一种直接构建两个相连叔碳-叔碳键的方法

一种直接构建两个相连叔碳-叔碳键的方法
【专利摘要】一种直接构建两个相连叔碳?叔碳键的方法。即通过炔丙基叔醇碳酸酯和叔碳亲核试剂，在钯催化剂、双膦配体、碱的作用下，在有机溶剂中加热反应，一步直接构建两个相连叔碳?叔碳键的方法。本发明操作简单，原料试剂易得，反应具有高度化学选择性，产物易于分离纯化，适用于合成多种含有炔基官能团和叔碳?叔碳键的化合物。重要的是原料炔丙基叔醇碳酸酯的手征性可以非常高效地转移到产物中，所以该方法可以合成含有高光学活性季碳中心的化合物。该偶联反应产物中的炔基官能团可以进一步转变为其它基团，从而制备更多含有叔碳?叔碳键的化合物。
【专利说明】
一种直接构建两个相连叔碳-叔碳键的方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种化学合成方法，具体地说，是一种直接构建两个相连叔碳-叔碳键 的方法。
【背景技术】
[0002] 碳-碳键是有机化合物最主要的组成部分，所以发展各种各样的快速构建碳碳键 的方法，历来都是化学工作者关注的热点话题。值得一提的是，2010年的诺贝尔化学奖，正 是颁发给了三位在"钯催化的偶联反应直接构建碳-碳键"的领域做出巨大贡献的科学家。 但是，目前发展的偶联反应往往是构建两个位阻比较小的碳原子之间的化学键;对于构建 位阻比较大的两个叔碳原子之间的化学键，一直是化学家亟待攻克的难题。因为位阻太大， 两个叔碳原子接近会比较困难，另外这类反应中往往会伴随消除反应。目前，构建叔碳-叔 碳键通常使用的方法是四取代烯烃的加成反应，但是四取代烯烃的合成限制了该方法的运 用。

【发明内容】

[0003] 本发明的目的是提供一种直接构建叔碳-叔碳键的方法，即通过炔丙基叔醇碳酸 酯和叔碳亲核试剂，在钯催化剂、双膦配体、碱的作用下，在有机溶剂中加热反应，一步直接 构建叔碳-叔碳键的方法。
[0004] 本发明是采用以下具体技术方案来实现的：
[0005] 本发明公开了一种直接构建两个相连叔碳-叔碳键的方法，在钯催化剂和双膦配 体作用下，炔丙基叔醇碳酸酯和叔碳亲核试剂在碱的存在和在有机溶剂中加热反应下，生 成叔碳-叔碳键化合物，产物中的炔某官能闭讲一步转化为其它某闭，皮应式如下：
[0006]
[0007] 其中R1为烷基或者芳基;妒、沪为烷基;所述的炔丙基叔醇碳酸酯是外消底物或光 学活性底物;R4，R 5为酯基，羰基，氰基;R6中包含多种官能团，所述的官能团是联烯、炔基、烯 基、芳基或者烷基中的一种或几种。
[0008] 作为进一步地改进，本发明的具体操作步骤如下：
[0009] 1 )、反应管加入碱，在油栗抽真空状态下，用电烘枪烘烤反应管，随后充入氮气，如 此反复三次;反应管冷至室温后，在氮气气氛下依次投入钯催化剂、双膦配体、炔丙基叔醇 碳酸酯、叔碳亲核试剂、有机溶剂，将反应管置于油浴中加热并搅拌；
[0010] 2)、待步骤1)反应完全后，将反应管从油浴中提出，自然回复室温，慢慢加入IOmL 体积比为10%的稀盐酸淬灭反应;所述的稀盐酸是市售浓盐酸稀释十倍；
[0011] 3)、待步骤2)完成后，用乙醚萃取，有机相依次用水和饱和实验水洗，无水硫酸钠 干燥，过滤，浓缩，快速柱层析得最终产物。
[0012] 作为进一步地改进，本发明所述的钯催化剂为醋酸钯，氯化钯，三(二亚苄基丙酮） 二钯，二(二亚苄基丙酮)一钯中的任意一种。
[0013] 作为进一步地改进，本发明所述的催化剂是醋酸钯。
[0014] 作为进一步地改进，本发明所述的双膦配体为1，Γ-双(二苯基膦)二茂铁，1，2_双 (二苯基膦）乙烷，1，3-双(二苯基膦)丙烷，1，4-双(二苯基膦)丁烷，2，2 双_(二苯膦基)-1，1 联蔡中的任意一种。
[0015] 作为进一步地改进，本发明所述双膦配体为1，1'_双(二苯基膦)二茂铁。
[0016] 作为进一步地改进，本发明所述的碱为碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾，氢氧化钾，氢氧化 钠中的任意一种。
[0017] 作为进一步地改进，本发明所述的碱是碳酸钾或者碳酸铯。
[0018] 作为进一步地改进，本发明所述有机溶剂为二甲亚砜，Ν，Ν-二甲基甲酰胺，Ν，Ν-二 甲基乙酰胺，四氢呋喃，乙腈中的任意一种。
[0019] 作为进一步地改进，本发明所述的有机溶剂为二甲亚砜。
[0020] 本发明具有以下优点：（1)原料简单易得，制备方便；（2)反应温和，操作简单；（3) 底物普适性广，官能团兼容性好；（4)产物易分离纯化；（5)原料炔丙基叔醇碳酸酯的手心中 心可以非常高效地转移到产物中去。
[0021] 本发明的创新点在于发展了一种直接构建叔碳-叔碳键的方法，首次发现钯催化 下的炔丙基叔醇碳酸酯与叔碳亲核试剂的偶联反应，制备了一系列含有不饱和炔基官能团 和叔碳-叔碳键化合物。更重要的是，原料炔丙基叔醇碳酸酯的手征性可以非常高效地转移 到产物中去，从而可以方便地合成高光学活性季碳中心的化合物。该偶联反应产物中的炔 基官能团还可以进一步地转化为其它基团，制备更多含有叔碳-叔碳键的化合物。
【具体实施方式】
[0022] 下面通过具体实施例对本发明的具体技术方案作进一步地详细说明：
[0023] 实施例1
[0024]
[0025] 其中，equiv表示当量，mol表示摩尔，dppf表示I，1 双（二苯基膦）二茂铁，DMSO表 示二甲亚砜。
[0026] 称取K2C〇3(414.2mg，3.0mmol)投入Schlenk反应管中，在油栗抽真空状态下，用电 烘枪烘烤反应管整个外壁，随后冲入氮气，如此往复三次。反应管冷至室温后，在氮气气氛 下依次投入Pd(0Ac)2(ll · 4mg，0.05mmol)，dppf (33.4mg，0.06mmol)，炔丙基叔醇碳酸酯Ia (217 · 5mg，I · Ommo I)与DMSO(8mL)，2，3-联烯基丙二腈2a(178 · Omg，I · 5mmo I)与DMSO (2mL)。 将反应管置于30°C油浴中搅拌11小时，薄层层析(TLC)跟踪显示反应结束。将反应管从油浴 中提出，自然回复室温，慢慢加入IOmL稀盐酸(v/v=10%，市售浓盐酸稀释十倍)淬灭反应。 乙醚（30mL)萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓 缩，柱层析（淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯=20/1)得液体产物3aa (226.4mg，89 % ): 1H匪R (300MHz，CDCl3)S7.46-7.38(m，2H，ArH) ,7.36-7.25(m，3H，ArH) ,5.40-5·28(ι?，1H，CH=)， 4.95(dt，Ji = 6.7Hz，j2 = 2.4Hz，2H，=CH2)，2.82(dt，Ji = 7.6Hz，J2 = 2.3Hz，2H，CH2) ,1.63 (s，6H，MeX2) ;13C 匪R(75MHz，CDC13)S210.5，131.6，128.7，128.2，121.5，113.9,87.9， 85·9，83·0，77·I，48·7，39·4，33·7，25·7;IR(neat，cm- 1 )3063，2985，2942，2869，2245，2221， 1956,1598,1491,1470,1459,1443,1393,1373,1291,1252,1161,1091,1071,1028；MS(EI): m/z( % )260(M+, 100) ；HRMS calcd.for Ci8Hi6N2(M+): 260.1313 ；Found: 260.1310.
