一种α-拉帕醇类似物及其合成方法和作为抗肿瘤药物的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种α-拉帕醇类似物，具体地说，涉及一种2-羟基-3-( (4-硝基苯基） (2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)萘-1，4-二酮，包括这个化合物制备方法及作为制备治疗恶 性肿瘤的药物的用途。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是当前危害人类健康的重要疾病之一，是新世纪人类第一杀手，对人类 生存构成最严重的威胁，开发与研究新型有效的抗肿瘤药物是生物医药科研领域的重大课 题和长期任务。α-拉帕醇，化学名为2-羟基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-1，4_萘醌，最初是从产 自中南美洲的天然产物Tabebuia avellanedae中分离得到的，α-拉帕醇具有广泛的生物活 性，包括抗真菌、抗病毒、消炎、抗寄生虫和抗肿瘤。对其抗肿瘤活性的研究结果表明，它对 多种肿瘤细胞均显示出很好的抑制活性，它能抑制肿瘤转移和引起肿瘤细胞凋亡。
[0003] 吲哚衍生物广泛地存在于自然界中，在许多具有重要的生理及药理活性的天然产 物中都含有吲哚单元。近年来，该类化合物的癌症治疗作用得到了普遍的关注，如长春碱、 吲哚美辛、褪黑素、靛玉红等化合物都具有显著的抗癌活性。
[0004] 本发明的创新之处在于合成了一种含有吲哚结构的α-拉帕醇，该化合物目前尚未 有报道，经初步药理活性测定，该化合物有较强的抗肿瘤活性。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种新化合物一种α_拉帕醇类似物。
[0006] 本发明的另一目的是提供该化合物的合成方法。
[0007] 为了实现本发明目的，本发明的α_拉帕醇类似物，其为具有式I所示结构的化合 物：
[0008] 具体地说，本发明的2-羟基-3-( (4-硝基苯及）（2-苯基-1Η-吲哚-3-基）甲基）萘-1，4-二酮，分子式:C31H2〇N2〇5、分子量:500.06、外观:橙黄色固体、熔点：121 -123 °C。
[0009] 本发明的α-拉帕醇类似物合成方法，采用先将2-苯基吲哚、2-硝基苯甲醛、2-羟 基-1，4-萘醌和催化剂用量的三氯化铟混合均匀，加热搅拌，温度控制在100-120 °C，反应 1.5-2.5 小时。
[0010] 其中，所述其中反应要求2-苯基吲哚、2-硝基苯甲醛、2-羟基-1，4-萘醌摩尔比为 1:1-1.2:1。反应后，反应混合物用二氯甲烷溶解，水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂， 用乙醇重结晶得目标化合物， 其反应式为：
本发明的α_拉帕醇类似物，体外细胞毒试验表明该化合物对测试癌细胞有较强的抑制 作用，可作为抗癌药物或先导化合物进一步开发。
[0011] 本发明合成方法采用无溶剂，一步法合成，具有绿色环保，原料易得，操作简单，产 率高的特点。
【具体实施方式】
[0012] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0013] 实施例1 将1.93 g 2-苯基吲哚，1.51 g对硝基苯甲醛，1.74 g 2-羟基-1,4-萘醌和0.22 g三 氯化铟一起置于50毫升反应瓶中混合均匀，加热搅拌，温度控制在100 °C，反应1.5小时后。 反应混合物用30毫升二氯甲烷溶解，20毫升水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，用乙 醇重结晶得得橙黄色目标化合物3.51 g，产率为71 %。咕M1R (400 MHz, DMS〇-d6) δ: 11.48 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.09 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.77 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.46-7.28 (m, 10H), 7.06 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.85 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.20 (s, 1H)；13C NMR (100 MHz, DMSO-de) δ： 184.2, 181.7, 156.0, 152.3, 146.0, 137.6, 136.6, 135.2, 133.6, 133.4, 132.4, 130.2, 129.7, 129.1, 128.8, 128.2, 127.9, 126.5, 126.0, 123.5, 121.6, 120.6, 12.5, 121.6,120.6, 119.4, 111.9, 109.7, 55.4;HRMS-ESI (m/z): calcd for C31H20N2O5 [M+Na] +: 523.1270, found:523.1246. 