一种醋酸可的松的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种醋酸可的松的制备方法，属于化学领域。
【背景技术】
[0002] 醋酸可的松因抗炎作用较强，故用于抗炎。主要用于肾上腺皮质功能减退症的替 代治疗。二十世纪90年代上市的剂型主要有混悬液（局部注射用）及醋酸可的松片剂。由于 其副作用较大，目前已被氨化可的松等药物取代。而醋酸可的松本身作为酱体药物的中间 体，生产氨化可的松、强的松龙等原料药。
[0003] 国内目前合成醋酸可的松的工艺主要是由中国酱体化学之父一一黄鸣龙于1958 年研制成功的双締路线或者WAD为底物进行改造的路线制得脱漠物，再由脱漠物与舰单杂 反应制得醋酸可的松。在舰化反应过程中，由于舰单杂易升华，消耗大，成本高，而且对环境 污染大。如何减少舰的用量，至关重要。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种醋酸可的松的制备方法。
[0005] 本发明的目的是通过如下技术方法实现的：
[0006] -种醋酸可的松的制备方法，该方法包括如下Ξ个步骤:步骤1，漠舰液的制备;步 骤2，舰代反应;步骤3，置换反应；
[0007] 其中，步骤1包括将舰液和漠素混合制备漠舰液的步骤;步骤2舰代反应包括将反 应物17α-径基-孕酱-4-締-3,11，20-Ξ酬（I)和漠舰液发生舰代反应得到中间产物舰代物 (II) 的步骤;步骤3置换反应为舰代物（II)与醋酸盐发生置换反应得到终产物醋酸可的松 (III) 。
[000引进一步，步骤1为促进舰液和漠素的混合加入助溶剂，所述助溶剂为金属面化物； 更进一步，所述面化物为氯化巧或氯化锋。
[0009] 进一步，步骤1中舰液和漠素的摩尔比为(0.8~1.2): 1。
[0010] 进一步，步骤1反应溫度低于25°C，反应时间1~5小时。
[0011] 进一步，步骤2中漠舰液和化合物I的摩尔比为(0.9~1.5):1。
[0012] 进一步，步骤2中加入催化剂，所述催化剂为金属氧化物;更进一步，所述催化剂为 氧化巧或氧化锋。更进一步，催化剂和化合物I的摩尔比为(2.5~5.0): 1。
[001引进一步，步骤2反应溫度不高于(TC，反应时间1~5小时。
[0014] 进一步，步骤3醋酸钟和舰代物的摩尔比为(2~3.5) :1。
[001引进一步，步骤3反应溫度为-10~5(TC，反应时间3~8小时。
[0016] 本发明反应流程为：
[0017]
[0018] 本发明的有益效果:本发明制备方法实现了漠舰混合物舰代反应取代传统舰代反 应，舰用量大幅降低，成本低，环境污染减少，应用性强。
【具体实施方式】
[0019] 实施例1
[0020] 步骤1，漠舰液的配制
[0021] 将甲醇20化、无水氯化巧19.5kg投入漠舰液配制罐内，待溫度在小于25°C时，将 57.5kg舰液投入配制罐内，揽拌1.0小时W上;真空拉入漠素33.4kg，继续揽拌充分溶解后， 拉入漠舰液滴加高位罐，备用；
[0022] 步骤2,舰代反应
[0023] 在反应装置内加入19.5kg氯化巧和20化甲醇，溶解后加入65化氯仿、130kg反应物 17α-径基-孕酱-4-締-3，11，20-Ξ酬（I)，控制溫度为1 (TC左右，加入75kg氧化巧，继续降溫 至-3°CW下，缓慢滴加漠舰液，控制溫度不高于0°C，先慢后快，约1-1.化滴完，滴完后于-3 ~0°C保溫3-3.化，TLC检测合格后，滴加已降溫的醋酸水溶液终止反应，控制溫度不高于5 °C，约1 -化滴完，静置0 .化；将氯仿层抽入浓缩罐，减压浓缩，再加入约70L二甲基甲酯胺 (DM巧揽拌溶解舰代物(II )，备用；
[0024] 步骤3,置换反应
[00巧]在置换反应罐投20化DMF、90kg醋酸钟、7.化醋酸，5.化水，揽拌升溫至85-90Γ， 保溫化，降溫至〇-5°C;揽拌下，将DMF舰代物（II)溶液打入置换反应罐，于40-45°C保溫化。 [00%] 实施例2
[0027] 步骤1，漠舰液的配制
[0028] 将甲醇20化、无水氯化锋19.5kg，投入漠舰液配制罐内，待溫度在小于25°C时，将 57.5kg舰液投入配制罐内，揽拌1.0小时W上;真空拉入漠素33.4kg，继续揽拌充分溶解后， 拉入漠舰液滴加高位罐，备用；
[0029] 步骤2,舰代反应
[0030] 在反应装置内加入19.5kg氯化锋和20化甲醇，溶解后加入二氯甲烧、130kg反应物 17α-径基-孕酱-4-締-3，11，20-Ξ酬（I)，控制溫度为1 (TC左右，加入75kg氧化锋，继续降溫 至-3°CW下，缓慢滴加漠舰液，控制溫度不高于0°C，先慢后快，约1-1.化滴完，滴完后于-3 ~0°C保溫3-3.化，TLC检测合格后，滴加已降溫的醋酸水溶液终止反应，控制溫度不高于5 °C，约1-化滴完，静置0.化;将二氯甲烧层抽入浓缩罐，减压浓缩，再加入约70L二甲基甲酯 胺(DM巧揽拌溶解舰代物(II )，备用；
[0031] 步骤3,置换反应
[0032] 在置换反应罐投20化DMF、90kg醋酸钟、7.化醋酸，5.化水，揽拌升溫至85-90°C， 保溫化，降溫至〇-5°C;揽拌下，将DMF舰代物（II)溶液打入置换反应罐，于40-45°C保溫化。
[0033] 实施例3
[0034] 反应步骤和条件与实施例1基本相同，区别在于步骤1和2中用氯化锋替换氯化巧 作为助溶剂。
[0035] 实施例4