[0027] 实施例2
[0028]
[0029] 1 Ommol Scale Reaction:称取K2C〇3(4.1445g,30.Ommol)投入三颈瓶中，在油栗抽 真空状态下，用电烘枪烘烤反应管整个外壁，随后冲入氮气，如此往复三次。反应瓶冷至室 温后，在氮气气氛下依次投入Pd(0Ac)2(0.1121g，0.5mmol)，dppf (0.3322g，0.6mmol)，炔丙 基叔醇碳酸酯 13(2.18228，10.0111111〇1)与0130(8011^)，2,3-联烯基丙二腈2&(1.7696 8， 15.0111111〇1)与0130(201^)。将反应瓶置于30°(：油浴中搅拌17小时，薄层层析(11〇跟踪显示 反应结束。将反应瓶从油浴中提出，自然回复室温，慢慢加入80mL稀盐酸(v/v = 10%，市售 浓盐酸稀释十倍)淬灭反应。乙醚（IOOmL)萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水 洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析(淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯= 20/1)得液体产物3aa (2.3102g，89%) =1H NMR(300MHz，CDC13)S7.47-7.38(m，2H，ArH)，7 ·36-7·27(ι?，3H，ArH)， 5.41- 5.28(m，lH，CH=)，4.96(dt，Ji = 6.6Hz，j2 = 2.4Hz，2H，=CH2)，2.84(dt，Ji = 7.5Hz，J2 = 2.4Hz，2H，CH2)，1.65(s，6H，MeX2).
[0030] 实施例3
[0031]
[0032] 操作参考实施例 I。1(2(1)3(413 · 8mg，3 · Ommol), Pd(OAc )2(11.3mg, 0.05mmol), dppf (33 ·4mg，0 ·OfimmoI ), lb(252.4mg, I.OmmoI)，2a( 177 · 8mg，I · 5mmol)和DMS0(IOmL)。柱层析 (淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=20/1)得液体产物3ba(258.9mg，88% ): 1H NMR(300MHz，CDCl3) 57.41- 7.32(m,2H,ArH) ,7.31-7.22(m,2H,ArH) ,5.41-5.27(m,lH,CH=) ,4.96(dt Ji = 6.6Hz ,J2 = 2.4Hz,2H,=CH2) ,2.81(dt ,Ji = 7.6Hz j2 = 2.4Hz,2H,CH2),1.64(s,6H,MeX2) ;13C NMR(75MHz，CDCl3)S210.5,134.7,132.9,128.5,120.0,113.8,89.0,84.8,82.9,77.2， 48.7,39.4,33.6,25.6；IR(neat, cm-1) 3070,2986,2943,2872,2247,2221,1956,1593,1489, 1470,1439,1398,1374,1291,1251,1161,1092,1015 ；MS(EI):m/z(%)296(M(37Cl) + , 31.9), 294(M(35C1) +, 100) ；HRMS calcd. for Ci8Hi5N2Cl (M(35Cl) + ): 294.0924 ；Found: 294.0923.
[0033] 实施例4
[0034]
[0035] 操作参考实施例 I。1(2(1)3(414 · Omg, 3 · Ommol), Pd(OAc )2(11.5mg, 0.05mmol), dppf (33 · 7mg,0 ·OfimmoI ), lc(232.8mg, I.OmmoI), 2a( 176 · 7mg, I · 5mmol)和DMS0(IOmL)。柱层析 (淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=35/1)得液体产物3ca(248 · 4mg，90 % ): 1H NMR( 300MHz，CDCl3) 57.30-7.09(m,4H,ArH) ,5.41-5.28(m,lH,CH=) ,4.96(dt ,Ji = 6.6Hz ,J2 = 2.4Hz,2H,= CH2) ,2.82(dt ,Ji = 7.7Hz j2 = 2.5Hz,2H,CH2),2.31(s,3H,Me),1.63(s,6H,MeX2)；13C NMR (75MHz，CDCl3)S210.6,137.9,132.2,129.6,128.7,128.I,121.4,113.9,87.6,86.I,83.I, 77.1,48.8,39.4,33.7,25.8,21.0；IR(neat,cm _1)2985,2941,2864,2245,2224,1956,1754, 1600,1581,1485,1456,1439,1393,1373,1298,1271,1217,1156,1092；MS(EI):m/z(%)274 (M +,100)；HRMS calcd.for Ci9Hi8N2(M+):274.1470；Found:274.1471.
[0036] 实施例5
[0037]
[0038] 操作参考实施例LK^COsHH.OmgJ.Ommol) ,Pd(0Ac)2(ll .4mg，0.05mmol) ,dppf (33 · 5mg，0 ·OfimmoI ), ld(232.6mg, I.OmmoI)，2a( 178 · 8mg, I · 5mmol)和DMS0(IOmL)。柱层析 (淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=20/1)得液体产物3da(234.5mg，85 % ): 1H NMR( 300MHz，CDCl3) 57.39(d ,J = 7.5Hz,lH, ArH), 7.28-7.09(m,3H, ArH) ,5.40-5.27(m, IH1CH= ),4.95(dt Ji = 6.6Hz j2 = 2.3Hz,2H,=CH2),2.85(dt ,Ji = 7.6Hz ,J2 = 2.4Hz,2H,CH2) ,2.43(s,3H,Me), 1.67(s，6H，MeX2) ;13C 匪R(75MHz，CDC13)S210.6，140.3，131.9，129.4，128.8，125.5， 121.4,113.9,91.9,84.9,83.0,77.1,48.8,39.7,33.7,25.9,20.6；IR(neat, cm-1)3066, 3024,2984,2944,2873,2248,2221,1956,1485,1457,1439,1393,1373,1295,1278,1161, 1090；MS(EI) :m/z(%)274(M+, 19.6) ,157(100) ；HRMS calcd.for Ci9Hi8N2(M+):274.1470； Found :274.1473.