实施例2 将9.65 g 2-苯基吲哚，16.6 g对硝基苯甲醛，8.70 g 2-羟基-1,4-萘醌和1.10 g三 氯化铟一起置于100毫升反应瓶中混合均匀，加热搅拌，温度控制在110 °C，反应2小时后。 反应混合物用100毫升二氯甲烷溶解，100毫升水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，用 乙醇重结晶得得橙黄色目标化合物32.5 g，产率为65%。
[0014] 实施例3 将19.3 g 2-苯基吲哚，18.1 g对硝基苯甲醛，17.4 g 2-羟基-1,4-萘醌和2.2 g三氯 化铟一起置于250毫升反应瓶中混合均匀，加热搅拌，温度控制在120 °C，反应2.5小时后。 反应混合物用200毫升二氯甲烷溶解，200毫升水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，用 乙醇重结晶得得橙黄色目标化合物3.04 g，产率为62 %。
[0015] 抗肿瘤活性试验 采用MTT法测试目标化合物的抗肿瘤活性。以Hela细胞(乳腺癌细胞）、HepG2细胞(肝癌 细胞)为测试细胞株，选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞，用胰酶消化后，用含10%胎牛血清 的RPMI 1640培养基配成5X 104个/mL的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种100 yL， 37°C，5%⑶2培养24 h。设立阴性对照组，阳性对照组及实验组。细胞贴壁后，实验组更换 新的含不同浓度被测样品的培养基，阳性对照组给予阳性对照药阿霉素，对照组则换含等 体积溶剂的培养基每组设5个复孔，37°C，5 %ω2分别培养48h。弃去上清液，每孔加入200 yL新鲜配制的含0.2 mg/mL MTT的无血清培养基。37 °C继续培养4 h。小心弃上清，并加入 200 yL DMSO,用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上以试验波长为570 nm，参比波长为450 nm测定吸光度值(OD值）。按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：肿瘤细胞生长抑制 率％ =(对照组的OD值-实验组的OD值)/对照组的OD值X 100%。并计算半数抑制浓度IC50。 Hela细胞、HepG2细胞经不同浓度的待测药物处理48h后，细胞增殖受抑，随着药物剂量增 加，贴壁性减弱，透亮度降低，细胞逐渐变圆，死细胞的数量也不断增加，细胞的增殖抑制率 逐渐提高，最高增殖抑制率达90.11%，表现出明显的细胞毒作用，Hela细胞的IC50为6.52μ mo 1/L，!fepG2 细胞为 12 · 97μπιο 1/L。
[0016]虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在 本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因 此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
【主权项】
1. 一种a-拉帕醇类似物，其结构式如下：2. 制备权利要求1所述的a-拉帕醇类似物的合成方法，其特征在于，其采用先将2-苯基 吗隙、2-硝基苯甲醒、2-径基-1,4-糞酿和催化剂用量的立氯化铜混合均匀，加热揽拌，溫度 控制在100-120°C，反应1.5-2.5小时，反应后，反应混合物用二氯甲烧溶解，水洗涂两次，无 水硫酸钢干燥，蒸除溶剂，用乙醇重结晶得目标化合物，其中反应要求2-苯基吗I噪、2-硝基 苯甲醒、2-径基-1,4-糞酿摩尔比为1:1-1.2:1。3. 权利要求1所述a-拉帕醇类似物在制备抗肿瘤药物中的应用。
【专利摘要】本发明提供了一种α-拉帕醇类似物及其合成方法。该方法采用将2-苯基吲哚、2-硝基苯甲醛、2-羟基-1,4-萘醌和催化剂用量的三氯化铟混合均匀，加热搅拌，温度控制在100-120℃，反应1.5-2.5小时。本发明的α-拉帕醇类似物中引入硝基和吲哚结构，使其具有更强的活性，更利吸收，对不同肿瘤细胞株具有明显的抑制作用。本发明方法具有绿色环保，原料易得，操作简单，产率高的特点。
【IPC分类】A61P35/00, C07D209/12
【公开号】CN105503692
【申请号】CN201510987689
【发明人】张崇, 屈艳, 贾岩龙, 牛秉轩, 黄锋
【申请人】新乡医学院
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月27日