一种喹烯酮的制备方法

一种喹烯酮的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及兽药合成技术领域，尤其涉及一种喹烯酮的制备方法。
【背景技术】
[0002] 喹稀酮(Quinocetone)是我国在国际上首创的国家级一类新兽药，具有抗菌、止腹 泻、促生长等作用。作为新开发的饲料药物添加剂，喹烯酮用于畜禽，特别是幼小畜禽，抗菌 止腹泻促生长效果显著;也可用于水产养殖抗菌促生长，提高成活率，并能澄清水体，改良 水质。喹烯酮还具有药效确实，毒性极低，排泄快，不蓄积，无残留，无"三致"作用，使用安全 等特点。
[0003] 喹烯酮对动物机体无"三致"作用，药物残留接近于零等特点，决定了它可能在现 在以及今后很长一段时间内可作为一种广泛应用的抗生素使用。
[0004] 合成方法概述 喹烯酮的合成方法有很多种。1998年赵荣材，王玉春等申请的中国发明专利（CN 1197068A)报道两种合成方法，一种是以苯并呋咱为起始原料，与苄叉乙酰丙酮一步反应合 成。该工艺简短，但反应混合物须陈化结晶一夜，作为主反应原料之一的苄叉乙酰丙酮市场 上无供应，需自己制备，且所用催化剂正丁醇钠不稳定，具有腐蚀性与毒性，同时价格昂贵； 另一种也是以苯并呋咱为起始原料，分两步反应合成。此工艺路线所用主要反应原料易得， 反应条件温和，适于工业化生产。
[0005] 戴述诚，等.喹烯酮合成方法的改进，中国兽药杂志，2005,39(10):42-43.对赵 荣材的合成方法进行了改进，对第一种合成工艺的改进是将反应物原料全部换为甲醛类衍 生物和一种喹喔啉类化合物;将催化剂甲醇钠改为盐类催化剂，辅以溶媒，收率高达85%，超 出赵荣材报道方法28%。对第二种合成工艺的改进是将第一步反应的催化剂甲醇钠改换为 廉价易得的胺类，增加溶剂，室温条件下搅拌反应，操作简单，反应收率超出赵荣材的报道 的75%，第二步反应的改进是将催化剂甲醇钠改为盐类催化剂，反应收率提高到83%以上。
[0006] 唐树和，等.喹烯酮合成工艺的改进，化学通报，2009,4: 381-383。报道的3步合 成喹烯酮。第一步以邻硝基苯胺为起始原料，氢氧化钠溶液为催化剂，次氯酸钠为氧化剂， 通过氧化反应制备苯并咲咱-1-氧化物;第二步以碳酸钠做催化剂进行Beirut反应制备3-甲基-2-乙酰基-喹喔啉-1，4-二氧化物，收率为89%;第三步以碳酸钠代替戴述诚的三乙胺 做催化剂，通过缩合反应制备喹烯酮，收率85%，后两步的总收率75.7%，高于戴述诚72.2%。
[0007] 于贤勇，等.一种高效喹烯酮的合成方法，中国专利(CN102311397A)，以3-甲基-2-乙酰基-喹喔啉-1,4-二氧化物为原料，与适量甲醇为溶剂，以25%氨水为催化剂，与苯甲 醛缩合生成喹烯酮，精制品产率96%。产率高于唐树和2009年报道的85%。另外，很多中国专 利也报道了喹烯酮合成的新方法，如邹小军，等，一种改进喹烯酮的合成方法，发明专利 (CN104672155A);李筱芳，等，一种改进的喹烯酮合成方法，发明专利(CN102408384A);刘占 领，喹烯酮的合成方法，发明专利(CN101402612A);徐天华，等，一种高纯度兽药喹烯酮的合 成方法，发明专利（CN104803928A)，一种高纯度高收率喹烯酮的合成方法，发明专利 (CN104788392A)等，均给出了喹烯酮的合成方法，这些方法均存在优缺点。

