一种n-{4-[3-（3-溴-苯基）-脲基甲基]-2,5-二乙氧基-苯基}-甲磺酰胺新化合物、制备方 ...的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种新化合物，该化合物的名称为N-{4-[3-（3-溴-苯基）??-脲基甲基]-2,5 -二乙氧基-苯基}-甲磺酰胺，该化合物的分子量为486.38，该化合物的结构见结构式（化合物1）；同时本发明提供了该化合物1的制备方法；本发明提供的化合物有很好的类药性，可用于新药研究领域尤其是II型糖尿病创新药物研究领域。
【专利说明】
-种N-{4-[3- (3-溴-苯基）-脲基甲基]-2, 5-二乙氧 基-苯基}-甲磺酿胺新化合物、制备方法及用途
技术领域
[0001] 本发明涉提供一种N-{4-[3- (3-溴-苯基）-脲基甲基]_2,5 -二乙氧基-苯 基}-甲磺酰胺新化合物、制备方法及其在创新药物研究中的用途，该化合物分子量小，结 构新颖，性质稳定，结构简单，适用于创新药物研究开发，属于化学技术领域。 【背景技术】
[0002] 脲类化合物 生与药物靶点分子(蛋白质、酶等大分子）活性口袋结合 时，由于脲基结构中kii?、丁工原子是可与药物靶点分子活性口袋中关键氨基酸残基结 合的很好的氢键给体，且其脲基中羰基是与药物靶点分子活性口袋中关键氨基酸残基结合 的很好的氢键受体，故在创新药物研究的化合物设计中，该类基团是很好的优势基团。化合 物N-{4-[3- (3-溴-苯基）-脲基甲基]-2, 5-二乙氧基-苯基}-甲磺酰胺是含有脲基 结构的脲类化合物，该化合物结构新颖，性质稳定，结构简单，在计算机辅助药物设计的对 接研究中发现该化合物能与一些II型糖尿病的药物靶点有较好的结合，具有一定的创新 药物研究开发前景。
【发明内容】
[0003] 1、一种新化合物，其特征在于，该化合物的名称为N-{4_ [3_ (3_溴-苯基)_脈基 甲基]_2,5 -二乙氧基-苯基}-甲磺酰胺，该化合物的分子量为486. 38,该化合物的结构 式为下图化合物1所示。
[0004] 2、一种制备新化合物N-{4_[3- (3-溴-苯基)_脲基甲基]-2, 5 -二乙氧基-苯 基}-甲磺酰胺的方法，其特征在于，包括如下反应路线1示反应步骤a、反应步骤b、反应 步骤c、反应步骤d、反应步骤e、反应步骤f、反应步骤g、反应步骤h、反应步骤i如下共9 个反应步骤：
反应步骤a的条件为：溴代烷烃与化合物A的摩尔比范围0. 8:1~3:1，溶剂可为N，N - 二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1，4二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度范 围60~130度，反应时间5~24小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得纯品化合物B， 收率范围50%~95% ;反应步骤b的条件为：硝酸与化合物B摩尔比范围5:1~1:1，乙酸为 溶剂，反应时间30分钟至5小时h，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物C， 收率范围70%~99% ;反应步骤c的条件为：N-溴代丁二酰亚胺与化合物C摩尔比范围 0. 8:1~1. 3:1)，溶剂为四氯化碳或二氯甲烧，反应温度60~130度，反应时间7~48小时，反 应结束后经萃取、结晶或硅胶柱层析等进行纯化得产品化合物D，收率范围70°Ρ99% ;反应 步骤d的条件为：邻苯二甲酰亚胺钾盐与化合物D摩尔比范围为0. 8:1~1. 4:1，溶剂为N， N -二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1，4二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度 范围80~140度，反应时间2~12小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物E， 收率范围65%~99% ;反应步骤e的条件为：水合肼与化合物E摩尔比范围为0. 8:1~2. 5:1， 溶剂为甲醇或乙醇或其它5个碳原子内的醇类溶剂的单种溶剂或溶剂的组合，反应温度范 围40~120度，反应时间范围2~16小时，反应结束后经萃取、结晶等进彳丁纯化得广品化合 物F，收率范围60%~99% ;反应步骤f的条件为：氯甲酸苯酯与化合物F的摩尔比范围为 0. 5:1，三乙胺与化合物F摩尔比范围为0. 