[0039] 实施例6
[0040]
[0041 ]操作参考实施例 1。1(2(1)3(414 · Omg，3 · Ommol), Pd(OAc )2(11.2mg, 0.05mmol), dppf (33.4mg,0.OfimmoI ), le(224.2mg, I.OmmoI)，2a( 177·7mg, I ·5mmol)和DMS0(IOmL)。柱层析 (石油醚/乙酸乙酯（20/1)第一次柱层析得到一部分纯的3ea和一部分不纯的3ea，不纯的部 分用石油醚/乙酸乙酯（25/1)再做一次柱层析，合并两次所得纯的3ea)得液体产物3ea (223.3mg，84%) =1HMffi(SooMHz1CDci3)STje(Clcuji = S-OHzJ2=IJHzJH1ArH) ,7.26 (dd,Ji = 5.1Hz j2 = 3.0Hz,lH,ArH) ,7.09(dd,Ji = 5. OHz J2=I. 4Hz,lH, ArH) ,5.40-5.28 (m,lH,CH=),4.96(dt ,Ji = 6.6Hz j2 = 2.4Hz,2H,=CH2),2.82(dt ,Ji = 7.7Hz ,J2 = 2.3Hz, 2H，CH2)，1.63(s,6H，MeX2);13C 匪R(75MHz，CDC13)S210.6，129.7，129.5，125.5，120.6， 113.9,87.6,83.0,81.1,77.2,48.7,39.5,33.7,25.8；IR(neat,cm_1)3111,2985,2942, 2872,2248,2225,1956,1470,1457,1436,1393,1373,1359,1272,1247,1210,1155,1090；MS (El):m/z( % )266(M+,100)；HRMS calcd. for Ci6HwN2S(M+):266.0878；Found:266.0877.
[0042] 实施例7
[0043]
[0044] 操作参考实施例1。1(2〇33(414· 7mg,3 ·Ommol),Pd(OAc)2(11.2mg,0.05mmol) ,dppf (33 · Img,0 ·OfimmoI ), If (198.2mg, I.OmmoI)，2a( 177 · 3mg, I · 5mmol)和DMS0(IOmL)。柱层析 (淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯=25/1)得液体产物3fa(209. Img,purity = 96% ,84%) = 1H NMR (300MHz，αχη3)δ5· 38-5 · 25(m，1H，=CH)，4.95(dt，Ji = 6.6Hz，j2 = 2.4Hz，2H，=CH2) ,2.76 (dt ,Ji = 7.7Hz ,J2 = 2.3Hz, 2H, CH2), 2.20( t,J = 6.9Hz,2H, CH2) ,1.56-1.33(m, IOH1Me X 2and CH2X 2)，0.91(t，J = 7.4Hz，3H,Me) ;13C 匪R(75MHz，CDC13)S210.6,114.0,86.7, 83·I，79·2，76·9，48·9，38·9，33·6，30·3，26·0，21·7，18·0，13·4; IR(neat，cm-1) 2983，2959， 2936,2874,2242,1956,1755,1457,1435,1393,1373,1328,1266,1242,1164,1093 ；MS(EI): m/z (%)240(M+, 0.78) ,81(100) ；HRMS calcd. for Ci6H20N2 (M+) : 240.1626 ； Found : 240.1626.
[0045] 实施例8
[0046]
[0047] 操作参考实施例 1。1(2(1)3(414 · 9mg，3 · Ommol), Pd(OAc )2(11.3mg, 0.05mmol), dppf (33.3mg,0.OfimmoI ), lg(230.7mg, I.OmmoI)，2a( 176·9mg, I ·5mmol)和DMS0(IOmL)。柱层析 (淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯= 20/1)得液体产物3ga(224.6mg,purity = 95% ,78%) = 1H NMR (300MHz,CDCl3)57.50-7.24(m,5H,ArH),5.41-5.28(m,lH,=CH),4.95(dt ,Ji = 6.6Hz J2 = 2.3Hz，2H,=CH2)，2.94-2.65(m，2H,CH2),2.10-1.95(m,1H,one proton OfCH2),1.85-1.70 (m,lH,one proton of CH2), 1.55(s , 3H,Me), 1.20( t ,J = 7.4Hz , 3H,Me) ； 13C NMR(75MHz, CDC13)5210.7,131.7,128.7,128.2,121.7,114.02,114.00,87.2,86.7,83.0,77.05,49.2, 44.1,33.6,30.6,21.6,9.4；IR(neat, cm_1)3060,2979,2941,2883,2248,2228,1956,1598, 1490,1461,1443,1386,1321,1250,1131,1091,1070；MS(EI):m/z(%)274(M +, 100) ；HRMS calcd. for Ci9Hi8N2(M+): 274.1470 ；Found: 274.1472.
[0048] 实施例9
[0049]
[0050] 操作参考实施例 1<3Κ2(Χ)3(413·9π^，3·0πιπιο1) ,Pd(0Ac)2(ll .6mg，0.05mmol) ,dppf (33 ·6mg，0 ·OfimmoI ), lh(258.5mg, I.OmmoI)，2a( 176 ·9mg，I · 5mmol)和DMS0(IOmL)。柱层析 (淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=25/1)得液体产物31^(232.511^，口111'；!^ = 95%，74%):1!1匪1? (300MHz，CDCl3)S7.48-7·38(m，2H，ArH),7.38-7.24(m，3H，ArH),5.41-5.27(m，lH，=CH), 4.95(dt，Ji = 6.6Hz，j2 = 2.3Hz，2H，=CH2) ,2.95-2.76(m，2H，CH2) ,2.00-1.88(m，lH，one proton of CH2), 1.80-1.31 (m,8H,one proton ofCH2and CH2 X 2and Me) ,0.97(t, J = 7.2Hz，3H，Me);13C NMR(75MHz，CDC13)S210.7，131.7，128.7，128.2，121.7，114.04，114.03， 87.1,87.0,83.0,77.04,49.4,43.5,37.4,33.6,27.2,22.7,22.3,13.9;IR(neat,cm- 1) 2958，2865，2245，2221，1956，1748，1596，1491，1467，1443，1384，1325，1272，1248，1132;MS (El) :m/z( % )302(M+, 100) ；HRMS calcd. for C2iH22N2(M+): 302.1783 ；Found: 302.1787.
[0051 ] 实施例10
[0052]
[0053] 操作参考实施例 1。1(2(1)3(414 · 5mg，3 · Ommol),Pd(OAc)2(16.8mg,0.075mmoI), dppf (50 ·Omg,0 ·09mmol), Ii(367.4mg, I.OmmoI)，2a( 178 · lmg, I · 5mmol)和DMS0(IOmL)。柱层析 (淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯=I 〇/1)得固体产物3丨&(298.111^，73%):111.口.88-89<€(11-hexane/DCM); 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8·05-7·97(m，2H，ArH)，7·58-7·49(m，2H，ArH)，7·37-7.29(m,2H,ArH),7.29-7.20(m,3H,ArH),5.41-5.28(m,lH,=CH),4.96(dt ,Ji = 6.6Hz J2 = 2.3Hz,2H,=CH2),3.93(s,3H,Me),3.07-2.78(m,4H,CH2X2),2.32-2.18(m,lH,one proton of CH2)，2.14-2.01(m，lH，one proton of CH2)，1.71(s，3H，Me);13C NMR(75MHz，CDC13)S 210.8.166.2.140.3.131.8.130.2.129.5.128.6.128.3.126.4.126.1.113.8.89.6.87.0, 82.9,77.3,52.2,49.3,43.7,39.6,33.7,31.6,22.4；IR(KBr)v(cm_1)3063,3027,2993, 2952,2863,2248,1956,1724,1605,1497,1455,1435,1405,1308,1277,1192,1176,1108, 1018；MS(EI) :m/z(%)408(M+,4.3),91(100)；Anal.Calcd.for C27H24N2〇2( % ): C 79.39,H 5.92,N 6.86；Found:C78.97,H 5.97,N 6.67.
