一种黄芩素的结构修饰物的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成领域，具体涉及一种黄芩素的结构修饰物，更具体的为一种 黄芩素与甲硝唑的结构复合物。
【背景技术】
[0002] 幽门螺杆菌病是一种螺旋形、微厌氧、对生长条件要求十分苛刻的细菌。1983年首 次从慢性活动性胃炎患者的胃黏膜活检组织中分离成功，是目前所知能够在人胃中生存的 惟一微生物种类。研究指出，幽门螺杆菌生存于人体胃幽门部位，是最常见的细菌病原体之 一。世界有多半人口受到过幽门螺杆菌的感染，而在有些国家几乎90%的人都感染过这种细 菌。人们通常是在幼年时就受到感染，5岁以下达到50%。这种细菌感染首先引起慢性胃炎， 并导致胃溃疡和胃萎缩，严重者则发展为胃癌。据统计，初次感染幽门螺杆菌年龄较早的人 群萎缩性胃炎及胃癌发生率高，幽门螺杆菌感染与胃癌死亡率的高低呈现平行关系。幽门 螺杆菌寄生在胃黏膜组织中，67%~80%的胃溃疡和95%的十二指肠溃疡是由幽门螺杆菌引 起的。慢性胃炎和消化道溃疡患者的普遍症状为:食后上腹部饱胀、不适或疼痛，常伴有其 他不良症状，如暖气、腹胀、反酸和食欲减退等。有些患者还可出现反复发作性剧烈腹痛、上 消化道少量出血等。据此，专家们认为，及早发现幽门螺杆菌感染者，及时而有效地用抗菌 素杀灭幽门螺杆菌，对预防和控制胃癌有重大意义。
[0003] 黄芩素主要存在于黄芩中，具有降低脑血管阻力，改善脑血循环、增加脑血流量及 抗血小板凝集的作用。有研究报道黄芩有较广的抗菌谱，在试管内对痢疾杆菌、白喉杆菌、 绿脓杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌以及脑膜炎球菌等均有抑制作用，煎剂作喉头喷 雾，对脑膜炎带菌者亦有效，即使对青霉素已产生抗药性的金黄色葡萄球菌，对黄芩仍属敏 感。
【发明内容】
[0004] 本发明针对现有技术，提供了一种黄芩素与甲硝唑的结构复合物，研究结果表明 该复合物具有很好的抗幽门螺旋杆菌的作用。为幽门杆菌的治疗用药提供了新的选择。
[0005] 本发明技术方案如下： 一种黄芩素与甲硝唑的结构复合物，具有如下结构：
本发明所述黄芩素与甲硝唑的结构复合物可以通过以下方法制备得到。
[0006] 将黄芩素与等物质的量的氯代甲硝唑在弱碱性条件下，75-85°C反应12h，经过萃 取、重结晶可得到目标产物。
[0007] 上述方法，弱碱性条件可以使用弱碱性的有机碱或无机碱，如K2OkNa2CO3等。反应 溶剂为DMF。
[0008] 本发明优点 (1) 甲硝唑和黄芩素是现有技术下常见的化合物，安全无毒，原料易得； (2) 本发明的黄芩素与甲硝唑的结构复合物对幽门螺旋杆菌有明显的抑制作用，为为 幽门杆菌的治疗用药提供了新的选择； (3) 本发明制备方法简单易行，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0009] 实施例1 将黄芩素（81g，0.3mol)，氯代甲硝唑（61.658,0.3!11〇1)，1(20) 3(27.68,0.2111〇1)溶解在 100mL的DMF中，75°C下搅拌10小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温。然后将反应混 合物加入到200ml的水中。用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏，得到粗品。将粗品使用硅胶柱中进行 柱层析，使用氯仿：甲醇=9:1进行洗脱，在丙酮中重结晶得到目标化合物。收率32%。
[0010] 实施例2 采用琼脂稀释法来测定本发明所述化合物对幽门螺旋杆菌的最低抑菌浓度(MIC)。 [0011] (1)先将待测化合物用二甲基亚砜配成l〇mg/ml的母液，再用无菌水倍比稀释成 2000，1000,600,400,200，100,5(^8/1111。将11111配制好的待测样品溶液与保温50°(3的81111哥 伦比亚培养基另加 Iml保温的马血清充分混匀，浇制冷却即成。使待测样品溶液最终浓度为 200，100，60，60，20，10，和5μg/ml，且DMSO浓度低于1%。
[0012] (2)转接实验菌(涂菌）。用移液枪取稀释好的108CFU/ml Hp菌悬液0.1 ml均匀地涂 抹在适宜的培养基表面。
[0013] (3)确定MIC。在微需氧条件下于37°C培养72小时，观察Hp的生长状况，与空白组对 照，以完全没有菌生产的样品的最低浓度为MIC值。阳性对照为氨苄青霉素。实验结果测得 本发明所述的黄芩素与甲硝唑的结构复合物的MIC值为7μg/ml。
【主权项】
1. 一种黄琴素与甲硝挫的结构复合物，具有如下结构；2. -种黄琴素与甲硝挫的结构复合物的制备方法，其特征在于将黄琴素与氯代甲硝挫 在弱碱性条件下反应得到。3. 如权利要求2所述方法，其特征在于反应溶剂为DMF，反应溫度为75-85°C，反应时间 为1化。4. 如权利要求1所述的黄琴素与甲硝挫的结构复合物在制备抗幽口螺旋杆菌药物中的 应用。
【专利摘要】本发明公开了一种黄芩素的结构修饰物，具有如下结构：。本发明所述化合物具有很好的抗幽门螺旋杆菌的作用，具有很高的临床应用价值。
【IPC分类】C07D405/12, A61K31/4178, A61P31/04
【公开号】CN105541812
【申请号】CN201610072853
【发明人】张永娇, 陈月虎, 袁继文, 钱勇, 朱海亮
【申请人】南京大学连云港高新技术研究院
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2016年2月3日