75:1~2:1，溶剂为二氯甲烷或N，N -二 甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1，4二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度范围 为0~100度，0. 5h~24小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物G，收率范围 60%~96% ;反应步骤g的条件为：间溴苯胺与化合物G摩尔比范围为0. 8:1~1. 3:1，三乙胺 与化合物G摩尔比=0.8:1~5:1)，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1，4二 氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为50~120度，反应时间为5~18小时，反应结束 后经浓缩、萃取、结晶等进行纯化得产品化合物H，收率范围50°/『90% ;反应步骤h的条件 为：六水合氯化镍与化合物Η摩尔比范围为0. 9:1~2. 5:1，硼氢化钠与化合物Η摩尔比范 围为0.9:1~4:1，溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃或乙醚等单种溶剂或溶剂的组合，反应时间为 10分钟~12小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物I，收率范围50%~95% ; 反应步骤i的条件为：烷基磺酰氯与化合物I摩尔比范围为0.8:1~1. 5:1，吡啶与化 合物I摩尔比范围为0.9:1~1. 5:1，溶剂为二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N，N-二甲基甲 酰胺或二甲亚砜或丙酮或1，4二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80度，反 应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶或柱层析等进行纯化得产品化合物1，收率范围 50%~95%。
[0005] 3、本发明提供的化合物有很好的类药性，可用于新药研究领域尤其是治疗II型 糖尿病创新药物研究领域。
[0006] 4、一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接 受的盐。
[0007] 5、根据权利要求4所述的要求组合物，其特征是，该药物组合物进一步含有一种 或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0008] 6、根据权利要求4所述的药物组合物，其特征是，所述的化合物或其药学上可接 受的盐作为活性成分占总重量比50%~99. 5%。
[0009] 下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。 具体实施例
[0010] 实施例1 :化合物N-{4-[3-(3-溴苯基)-脲基甲基]-2, 5 -二乙氧基-苯基}-甲 磺酰胺(化合物1)的结构式如下：
化合物N-{4-[3- (3-溴苯基)-脲基甲基]_2,5 -二乙氧基-苯基}-甲磺酰胺的合 成路线如下：
化合物N-{4-[3- (3-溴苯基）-脲基甲基]_2,5 -二乙氧基-苯基}-甲磺酰胺的具 体制备方法如下：反应步骤a :250ml的三口瓶中加入125ml N，N-二甲基甲酰胺，通入氮 气进行溶剂除氧，然后加入2-甲基，1，4-对苯二酚（lOg，80.55mmol)和碳酸钾（33.5g， 242.8mmol)，氮气保护，加热至80°C _120°C，在逐滴加入溴乙烷（26. 3g，24L 7mmol)，反应 过夜。反应结束后，进行减压浓缩，得到褐色的固体，加入二氯甲烷进行溶解，用饱和食盐水 洗涤3次，减压浓缩即可得到粗品1，4-二乙氧基-2-甲基-苯（8. 8g，产率60. 7%);反应 步骤b :将1，4 -二乙氧基-2-甲基-苯（8g，44. 4mmol)加入250ml的茄型瓶中，加入100ml 乙酸使1，4-二乙氧基-2-甲基-苯完全溶解，在逐滴加入硝酸（11. 3ml，17. 8mmol )，室温下 反应3-5h左右，反应结束后，有黄色固体析出，减压抽滤即可得到纯品1，4-二乙氧基-2- 甲基-5-硝基-苯（8. 2g，产率82%);反应步骤c :将1，4-二乙氧基-2-甲基-5-硝基-苯 (7g，31. lmmol)加入250ml的爺型瓶，加入到四氯化碳，再加热至60-80°C，再加入过氧化苯 甲酰（75mg，0. 3mmol) 10分钟后再加入N-溴代丁二酰亚胺（5. 