[0054] 实施例11
[0055]
[0056] 操作参考实施例2。1(2〇)3(3 ·4939g,25 · 32mmol),Pd(0Ac)2(0 ·0943g,0 ·422mmol)， dppf(0.2809g，0.506mmol)，1 j(l .9421g，8.44mmol)，2a(l .4935g，12.66mmolWPDMS0 (84.4mL)。柱层析(淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯= 20/1)得液体产物3 ja(l. 16548,51%):? 匪R(300MHz，CDC13)S7.52-7.41 (m，2H，ArH)，7 ·40-7·27(ι?，3H，ArH) ,5.34-5 ·20(ι?，1H，= CH)，4.96(dt，Ji = 6.6Hz，j2 = 2.4Hz，2H，=CH2)，2.75(dt，Ji = 7.7Hz，j2 = 2.5Hz，2H，CH2)， 2.70-2.57(m,2H,CH2),2.54-2.27(m,3H,CH2and one proton of CH2) ,2.15-2.00(m,1H, one proton of CH2);13C 匪R(75MHz，CDC13)S210.6,131.7,128.8,128.3,121.8,113.8, 87.6.87.1.82.6.77.2.47.0. 43.1.33.7.32.2.15.7；IR(neat,cm_1)3059,2997,2948,2855, 2248,2218,1956,1598,1491,1443,1311,1256,1158,1110,1070,1027；MS(EI):m/z(%)272 (M +,44.8),244(100)；HRMS calcd.for Ci9Hi6N2(M+):272.1313；Found:272.1314.
[0057] 实施例12
[0058]
[0059] 操作参考实施例1。1(2〇33(414· 2mg,3 ·Ommol),Pd(OAc)2(11. Omg,0.05mmol) ,dppf (33 ·Omg,0 ·OfimmoI ), lk(243.6mg, I.OmmoI)，2a( 176 · lmg, I · 5mmol)和DMS0(IOmL)。柱层析 (淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯= 30/1)得液体产物3ka( 187.2mg，66% ) =1H NMR(300MHz,CDCl3) 57.47-7.27(m,5H,ArH) ,5.40-5.28(m,lH,=CH) ,4.96(dt ,Ji = 6.6Hz ,J2 = 2.4Hz,2H,= CH2) ,2.89(dt ,Ji = 7.6Hz j2 = 2.6Hz,2H,CH2),2.30-2.17(m,2H,CH2),2.14-1.84(m,6H,CH2 X3);13C NMR(75MHz，CDC13)S210.7，131.7，128.8，128.3，121.9，114.3,88.3,86.6,83.1， 77·3，50·3，47·4，37·7，35·2，24·3;IR(neat，cm-1 )3057，2970，2875，2245，2224，1956，1596， 1491,1443,1328,1248,I197,1069,1025；MS(EI):m/z(%)286(M +,52.8),221(100)；HRMS calcd. for C20Hi8N2(M+): 286.1470 ；Found: 286.1467.
[0060] 实施例13
[0061]
[0062] 操作参考实施例 I。1(2〇33(414 · 5mg, 3 · Ommol), Pd(OAc )2(11.3mg, 0.05mmol), dppf (33. lmg,0.OfimmoI ), 11(248.9mg, I.OmmoI)，2b(282·7mg, I ·5mmol)和DMS0(IOmL)。柱层析 (淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯=100/1~30/1)得液体产物3113(289.511^，80%) :1!1丽1? (300MHz,CDC13)57.40-7.32(m,2H,ArH),6.87-6.79(m,2H,ArH),5.09-5.00(m,2H,=CH 2), 3.79(s,3H,Me) ,2.77(t,J = 3.0Hz,2H,CH2) ,2.16-2.04(m,2H,CH2) ,1.64(s,6H,MeX2), 1.54-1.40(m，2H，CH2)，1.39-1.24(m，4H，CH2X2)，0.95-0.82(m，3H，Me); 13C 匪R(75MHz, CDC13)5206.1,159.9,133.1,114.4,113.83,113.76,97.5,86.9,85.9,80.4,55.2,47.1, 40.3,35.9,32.1,31.2,26.9,25.8,22.3,13.9；IR(neat, cm-1) 2985,2959,2931,2858,2245, 2221,1958,1607,1570,1511,1467,1442,1393,1373,1285,1250,1170,1107,1032；MS(EI): m/z (%)360(M+, 41.5) ,303(100) ； HRMS calcd. for C24H28N2O(M+): 360.2202 ； Found: 360.2206.
[0063] 实施例14
[0064]
[0065] 操作参考实施例1。1(2〇33(414· 2mg,3 ·Ommol),Pd(OAc)2(11.3mg,0.05mmol) ,dppf (33.3mg,0.OfimmoI ), lm(276.3mg, I.OmmoI)，2c(300·2mg, I ·5mmol)和DMS0(IOmL)。柱层析 (淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=20/1)得液体产物3mc (365.8mg，91 % ): 1H NMR(300MHz，CDCl3) 57.98(d ,J = 8.4Hz,2H, ArH) ,7.50(d,J = 8.4Hz,2H, ArH) ,5.40-5.25(m,2H, CH=C = CH), 3.90(s,3H,Me),2.86-2.77(m,2H,CH2) ,2.15-1.98(m,lH,CH), 1.86-1.56(m, 11H,one proton ofQfeand CH2X2and MeX2)，1.37_1.05(m，5H，one proton ofQfeand CH2X2);13C NMR(75MHz，CDC13)S205.2,165.9,131.5,129.8,129.2,126.1,113.8,113.7,99.3,91.0, 84.9,84.I,51.9,48.5,39.5,36.7,34.5,32.6,32.5,25.7,25.62,25.59,25.5,25.4；IR (neat, cm_1)2985,2927,2852,2248,1963,1727,1606,1436,1405,1373,1307,1276,1189, 1175，1107，1019;MS(EI):m/z(%)400(M+，100);HRMS calcd.for C26H28N2O2(M+) :400.2151; Found :400.2158.
[0066] 实施例15
[0067]
[0068] 操作参考实施例1 DK2C〇3(414 · 3mg，3 · Ommol)，Pd(0Ac)2( 11 · 3mg，0 · 05mmol)，dppf (33 ·4mg，0 ·06mmol)，la(217 · 7mg，I ·Ommol)，2d( 157 · 7mg，I · 5mmol)和DMS0(IOmL)。柱层析 (淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=15/1)得液体产物3ad(226 · 7mg，92% ): 1H NMR(300MHz，CDCl3) 57.46-7.38(m,2H,ArH) ,7.37-7.26(m,3H,ArH) ,3.09(d,J = 2.4Hz,2H,CH2),2.43(t J = 2.7Hz，lH，CH)，1.63(s，6H，MeX2) ;13C 匪R(75MHz，CDC13)S131.6，128.9，128.2，121.2， 113·4，87·2，86·3，75·5，74·8，48·I，39·5，25·7，25·4;IR(neat，cm- 1)3296，2986，2941， 2251,2230,2129,1593,1491,1471,1458,1443,1429,1395,1375,1292,1260,1188,1162， 1083,1071；MS(EI) :m/z( %)246(M+, 1.4), 143(100) ；HRMS calcd.for Ci7Hi4N2(M+): 246.1157；Found:246.1154.
