一种塞利洛尔药物中间体3-（4-乙氧基苯基）-1,1-二乙基脲的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种塞利洛尔药物中间体3-(4-乙氧基苯基)-1，1-二乙基脲的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 塞利洛尔有内在拟交感活性，不增加呼吸道阻力，扩张外周血管，改善血液循环。 该品无膜稳定化作用也不抑制心肌收缩力，比其它无内源拟交感活性的β受体阻滞剂引起 窦性心动过缓的可能性要小。该品能通过胎盘屏障。适用于轻、中度高血压。该品是一种高 选择性β-受体阻滞剂，通过阻滞m受体，扩张血管，降低血压。该品高选择性地和心肌细胞 膜上m受体结合，其亲和力比支气管和血管平滑肌β2受体强20~30倍。能降低休息和运动 时的心率与心输出量，降低运动时的收缩压，抑制异丙肾上腺素诱导的心动过速。对健康 人，该品不能逆转β2受体介导的异丙肾上腺素的血管舒张效应。该品有内在拟交感活性，不 增加呼吸道阻力，扩张外周血管，改善血液循环。该品无膜稳定化作用也不抑制心肌收缩 力，比其它无内源拟交感活性的β受体阻滞剂引起窦性心动过缓的可能性要小。3-(4-乙氧 基苯基)-1，1-二乙基脲作为塞利洛尔药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品 质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种塞利洛尔药物中间体3-(4-乙氧基苯基)-1，1-二乙基 脲的合成方法，包括如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、滴液漏斗的反应容器中，加入对氨基苯乙醚(2)0.22mo 1，亚 硫酸氢钠〇. 45-0.47mol，四氢呋喃80-90ml，控制搅拌速度130-160rpm，控制溶液温度在 35-40°C，滴加 N，N-二乙氨基甲酰胺(3)0.25-0.27mo 1，滴加时间控制在4一5h，继续搅拌 反应30-35h，加入氯化钠溶液300-350ml，用草酸溶液调节溶液pH至4一5，继续反应4一 5h，有固体析出，降低溶液温度至10--15°C，过滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，在己烷中重结 晶，得3-(4-乙氧基苯基)-1，1_二乙基脲（1);其中，步骤（i)所述的氯化钠溶液的质量分数 为10-15%，步骤(i)所述的草酸溶液的质量分数为25-30%，
[0005] 步骤（i)所述的盐溶液为硝酸钾、硫酸钠中的任意一种，步骤（i)所述的脱水剂为 活性氧化铝、五氧化二磷中的任意一种。
[0006] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0008] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0009] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0010] 一种塞利洛尔药物中间体3-(4-乙氧基苯基)-ι，ι-二乙基脲的合成方法
[0011] 实例 1:
[0012] 在安装有搅拌器、滴液漏斗的反应容器中，加入对氨基苯乙醚(2)0.22mol，亚硫酸 氢钠0.45mol，四氢呋喃80ml，控制搅拌速度130rpm，控制溶液温度在35°C，滴加 N，N-二乙氨 基甲酰胺（3)0.25mo 1，滴加时间控制在4h，继续搅拌反应30h，加入质量分数为10 %氯化钠 溶液300ml，用质量分数为25%草酸溶液调节溶液pH至4,继续反应4h，有固体析出，降低溶 液温度至l〇°C，过滤，硝酸钾溶液洗涤，活性氧化铝脱水，在己烷中重结晶，得3-(4-乙氧基 苯基)-1,1-二乙基脲（1)43.09g，收率83%。
[0013] 实例2:
[0014] 在安装有搅拌器、滴液漏斗的反应容器中，加入对氨基苯乙醚(2)0.22mol，亚硫酸 氢钠0.46mol，四氢呋喃85ml，控制搅拌速度150rpm，控制溶液温度在37°C，滴加 N，N-二乙氨 基甲酰胺（3)0.26mo 1，滴加时间控制在4h，继续搅拌反应33h，加入质量分数为12 %氯化钠 溶液320ml，用质量分数为27%草酸溶液调节溶液pH至4,继续反应4h，有固体析出，降低溶 液温度至13°C，过滤，硫酸钠溶液洗涤，五氧化二磷脱水，在己烷中重结晶，得3-(4-乙氧基 苯基)-1,1-二乙基脲（1)44.65g，收率86%。
[0015]实例3:
[0016] 在安装有搅拌器、滴液漏斗的反应容器中，加入对氨基苯乙醚(2)0.22mol，亚硫酸 氢钠0.47mol，四氢呋喃90ml，控制搅拌速度160rpm，控制溶液温度在40°C，滴加 N，N-二乙氨 基甲酰胺（3)0.27mo 1，滴加时间控制在5h，继续搅拌反应35h，加入质量分数为15 %氯化钠 溶液350ml，用质量分数为30%草酸溶液调节溶液pH至5，继续反应5h，有固体析出，降低溶 液温度至15°C，过滤，硝酸钾溶液洗涤，活性氧化铝脱水，在己烷中重结晶，得3-(4-乙氧基 苯基)-1，1_二乙基脲（1)47.25 8，收率91%。
【主权项】
1 · 一种塞利洛尔药物中间体3-(4-乙氧基苯基)-1，1-二乙基脈的合成方法，其特征在 于，包括如下步骤：（i)在安装有搅拌器、滴液漏斗的反应容器中，加入对氨基苯乙醚（2) 0·22mol，亚硫酸氢钠0·45-0·47mol，四氢呋喃80-90ml，控制搅拌速度130-160rpm，控制 溶液温度在35-40°C，滴加 N，N-二乙氨基甲酰胺（3)0.25-0.27111〇1，滴加时间控制在4一 5h，继续搅拌反应30-35h，加入氯化钠溶液300-350ml，用草酸溶液调节溶液pH至4一5，继 续反应4一5h，有固体析出，降低溶液温度至10-15°C，过滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，在己 烷中重结晶，得3-(4-乙氧基苯基)-1，1_二乙基脲（1);其中，步骤（i)所述的氯化钠溶液的 质量分数为10-15%。2. 根据权利要求1所述一种塞利洛尔药物中间体3-(4-乙氧基苯基)-1，1_二乙基脲的 合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的草酸溶液的质量分数为25-30%。3. 根据权利要求1所述一种塞利洛尔药物中间体3-(4-乙氧基苯基)-1，1_二乙基脲的 合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钾、硫酸钠中的任意一种。4. 根据权利要求1所述一种塞利洛尔药物中间体3-(4-乙氧基苯基)-1，1_二乙基脲的 合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、五氧化二磷中的任意一种。
【专利摘要】一种塞利洛尔药物中间体3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、滴液漏斗的反应容器中，加入对氨基苯乙醚0.22mol,亚硫酸氢钠0.45--0.47mol,四氢呋喃80--90ml,控制搅拌速度130--160rpm,控制溶液温度在35--40℃，滴加N,N-二乙氨基甲酰胺0.25--0.27mol,滴加时间控制在4--5h,继续搅拌反应30--35h,加入氯化钠溶液300--350ml,用草酸溶液调节溶液pH至4--5，继续反应4--5h,有固体析出，降低溶液温度至10--15℃，过滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，在己烷中重结晶，得3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C273/18, C07C275/34
【公开号】CN105503658
【申请号】CN201510976438
【发明人】储冬红
【申请人】成都东电艾尔科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月23日