【发明内容】

[0008] 为解决现有技术存在的上述缺陷，本发明的目的在于提供一种喹烯酮的制备方 法，具有反应时间短，操作简单，产品纯度高，收率高，生产成本低的特点。
[0009] 为实现上述目的，本发明采用的技术方案:该喹烯酮的制备方法，其特征在于按下 述步骤制备： (1)在反应器中，依次加入甲醇、无水氯化钙、离子液体催化剂、苯甲醛及乙酰甲喹，温 度从室温缓慢升至60-65Γ，乙酰甲喹、苯甲醛、离子液体催化剂的物质的量配比为1.0: 1.11~1.21: 0.14; (2 )反应温度控制在60-65 °C，反应时间3-4小时； (3 )反应结束，冷却，抽滤，洗涤得喹稀酮纯品。
[0010] 所述离子液体催化剂为2-羟基乙胺甲酸盐离子液体，乙酰甲喹与离子液体催化剂 物质的量配比为1.0: 0.11~0.20。
[0011] 制备方法中化学反应方程式为：
采用上述技术方案的有益效果：该喹烯酮的制备方法，以乙酰甲喹和苯甲醛为主要原 料，通过羟醛缩合反应，制得高纯度喹烯酮。在制备喹烯酮的过程中，无需对产品进行精制， 直接抽滤、洗涤、烘干即可得到纯品。该制备方法具有原料易得、反应时间短、操作简单、产 品纯度高，收率高，生产成本低等特点，较好的解决了喹烯酮生产过程中存在的问题。
【具体实施方式】
[0012] 下面结合实施例对本发明的【具体实施方式】作进一步详细的说明。
[0013] 实施例1 在250 mL三口烧瓶中，加入64 mL甲醇、5.05 g (0.0455 mol)无水CaCl2,搅拌溶解 后，滴加2 · 030g(0 · 0189 mol) 2-羟基乙胺甲酸盐离子液体，搅拌均匀，加入20 · 25g(0 · 1908 mo 1)苯甲醛，缓慢升温到50 °C，加入37 · 50 g(0 · 1718 mo 1)乙酰甲喹，升温到60-65 °C，保温 反应3.5小时，TLC跟踪反应到终点，停止反应。通冷却水降温到30°C以下，抽滤，用甲醇洗3 次，抽干，真空干燥，得亮黄色粉末固体49.85g，熔点189-191°C，产品纯度98.6%，收率 94.7%〇
[0014] ΧΗ NMR(CDC13, 400 MHz), δ： 2.573(s, 3Η) , 7.121- 7.158(d, 1Η, J= 14.8Hz), 7.404~7.425(m, 3H, J=8.4Hz), 7.542-7.566(m, 2H, J=9.6Hz), 7.570-7.607(d, 1H, J=14.8Hz ), 7.842-7.883(m, 2H, J=16.4Hz), 8.565- 8.586(d, 1H, J= 8.4Hz), 8.647- 8.668(d, 1H, J=8.4Hz)〇
[0015] 13C 匪R (400MHz， CDC13)， δ: 14.14， 120.26， 124.96， 128.97， 129.17， 129.37， 131.71， 131.86， 132.80， 133.86， 137.24， 138.20， 139.31， 140.11， 147.66， 186.13。
[0016] 实施例2 在250 mL三口烧瓶中，加入64 mL甲醇、5.05 g (0.0455 mol)无水CaCl2,搅拌溶解 后，滴加3.70 g(0.0344 mol) 2-羟基乙胺甲酸盐离子液体，再加入20.25g(0.1908 mol)苯 甲醛，搅拌升温到50°C，加入37.50 g (0.1718 mol)乙酰甲喹，缓慢升温到60-65°C，保温反 应3小时，TLC跟踪反应到终点，停止反应。冷却降温至25°C，抽滤，用甲醇洗3次，抽干，真空 干燥，得亮黄色粉末固体49.98g，熔点189-191°C，产品纯度98.7%，收率95.0%。
[0017] 1H 匪R(CDC13， 400 ΜΗζ)， δ: 2.573(s， 3H)， 7.121~7.158(d， 1H， J= 14.8Hz), 7.404~7.425(m, 3H, J=8.4Hz), 7.542-7.566(m, 2H, J=9.6Hz), 7.570-7.607(d, 1H, J=14.8Hz ), 7.842-7.883(m, 2H, J=16.4Hz), 8.565- 8.586(d, 1H, J= 8.4Hz), 8.647- 8.668(d, 1H, J=8.4Hz)〇
[0018] 13C 匪R (400MHz, CDC13), δ: 14.14，120.26，124.96，128.97，129.17， 129.37， 131.71， 131.86， 132.80， 133.86， 137.24， 138.20， 139.31， 140.11， 147.66， 186.13。
【主权项】
1. 一种哇締酬的制备方法，其特征在于按下述步骤制备： (1)在反应器中，依次加入甲醇、无水氯化巧、离子液体催化剂、苯甲醒及乙酷甲哇，溫 度从室溫缓慢升至60-65°C，乙酷甲哇、苯甲醒、离子液体催化剂的物质的量配比为1.0: 1.11~1.21: 0.14; (2 )反应溫度控制在60-65 °C，反应时间3-4小时； (3 )反应结束，冷却，抽滤，洗涂得哇締酬纯品。2. 根据权利要求1所述的哇締酬的制备方法，其特征在于:所述离子液体催化剂为2-径 基乙胺甲酸盐离子液体，乙酷甲哇与离子液体催化剂物质的量配比为1.0: 0.11~0.20。3. 根据权利要求1所述的哇締酬的制备方法，其特征在于:反应方程式为
【专利摘要】本发明公开了一种合成喹烯酮的改进方法，其步骤为：在装有搅拌器和冷凝管的反应容器中，依次加入溶剂、乙酰甲喹、苯甲醛、吸水剂和离子液体催化剂，从室温升温到60-65℃，搅拌反应3.5小时，冷却至30℃以下，抽滤，洗涤，烘干后即得纯度为98.5％以上、收率为94.5％以上的喹烯酮。其中乙酰甲喹、苯甲醛、催化剂的投料摩尔比为1.0:？1.11～1.21:？0.14。在制备喹烯酮的过程中，无需对产品进行精制，直接抽滤、洗涤、烘干即可得到纯品。该合成方法具有原料易得、反应时间短、操作简单、产品纯度高，收率高，生产成本低的特点。
【IPC分类】C07D241/52
【公开号】CN105566234
【申请号】CN201510984089
【发明人】王全钦, 郭应臣, 孙汝中
【申请人】南阳市天华制药有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2015年12月24日