[0069] 实施例16
[0070]
[0071 ]操作参考实施例1。1(2(1)3(414 · 7mg, 3 · Ommol),Pd(OAc )2(11.4mg, 0.05mmol), dppf (33.2mg,0.OfimmoI ), lg(232.Omg, I.OmmoI)，2d( 156·4mg, I ·5mmol)和DMS0(IOmL)。柱层析 (淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=15/1)得液体产物3gd(224 · 3mg，86% ): 1H NMR(300MHz，CDCl3) 57.48-7.39(m,2H,ArH) ,7.38-7.26(m,3H,ArH) ,3.16(dd,Ji = 16.8Hz j2 = 2.7Hz,lH,one proton of CH2),3.08(dd, Ji= 16.7Hz , J2 = 2.6Hz , 1H,one proton of CH2), 2.42(t, J = 2.6Hz，lH，CH5)，2.08_1.93(m，lH，one proton of CH2)，1.86_1.70(m，lH，one proton of CH2)，1.55(s，3H，Me)，1.20(t，J = 7.4Hz，3H，Me);13C 匪R(75MHz，CDC13)S131.7，128.9， 128.3,121.4,113.54,113.52,87.7,85.9,75.6,74.8,48.6,44.1,30.7,25.4,21.6,9.4；IR (neat, cm_1)3296,3057,2979,2941,2884,2248,2224,2132,1598,1575,1491,1462,1444, 1387,1322,1259,1183,1131,1084,1071；MS(EI):m/z( % )260(M+,0.51),157(100)； Anal.Calcd.for Ci8Hi6N2(% ):C 83.04,H6.19,N 10.76；Found:C 83.05,H 6.18,N 10.67.
[0072] 实施例17
[0073]
[0074] 称取K2C〇3(414.7mg,3.0mmol)投入Schlenk反应管中，在油栗抽真空状态下，用电 烘枪烘烤反应管整个外壁，随后冲入氮气，如此往复三次。反应管冷至室温后，在氮气气氛 下依次投入Pd(0Ac)2(ll .4mg，0.05mmol)，dppf (33.3mg，0.06mmol)，炔丙基丙二腈2d (156.9mg, I · 5mmoI)，炔丙基叔醇碳酸酯11(248 · 2mg, I .Ommo 1)与DMSO(IOmL)。将反应管置 于30°C油浴中搅拌10.5小时，薄层层析(TLC)跟踪显示反应结束。将反应管从油浴中提出， 自然回复室温，慢慢加入IOmL稀盐酸（v/v= 10%，市售浓盐酸稀释十倍）淬灭反应。乙醚 (30mL)萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱 层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯=1 〇/1)得固体产物31d(234 · Img，85 % ): m · p · 66-67 °C (η-hexane/DCM); 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7·40-7·33(m，2Η，ArH)，6·88-6·80(m，2Η，ArH)，3·80 (s，3H，0Me)，3.11(d，J = 2.7Hz，2H，CH2)，2.43(t，J = 2.6Hz，lH，CH=)，1.64(s，6H，MeX2) ;13C NMR(75MHz，CDC13)S160.0,133.3,113.9,113.5,113·3,86·4,85·8,75·6,74·8,55·2， 48.3,39.6,25.9,25.6;IR(KBr)v( cm-43293,2985,2939,2840,2229,1607,1571,1511, 1468,1442,1395,1374,1286,1251,1171,1108,1081,1030；MS(EI):m/z(%)276(M +,4.7), 173(100)；Anal.Calcd.for Ci8Hi6N20(% ):C 78.24,H 5.84,N 10.14；Found:C 78.18,H 5.90,N 10.12.
[0075] 实施例18
[0076]
[0077] 操作参考实施例 17<3K2C〇3(414.8mg，3.0mmol) ,Pd(0Ac)2(ll .4mg,0.05mmol) ,dppf (33·7mg,0·06mmol)，2e(270·2mg,I·5mmol),and ln(222·6mg，I·Ommol)和DMS0(IOmL)。柱 层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯=20/1)得固体产物3ne (274 · 3mg，84 % ): m · p · 94-95 °C (η-hexane/DCM); 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7·54-7·45(m，2Η，ArH)，7·38-7·23(m，5Η，ArH)，6·98 (dd，Ji = 5.1Hz，j2 = 3.9Hz，lH，ArH)，3.32(s，2H，CH2)，1.69(s，6H，MeX2);13C NMR(75MHz， CDC13)S133.0,131.7,128.7,128.2,127.9,127.0,121.7,121.0,113.5,91.0,86.4,80.7, 79.7,48.4,39.8,26.4,25.7；IR(KBr)v(cm _1)3108,3078,3051,2985,2940,2875,2225, 1596,1491,1470,1453,1443,1426,1394,1374,1313,1273,1251,1220,1166,1153,1082, 1070,1042 ；MS(EI) :m/z(% )328(M+, 82.7) ,313(100) ； Anal. Calcd. for C2iHi6N2S( % ): C 76.80,H 4.91,N8.53；Found:C 76.75,H 4.86,N 8.52〇
[0078] 实施例19
[0079]
[0080] 探作参考买施例 I。K2⑶3 (414 · 4mg, 3 · OmmoI), PcKOAc)2 (11 · 5mg, 0 · 05mmoI), dppf (33 ·4mg,0 ·OfimmoI ), Io(273.3mg, I.OmmoI), 2f(324·4mg, I · 5mmol)和DMS0(IOmL)。柱层析 (淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=40/1)得液体产物3of (380 · 5mg，92 % ): 1H NMR( 300MHz，CDCl3) 57.50-7.24(m,5H,ArH),3.12(dt ,Ji = 16.2Hz j2 = 2.2Hz,lH,one proton of CH2),3.04 (dt ,Ji = 16.5Hz,j2 = 2.1Hz,lH,one proton of CH2), 2.30-2.16(m, 2H, CH2), 1.97-1.82 (m,lH,one proton of CH2), 1.80-1.18(m,22H,one proton of CH2and CH2X9and Me), I. 00-0.78(m，6H，MeX2);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ131.7,128.8,128.2,121.6,114.0, 113·9，87·2，86·6，71·5，49·5，43·4，37·6，31·7，31·6，29·0，28·9，28·6，28·3，25·8，24·7， 22.5.22.32.22.25.18.5.14.0. 13.8；IR(neat,cm_1)2953,2929,2857,2239,1598,1491, 1466,1444,1383,1329,1259,I133,1078,1071；MS(EI):m/z(%)414(M +,33.8),41(100)； HRMS calcd.for C29H38N2(M+):414.3035；Found:414.3032.
[0081 ] 实施例20
[0082]
[0083] 操作参考实施例 I。1(2〇33(414 · 5mg, 3 · Ommol), Pd(OAc )2(11.2mg, 0.05mmol), dppf (33.2mg,0.OfimmoI ), la(219.4mg, I.OmmoI)，2g( 158·9mg, I ·5mmol)和DMS0(IOmL)。柱层析 (淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=20/1)得液体产物3ag(231.9mg，93 % ): 1H NMR( 300MHz，CDCl3) 57.47-7.41(m,2H,ArH),7.37-7.27(m,3H,ArH),6.10-5.94(m,lH,=CH),5.51-5.40(m,2H, = CH2)，2.87(d，J = 7.5Hz，2H，CH2)，1.66(s，6H，MeX2) ;13C 匪R(75MHz，CDC13)S131.7， 129.4.128.8.128.3.122.8.121.6.113.9.88.0. 85.9.48.5.39.4.38.1.25.8;IR(neat，cm -"3084，3057，2986，2941，2869，2247，2224，1644，1598，1491，1470，1456，1443，1418，1393， 1373，1292，1265，1164,1070，1029;MS(EI):m/z(%)248(M+，0·78)，143( 100); Anal.Calcd.for Ci7Hi6N2(% ):C 82.22,H 6.49,N 11.28；Found:C 82.12,H 6.39,N II. 10.