54g，31, lmmol)反应24-48 h，反应结束后进行减压浓缩得到黄色的固体，加入二氯甲烷溶解，用饱和食盐水洗涤三次， 减压浓缩得到粗品，用柱色谱法进行分离，石油醚为洗脱剂，得到纯品1-溴甲基-2, 5-二乙 氧基-4-硝基-苯（8. 5g，89. 9%);反应步骤d :将1-溴甲基-2, 5-二乙氧基-4-硝基-苯 (8g，21. 6mmol)加入250ml的爺型瓶中，加入甲醇，加热至60-80°C，再加入邻苯二甲酰亚胺 钾（4. 87g，26. 3mmol)和四丁基溴化铵（84. 7mg，0. 026mmol )，反应lh.反应结束后有白色固 体析出，进行减压抽滤，即可得到纯品2-(2, 5-二乙氧基-4-硝基-苄基)-异吲哚-1，3-二 酮（8. 5g，87. 4%);反应步骤e :将2-(2, 5-二乙氧基-4-硝基-苄基)-异吲哚-1，3-二酮 (8g，21. 6mmol)加入100ml的茄型瓶中，加入甲醇，加热至50-80°C，再加入水合肼（1. 93g， 30. 9mmol)反应4-6 h，反应结束后进行减压浓缩，加入3mol/L的氢氧化钠溶液和二氯甲 烷，得到有机相，减压浓缩即可得到纯品2, 5-二乙氧基-4-硝基-苄基胺（4. 7g，92. 5%); 反应步骤f :将氯甲酸苯酯（2. 94g，18. 75mmol)加入100ml的茄型瓶中，加入二氯甲烷，再 加入2, 5-二乙氧基-4-硝基-苄基胺（4. 5g，18. 75mmol)和三乙胺（2. lg，20. 8mmol)，反 应0.5-2 h，反应结束后用10%的盐酸溶液洗涤3次，减压浓缩得到粗品，用乙醇进行重结 晶可得到纯品（2, 5-二乙氧基_4_硝基-苄基）-氨基甲酸苯基酯（6. 2,广率91. 8%);反 应步骤g : (2, 5-二乙氧基-4-硝基-苄基)-氨基甲酸苯基酯（0· 5g，1. 39mmol)、3-溴-苯 胺（239mg，1.39mmol)和三乙胺（1.40g，13.9mmol)加入100ml的茄型瓶中，加入二恶烷， 加热至60-80°C，反应过夜，反应结束后减压浓缩得到粗品，用甲醇进行重结晶，得到纯品 1- (3-溴-苯基）-3- (2, 5-二乙氧基-4-硝基-苄基)-脲（480mg，产率78. 9%);反应步 骤 h :将 1- (3-漠-苯基）-3- (2, 5- 一乙氧基 _4-硝基-苄基）-脈（400mg，0· 91mmol) 加入100ml的爺型瓶中，加入甲醇,再加入六水合氯化镍（371mg, 1. 56mmol),完全溶解后， 再加入硼氢化钠（119mg，3. 12mmol )，室温反应5-10分钟，反应结束后进行减压浓缩，加入 10%的盐酸溶液，用乙酸乙酯洗涤三次，得到水相，加入氨水调节PH > 11，用乙酸乙酯洗涤 3次，得到有机相，减压浓缩即可得到粗品，用柱色谱法进行分离，100:1的二氯甲烷/甲醇 为洗脱剂，得到纯品1_ (4-氨基-2, 5-二乙氧基-苄基）_3_ (3-溴-苯基）-脈（300mg， 80. 5%);反应步骤i :将1-(4-氣基-2, 5- 一乙氧基_苄基)_3-(3-漠-苯基脈（260mg， 0. 64mmol)加入加入100ml的爺型瓶中，加入二氯甲烧，再加入批陡（55. 6mg，0. 70mmol)，进 行氮气保护，加入甲基磺酰氯（73. 3mg，0. 64mmol )，室温反应过夜，反应结束后，用10%的盐 酸溶液洗涤三次，得到有机相，减压浓缩即可得到粗品，用柱色谱法进行分离，100:1的二氯 甲烷/甲醇为洗脱剂，得到纯品N-{4-[3- (3-溴-苯基)-脲基甲基]-2, 5-二乙氧基-苯 基}-甲磺酰胺（17011^，54.8%)。1!1匪1?(400 1抱，0150)3 8.83(8，1!1)，8.78(8， 1H), 7.80 (s, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.05 (d, /=7. 2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.46 (t, / = 5.7 Hz, 1H), 4.21 (d, / = 5.6 Hz, 2H), 3.98 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 1.32 (dd, /= 12.0，6.8 Hz, 6H)。
【主权项】
