5. 根据权利要求1所述一种丙戊酸钠药物中间体3,4-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法， 其特征在于，步骤(i)所述的对二甲苯质量分数为90-95 %。
【专利摘要】一种丙戊酸钠药物中间体3，4-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入3,4-亚甲基二氧苯基溴甲醇溶液1.5mol,氯化亚铜0.56mol,丙二酸溶液1.7—1.9mol,乙腈310ml,硝基甲烷230ml,控制搅拌速度130—160rpm,升高溶液温度至60--65℃，回流3—6h,降低溶液温度至40--45℃，继续反应90—110min,然后降低溶液温度至11--17℃，倒入800ml草酸溶液，静置6—8h,析出固体，过滤，盐溶液洗涤，甲苯洗涤，乙二胺洗涤，脱水剂脱水，在对二甲苯中重结晶，得晶体3，4-亚甲基二氧肉桂酸。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07D317/60
【公开号】CN105440009
【申请号】CN201510976205
【发明人】彭响亮
【申请人】成都中恒华铁科技有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2015年12月23日