[0084] 实施例21
[0085]
[0086] 操作参考实施例 UfcCOsHlS.lmgJ.OmmolhPcKOAchde.TmgJ.OTSmmolhdppf (50 ·Omg,0 ·09mmol), lg(232.4mg, I.OmmoI)，2g( 160 · 3mg, I · 5mmol)和DMS0(IOmL)。柱层析 (淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=20/1)得液体产物3gg(231 · 5mg，88 % ): 1H NMR( 300MHz，CDCl3) 57.50-7.39(m,2H,ArH),7.38-7.26(m,3H,ArH),6.11-5.93(m,lH,=CH),5.50-5.45(m,lH, one proton of = CH2) ,5.45-5.40(m，lH，one proton of = CH2) ,2.98-2.80(m，2H，CH2), 2.12-1.97(m,lH,one proton of CH2), 1.87-1.72(m,lH,one proton of CH2), 1.56(s,3H, Me)，1.21(t，J = 7.4Hz，3H,Me) ;13C NMR(75MHz，CDC13)S131.8,129.5,128.8,128.3,122.9， 121·8,114.1，87·3，86.8,49.0,44.1,38.1,30.8,21.7,9.5 ;IR(neat ,01^)3084,3057, 2980，2941，2883，2248，2227，1641，1596，1491，1461，1443，1386，1319，1260，1129，1070 ;MS (EI):m/z(%)262(M+,1.52),142(100)；HRMS calcd.for Ci8Hi8N2(M+): 262.1470 ；Found: 262.1471.
[0087] 实施例22
[0088]
[0089] 操作参考实施例 I。1(2〇33(414 · 2mg, 3 · Ommol), Pd(OAc )2(11.5mg, 0.05mmol), dppf (33.5mg,0.OfimmoI ), lg(232.7mg, I.OmmoI)，2h( 179·9mg, I ·5mmol)和DMS0(IOmL)。柱层析 (淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=20/1)得液体产物3gh(251 · Img，91 % ): 1H NMR(300MHz，CDCl3) 57.50-7.41(m,2H,ArH),7.40-7.28(m,3H,ArH),5.19(s,lH,one proton of = CH2) ,5.15 (s,lH,one proton of = CH2),2.90(d, J= 13.8Hz , lH,one proton of CH2) ,2.84(d, J = 13.8Hz,lH,one proton of CH2),2.13-1.97(m,4H,one proton of CH2and Me), 1.90-1.73 (m,lH,one proton of CH2), 1.57(s , 3H,Me), 1.22( t ,J = 7.4Hz , 3H,Me) ； 13C NMR(75MHz, CDC13)5137.9,131.8,128.8,128.4,121.9,118.5,114.60,114.57,87.3,86.9,47.9,45.1, 41.5,30.5,23.1,21.6,9.6；IR(neat, cm_1)3082,2977,2941,2882,2245,2224,1652,1598, 1491,1443,1383,1321,1262,1244,1128,1070,1029；MS(EI):m/z(%)276(M +, 1.16) ,142 (100)；HRMS calcd.for Ci9H20N2(M+):276.1626；Found:276.1627.
[0090] 实施例23
[0091]
[0092] 操作参考实施例 UfcCOsHiSjmgJ.OmmolhPcKOAchdT.OmgJ.OTSmmolhdppf (50.3mg,0.09mmol), lp(233.Omg, I.OmmoI)，2i(201 ·Omg, I ·5mmol)和DMS0(IOmL)。柱层析 (淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=20/1)得液体产物3pi (288 · Omg，99 % ): 1H NMR(300MHz，CDCl3) 57.32(d,J = 8.1Hz,2H,ArH) ,7.12(d,J = 7.8Hz,2H,ArH) ,5.41(tm,J = 7.7Hz,lH,=CH), 2.87(d,J=7.8Hz,2H,CH2),2.34(s,3H,Me),1.83(s,3H,Me),1.74(s,3H,Me),1.64(s,6H, MeX2) ;13C 匪R(75MHz，CDC13)S140.3，138.9，131.5，129.0，118.7，115.4，114.4,87.7， 85.9,48.8,39.5,32.7,25.91,25.87,21.4,18.2；IR(neat, cm-1)3030,2983,2938,2917, 2866,2245,2218,1510,1453,1374,1290,1160,1072；MS(EI):m/z(%)290(M +,8.19) ,157 (100)；HRMS calcd.for C20H22N2(M+):290.1783；Found:290.1784.
[0093] 实施例24
[0094]
[0095] 操作参考实施例 17。1(2(1)3(414· lmg，3.0mmol)，Pd(0Ac)2(ll .3mg，0.05mmol)，dppf (33 ·4mg，0 ·OfimmoI ),2 j(233.8mg, 1.5mmoI)，la(218 · 3mg, I ·Ommol)和DMS0(IOmL)。柱层析 (淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯= 20/1)得固体产物3aj(279 · 9mg,94% ) :m.p · 116-117°C (η-hexane/DCM) !1H NMR(300MHz，CDC13)S7.52-7.31(111，10H，ArH)，3.40(s，2H，CH2), 1.74(s, 6H，MeX2);13C 匪R(75MHz，CDC13)S132.6，131.6，130.1，128.7，128.6，128.4，128.2， 121.6.113.9.88.2.86.0. 50.3.40.0.39.4.25.7；IR(KBr)v(cm_1)3063,3034,2985,2942, 2872,2245,2218,1598,1491,1456,1443,1393,1373,1291,1242,I159,1090；MS(EI):m/z (%)298(M+,1.80),143(100)；Anal.Calcd.for C2iHi8N2( % ): C 84.53,H 6.08,N 9.39； Found:C 83.73,H6.06,N 9.21.
[0096] 实施例25
[0097]
[0098] 操作参考实施例 17。1(2(1)3(415· lmg,3.0mmol) ,Pd(0Ac)2(ll · lmg,0.05mmol) ,dppf (32.9mg,0.OfimmoI ),2j(233.5mg, 1.5mmoI)，lg(234·9mg, I ·Ommol)和DMSO(IOmL)。柱层析 (淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯= 20/1)得固体产物3gj(291 · lmg，92% ) :m.p · 98-100°C (η-hexane/DCM);1!! NMR(300MHz，CDCl3)S7.55-7.28(m，10H，ArH)，3.44(d，J=13.5Hz，lH，one proton ofCH2)，3.37((1,J= 13.5Hz，lH，one proton ofCH2)，2.2〇-2.04(m，lH，one proton OfCH2), 1.93-1.79(m, lH,one proton ofCH2), 1.63(s , 3H,Me), 1.24(t ,J = 7.4Hz , 3H,Me) ;13C NMR(75MHz，CDC13)S132.7,131.8,130.3,128.9,128.8,128.6,128.4,121.8,114.I, 87.5.87.0. 50.9.44.8.39.6.30.8.21.8.9.6；IR(KBr)v(cm_1)3064,3034,2979,2941,2882, 2245,2224,1598,1491,1456,1443,1386,1321,1263,1242,1129,1090,1070,1029；MS(EI): m/z(%)312(M+,47.26),91(100)；Anal.Calcd.for C22H2〇N2( % ) :C 84.58,H 6.45,N 8.97； Found:C 84.51,H 6.56,N 8.89.