[0036] 反应步骤和条件与实施例1基本相同，区别在于步骤1和2中用氧化锋替换氧化巧 作为催化剂。
[0037] 对照实施例1
[0038] 步骤1，舰液的配制
[0039] 将甲醇200L、无水氯化巧19.5kg投入舰液配制罐内，待溫度在小于25°C时，将 108kg舰液投入配制罐内，揽拌4.0小时W上;待充分溶解后，拉入高位罐，备用。
[0040] 步骤2,舰代反应与实施例1基本相同，区别仅在于反应中加入的是步骤1制备的舰 液。
[0041 ] 步骤3,置换反应同实施例1。
[00创实施例5精制
[0043] 将实施例1-4及对照实施例1的终产物降溫至-5°C，冷冻结晶化W上，揽匀后离屯、， 再用约65LDMF淋洗物料，甩干至基本无液体流出，用60-65°C的热水约2000L淋洗，淋洗后干 甩0.化-化，出料，得白色固体，即为终产物醋酸可的松（III)。鉴定依据如下：
[0044] C23出〇〇6，白色固体，mp. 238-240 °C。
[0045] 1h NMR(600MHz，CDC13)化.70( s，lH) ,5.08(d，J= 17.6Hz，1H) ,4.67 (d，J = 17.6Hz，lH)，3.58(s，lH)，2.89(d，J=12.3Hz，lH)，2.74(t，J=12.5Hz，2H)，2.49-2.：M(m， 3H),2.31-2.21(m,3H),2.14(s,3H),2.00-1.85(m,4H),1.73-1.55(m,2H),1.43(ddd J = 18.2，12.0,6.0Hz，lH)，1.38(s，3H)，1.27(dd，J=19.4，12.4Hz，lH)，0.64(d，J = 17.5Hz， 3H).
[0046] HR-MS，m/z:403.2119[M+扣+。
[0047] 分别计算实施例1-4及对照实施例1的收率，结果见表1。
[004引 表1 Γ00491
[0050]~由上表可知:①在收率相当的情况下，实施例1、2舰用量仅为对照实施例1的一半，I 说明本发明方法生产成本显著降低，且减少环境污染;②在反应物（I)用量相当的情况下， 实施例1、2产率与对照实施例1相当，表明本发明方法在反应中加入漠素并未产生副反应， 保证了产品质量。
【主权项】
1. 一种醋酸可的松的制备方法，其特征在于，该方法包括如下三个步骤:步骤1，溴碘液 的制备;步骤2，碘代反应;步骤3，置换反应； 其中，步骤1包括将碘液和溴素混合制备溴碘液的步骤;步骤2碘代反应包括将反应物 17α-羟基-孕留-4-烯-3，11，20-三酮（I)和溴碘液发生碘代反应得到中间产物碘代物（II) 的步骤；步骤3置换反应为碘代物（II)与醋酸盐发生置换反应得到终产物醋酸可的松 (III)。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中加入助溶剂，所述助溶剂为金属 卤化物。3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述金属卤化物为氯化钙或氯化锌。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中碘液和溴素的摩尔比为(0.8~ 1.2):1〇5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1反应温度低于25°C，反应时间1~5 小时。6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中溴碘液和17α-羟基-孕留-4-烯-3,11,20-三酮的摩尔比为(0.9~1.5): 1。7. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中加入催化剂，所述催化剂为金属 氧化物;催化剂和17α-羟基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮的摩尔比为(2.5~5.0):1。8. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为氧化钙或氧化锌。9. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2反应温度不高于0°C，反应时间1~ 5小时。10. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3醋酸钾和碘代物的摩尔比为(2~ 3.5)：1〇
【专利摘要】本发明提供一种醋酸可的松的制备方法，该方法包括如下三个步骤：步骤1，溴碘液的制备；步骤2，碘代反应；步骤3，置换反应；其中，步骤1包括将碘液和溴素混合制备溴碘液的步骤；步骤2碘代反应包括将反应物17α-羟基-孕甾-4-烯-3,11,20-三酮(I)和溴碘液发生碘代反应得到中间产物碘代物(II)的步骤；步骤3置换反应为碘代物(II)与醋酸盐发生置换反应得到终产物醋酸可的松(III)。本发明制备方法实现了溴碘混合物碘代反应取代传统碘代反应，碘用量大幅降低，成本低，环境污染减少，应用性强。
【IPC分类】C07J5/00
【公开号】CN105669809
【申请号】CN201610149209
【发明人】李超, 余伟
【申请人】保定九孚生化有限公司
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年3月16日