1. 一种新化合物，其特征在于，该化合物的名称为N-{4-[3- (3-漠-苯基）-脈基甲 基]-2, 5-二己氧基-苯基}-甲礙醜胺(化合物1)，该化合物的分子量为486. 38,该化合 物的结构式为下图化合物1所示：2. -种制备新化合物N-{4-[3-(3-漠-苯基)-脈基甲基]-2, 5-二己氧基-苯基}- 甲礙醜胺的方法，其特征在于，包括如下反应路线1所示反应步骤：反应步骤a、反应步骤b、反应步骤C、反应步骤t反应步骤e、反应步骤f、反应步骤g、 反应步骤K反应步骤i如下共9个反应步骤；反应步骤a的条件为；漠代焼姪与化合物A 的摩尔比范围1.8:1~4:1，溶剂可为N，N-二甲基甲醜胺或二甲亚讽或丙丽或1，4二氧六 环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度范围60~130度，反应时间5~24小时，反应结束后经 萃取、结晶等进行纯化得纯品化合物B，收率范围509?^95% ;反应步骤b的条件为：硝酸与化 合物B摩尔比范围5:1~1: 1，己酸为溶剂，反应时间30分钟至5小时h，反应结束后经萃取、 结晶等进行纯化得产品化合物C，收率范围709?^99% ;反应步骤C的条件为：N-漠代了二醜 亚胺与化合物C摩尔比范围0. 8:1~1. 3:1 )，溶剂为四氯化碳或二氯甲焼，反应温度60~130 度，反应时间7~48小时，反应结束后经萃取、结晶或硅胶柱层析等进行纯化得产品化合物 D，收率范围70%~99% ;反应步骤d的条件为：邻苯二甲醜亚胺钟盐与化合物D摩尔比范围为 0. 8:1~1. 4:1，溶剂为N，N -二甲基甲醜胺或二甲亚讽或丙丽或1，4二氧六环等单种溶剂或 溶剂的组合，反应温度范围80~140度，反应时间2~12小时，反应结束后经萃取、结晶等进行 纯化得产品化合物E，收率范围659?^99% ;反应步骤e的条件为：水合阱与化合物E摩尔比 范围为0. 8:1~2. 5:1，溶剂为甲醇或己醇或其它5个碳原子内的醇类溶剂的单种溶剂或溶 剂的组合，反应温度范围40~120度，反应时间范围2~16小时，反应结束后经萃取、结晶等进 行纯化得产品化合物F，收率范围609?^99% ;反应步骤f的条件为；氯甲酸苯醋与化合物F的 摩尔比范围为0. 8:1~1. 5:1，Η己胺与化合物F摩尔比范围为0. 75:1~2:1，溶剂为二氯甲焼 或Ν，Ν-二甲基甲醜胺或二甲亚讽或丙丽或1，4二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应 温度范围为0~100度，0. 5h~24小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物G， 收率范围60%~96% ;反应步骤g的条件为；间漠苯胺与化合物G摩尔比范围为0. 8:1~1. 3:1， Η己胺与化合物G摩尔比=0.8:1~5:1)，溶剂为N，N-二甲基甲醜胺或二甲亚讽或丙丽或 1，4二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为50~120度，反应时间为5~18小时，反 应结束后经浓缩、萃取、结晶等进行纯化得产品化合物Η，收率范围50%~90% ;反应步骤h的 条件为：六水合氯化媒与化合物Η摩尔比范围为0. 9:1~2. 5:1，测氨化钢与化合物Η摩尔 比范围为0.9:1~4:1，溶剂为二氯甲焼或四氨巧喃或己離等单种溶剂或溶剂的组合，反应 时间为10分钟~12小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品化合物I，收率范围 50%~95% ;反应步骤i的条件为；烷基礙醜氯与化合物I摩尔比范围为0. 8:1~1. 5:1，化巧与 化合物I摩尔比范围为0. 9:1~1. 5:1，溶剂为二氯甲焼、或四氨巧喃或己離或N，N -二甲基 甲醜胺或二甲亚讽或丙丽或1，4二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80度， 反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得产品化合物1，收率范 围 50%~95〇/〇。3. 本发明提供的化合物有较好的类药性，可用于新药研究领域尤其是治疗II型糖尿 病创新药物研究领域。4. 一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的 丈h ΠΤΤ. 〇5. 根据权利要求4所述的药物组合物，其特征是，该药物组合物进一步含有一种或多 种药学上可接受的载体或赋形剂。6. 根据权利要求4所述的药物组合物，其特征是，所述的化合物或其药学上可接受的 盐作为活性成分占总重量比50%~99. 5〇/〇。
【文档编号】A61K31/18GK105837476SQ201510012327
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2015年1月12日
【发明人】杜永丽, 凌浩
【申请人】齐鲁工业大学