[0099] 实施例26
[0100]
[0101 ]操作参考实施例1。1(2(1)3(413 · 7mg, 3 · Ommol),Pd(OAc )2(11.4mg, 0.05mmol), dppf (33 ·4mg，0 ·OfimmoI ), la(219.3mg, I.OmmoI)，2k(308 ·4mg，I · 5mmol)和DMS0(IOmL)。柱层析 (淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯= 30/1)得液体产物3ak(355.Omg,purity = 98% ,99%) = 1H NMR (300MHz,CDCl3)57.47-7.38(m,2H,ArH),7.37-7.26(m,3H,ArH),2.15-2.05(m,2H,CH 2), 1.88-1.69(m,2H,CH2),1.63(s,6H,MeX2) ,1.50-1.18(m,14H,CH2X7),0.88(t,J = 6.6Hz, 3H，Me);13C NMR(75MHz，CDC13)S131.7，128.7，128.3，121.8，114.5,88.5,85.6,48.5,39.7， 33·8，31·8，29·4，29·3，29·2，29·I，28·9，26·5，25·8，22·6，14·O;IR(neat)V( cm-1) 2928， 2855,2245,2215,1599,1491,1467,1443,1393,1373,1275,1261,1161,1070,1025；MS(EI): m/z(% )348 (M+, 0.20) , 143 (100) ； HRMS calcd.for C24H32N2 (M+): 348.2565 ； Found : 348.2563.
[0102] 实施例27
[0103]
[0104] 操作参考实施例 I。1(2〇33(414 · 7mg, 3 · Ommol), Pd(OAc )2(11.3mg, 0.05mmol), dppf (33.3mg,0.OfimmoI ), la(218.9mg, I.OmmoI)，21 (208·5mg, I ·5mmol)和DMS0(IOmL)。柱层析 (淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=20/1)得液体产物3al (266.8mg，95 % ): 1H NMR( 300MHz，CDCl3) 57.48-7.38(m,2H,ArH),7.34-7.26(m,3H,ArH),5.93-5.75(m,IH 1CH=),5.33-5.20(m,2H, = CH2) ,3.81(s,3H,Me) ,3.01(ddt,Ji=13.2Hz , J2 = 7.7Hz , J3 = 0.9Hz , 1H, one proton OfCH2),2.71 (ddt Ji = 13.5Hz J2 = 6.9Hz J3 = 1.2Hz,IH, one proton ofCH2), 1.56(s,3H, Me)，1.50(s，3H，Me);13C NMR(75MHz，CDC13)S167.0，131.6，131.2，128.24，128.16，122.6， 120.9,117.8,90.7,84.2,58.3,53.0,38.5,37.226.6,25.5;IR(neat)v( cm-!)3082,3057, 2984，2953，2245，1746，1643，1598，1490，1442，1392，1372，1275，1232，1159，1071，1042;MS (EI):m/z(%)281(M+,0.52),143(100)；Anal.Calcd.for Ci8Hi9N02( % ) :C 76.84,H 6.81,N 4.98；Found:C 76.78,H 6.80,N 4.89.
[0105] 实施例28
[0106]
[0107]操作参考实施例1。1(2(1)3(415.311^，3.〇1111]1〇1)，？(1(0厶(3)2(11.411^，0.051111]1〇1)，(1卩卩€ (33 · 5mg，0 ·OfimmoI ), la(218.4mg, I.OmmoI)，2m(206 · 2mg，I · 5mmol)和DMS0(IOmL)。柱层析 (淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=10/1)得液体产物3am(242.2mg，87% ) =1H NMR(300MHz ,CDCl3) 57.46-7.37(m,2H,ArH),7.36-7.27(m,3H,ArH),3.88(s,3H,Me),3.21(ddJi = 16.4Hz J2 = 2.6Hz,lH,one proton of CH2),2.92(dd,Ji=16.4Hz,J2 = 2.6Hz,IH,one proton of CH2)，2.21(t，J = 2.6Hz，lH，CH)，1.56(s，3H，Me)，1.47(s，3H，Me);13C NMR(75MHz，CDC13)S 166·3，131·5，128·4，128·2，122·2，117·289·7，84·7，77·7，72·7，58·0，53·4，38·4，26·7， 25.5,24.I；IR(neat)v(cm_1)3292,2985,2954,2248,2126,1749,1598,1490,1443,1393, 1373,1311,1273,1236,1189,1159,1097,1067；MS(EI):m/z(%)279(M+,I.12),143(100)； HRMS calcd.for Ci8Hi7NO2(M+):279.1259；Found:279.1258.
[0108] ^ii 〇n
[0109]
[0110] 操作参考实施例1。1(2〇〇3(414.611^，3.〇111111〇1)，？(1((^(3)2(11.411^，0.05111111〇1)，(1卩卩亡 (33 · 2mg，0 ·06mmol)，la(218 · Img，I ·Ommol)，2n(359 · lmg，I · 5mmol)和DMS0(IOmL) D柱层析 (淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=30/1)得液体产物3an(377.3mg，99% ): 1H NMR(300MHz，CDCl3) 57.46-7.37(m,2H,ArH),7.33-7.23(m,3H,ArH),3.82(s,3H,Me),2.32-2.18(m,lH,one proton ofCH2) ,2.01-1.84(m,lH,one proton ofCH2), I·76-1·56(m,lH,one proton ofCH2),1.53(s,3H,Me),1.47(s,3H,Me),1.41-1.15(m,15H,one proton of CH2and CH2X 7)，0.88(t，J = 6.8Hz，3H，Me);13C NMR(75MHz，CDC13)S167.7，131.5，128.1，122.7，118.3， 91.1.83.8.58.4.53.0. 38.7.32.8.31.7.29.4.29.31.29.27.29.2.29.1.26.5.26.1.25.4， 22.5,14.0；IR(neat)v(cm _1)2926,2855,2942,1744,1598,1490,1466,1443,1391,1372, 1290,1244,1157,1092,1070,1027；MS(EI) :m/z(% )381(M+,0.23),143(100)；HRMS calcd. for C25H35NO2(M+): 381.2668 ；Found: 381.2672.
[0111] 实施例30
[0112]
[0113] 称取Cs2C〇3(978.2mg,3.0mmol)投入Schlenk反应管中，在油栗抽真空状态下，用电 烘枪烘烤反应管整个外壁，随后冲入氮气，如此往复三次。反应管冷至室温后，在氮气气氛 下依次投入Pd(0Ac)2(ll · 4mg，0.05mmol)，dppf (33.0mg，0.06mmol)，炔丙基叔醇碳酸酯Ia (217.211^，1.0111111〇1)与0150(811^)，烯丙基丙二酸二甲酯2〇(257.011^，1.5111111〇1)与0150 (2mL)。将反应管置于40°C油浴中搅拌60小时，薄层层析(TLC)跟踪显示反应结束。将反应管 从油浴中提出，自然回复室温，慢慢加入IOmL稀盐酸(v/v=10%，市售浓盐酸稀释十倍)淬 灭反应。乙醚(30mL)萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过 滤，浓缩，柱层析（淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯=30/1)得液体产物3ao (258.9mg，83 % ): 1H NMR(300MHz，CDCl3)S7.43-7.34(m，2H，ArH),7.32-7·23(ι?，3H，ArH),6.05-5.88(m，lH，CH = )，5.15-5.00(m，2H，=CH2)，3.73(s，6H，MeX2)，2.91(d，J = 7.2Hz，2H，CH2)，1.53(s，6H， Me X2) ;13C 匪R(75MHz，CDCl3)δ170· 1,134.7131.4,128.1,127.7,123.5,117.9,94.4， 82.2.65.0. 51.8.37.8.37.3.26.7；IR(neat)v(cm_1)3079,2983,2951,2837,2239,1732, 1637,1598,1490,1434,1386,1365,1304,1291,1243,1212,1152,1128,1075,1047；MS(EI): m/z(%)314(M+,0.10),282[(M-MeOH) + ,7.10],143(100)；Anal.Calcd.for Ci9H22〇4( % ): C72.59,H 7.05；Found:C 72.60,H 6.99.
[0114] 实施例31
[0115]
[0116] 操作参考实施例 I。Cs2CO3 (978 · 2mg, 3 · OmmoI), Pd (OAc) 2 (11 · 3mg, 0 · 05mmoI), dppf (33.4mg,0.OfimmoI ), la(218.4mg, I.OmmoI)，2p(408·6mg, I ·5mmol)和DMS0(IOmL)。柱层析 (淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=30/1)得液体产物3ap (348.7mg，84 % ): 1H NMR(300MHz，CDCl3) δ7.42-7·33(m，2H，ArH),7.32-7.23(m，3H，ArH)，3·74(s，6H，MeX2),2.17-2.05(m，2H， CH2)，1.50(s，6H，MeX2)，1.44-1.18(m，16H，CH2X8)，0.88(t，J = 6.8Hz，3H，Me);13C NMR (75MHz，CDC13)S170.7,131.4,128.I,127.6,123.7,94.9,81.9,64.6,51.8,37.5,33.1, 31.8,30.2,29.5,29.3,29.2,26.9,26.0,22.6,14.0；IR(neat)v(cm_1)2950,2925,2854, 2242,1732,1598,1490,1463,1434,1386,1366,1288,1243,1157,1127,1086,1029；MS(EI): m/z(% )414(M+, 1.20)，143(100);HRMS calcd.for C26H38O4(M+) :414.2770;Found: 414.2768.
[0117] 实施例32
[0118]
[0119] 操作参考实施例1。1(2(1)3(413.711^，3.〇1111]1〇1)，？(1((^(3)2(11.411^，0.051111]1〇1)，(1卩卩€ (33.3mg, 0.06mmol) ,(S)-lg(97%ee,233.2mg, 1.0 mmol)，2a( 177 · 5mg，I · 5mmol)和DMSO (IOmL)。柱层析(淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=20/1)得液体产物（S)-3ga(217.5mg，79 % ): 97%ee (HPLC测定条件：Chiral cel IC柱，正己烧/异丙醇= 200/1，0.6mL/min，A = 214nm，tR (大峰）= 35.3min，tR(小峰）=37.8min);[a]D2° = +32.2(c = 1.055,CHCl3) NMR(300MHz， CDCl3)57.49-7.39(m,2H,ArH),7.38-7.26(m,3H,ArH),5.41-5.28(m,lH,=CH),4.95(dtJi = 6.5Hz，j2 = 2.3Hz，2H, =CH2)，2.94-2.75(m，2H，CH2)，2.11-1.95(m，lH，one proton of CH2),1.86-1.71(m,lH,one proton of CH2), 1.56(s, 3H,Me), 1.21 (t ,J = 7.4Hz , 3H,Me)； 13C NMR(75MHz，CDC13)S210.7,131.7,128.8,128.3,121.7,114.1,87.3,86.7,83.1,77.1, 49·3，44·I，33·7，30·7，21·7，9·5;IR(neat，cm-43062，2978，2941，2883，2247，2228，1956， 1598,1491,1461,1443,1386,1321,1250,1131,1091,1070；MS(EI):m/z(%)274(M +, 100)； HRMS calcd.for Ci9Hi8N2(M+):274.1470；Found:274.1469.
[0120] 实施例33
[0121]
[0122] 操作参考实施例 1。1(2〇33(414 · 6mg，3 · Ommol), Pd(OAc )2(11.2mg, 0.05mmol), dppf (33.3mg, 0.06mmol) ,(S)-lg(97%ee,232.2mg, 1.0 mmol)，2d( 156 · 2mg，I · 5mmol)和DMSO (IOmL)。柱层析(淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=20/1~15/1)得液体产物（S)-3gd(218.6mg， 84% ): 97%ee(HPLC测定条件：Chiralcel 0D-H柱，正己烧/异丙醇= 200/1，I · OmL/min ,λ = 214nm, tR(小峰）=17 ·9min，tR(大峰）=18 · 8min); [a]D2° = +41 · 4(c = I · 22，CHCI3); 1H NMR (300MHz，CDCl3) δ7 · 50-7 · 26(m，5H，ArH)，3 · 17 (dd，Ji = 16 · 5Hz，J2 = 2 · 7Hz，IH，one proton of CH2),3.09(dd ,Ji = 16.7Hz j2 = 2.6Hz,lH,one proton of CH2) ,2.43(t ,J = 2.7Hz, 1H, CH),2.08-1.92(m,1H,one proton of CH2), 1.87-1.71(m,lH,one proton of CH2),1.55 (s，3H，Me)，1.20(t，J = 7.4Hz，3H，Me);13C NMR(75MHz，CDC13)S131.7，128.9，128.3，121.4， 113.6,113.5,87.7,85.9,75.6,74.8,48.6,44.I,30.7,25.5,21.6,9.4；IR(neat,cm _1) 3296,3057,2979,2942,2883,2248,2228,2129,1598,1491,1460,1444,1387,1322,1258, 1131,1071 ；MS(EI) :m/z(% )260(M+,0.44) ,142(100) ；HRMS calcd.for Ci8Hi6N2(M+): 260.1313；Found:260.1316.
[0123] 实施例34
[0124]
[0125] 探作参考买施例 UfcaM^S.TmgJ.OmmolhPcKOAchde.TmgJ.OTSmmolhdppf (50·Img,0·09mmol)，（S)_lg(231.4mg,I·Ommol)，2g(159·4mg，I·5mmol)和DMS0(IOmL)。柱 层析(淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯= 40/1)得液体产物(S)-3gg(228.1mg，87%):97%ee(HPLC 测定条件：IC柱，正己烧/异丙醇= 200/1，0.511117/111；[11，人=214111113[?(大峰）=42.9111；[11力(小 峰）=46. lmin); [(607 = +32.9^ = 1.065,01(:13);? Mffi(300MHz，CDCl3)S7.50-7 ·39(ι?， 2H,ArH),7.38-7.26(m,3H,ArH),6.11-5.93(m,1H,=CH),5.51-5,45(m,lH,one proton of = CH2) ,5.45-5.40(m, 1H,one proton Of = CH2) ,2.98-2.80(m，2H,CH2) ,2.13-1.96(m，lH， one proton of CH2), 1.87-1.72(m,lH,one proton of CH2), 1.56(s,3H,Me), 1.21(t,J = 7.2Hz，3H，Me);13C NMR(75MHz，CDC13)S131.8，129.5，128.8，128.3，122.9，121.8，114.I, 87·3，86·8，49·0，44·I，38·I，30·8，21·7，9·5;IR(neat，cm- 1)3084，3051，2980，2941，2883， 2247,2224,1643,1598,1491,1461,1443,1419,1386,1321,1262,1129,1070,1029；MS(EI): m/z (% )262 (M+, 2.09) ,142(100) ；HRMS calcd.for Ci8Hi8N2 (M+): 262.1470 ； Found : 262.1474..
[0126] 实施例35
[0127]
[0128] 操作参考实施例 nDfcCOsHie.OmgJ.OmmolhPcKOAchdlJmgJ.OSmmolhdppf (33·4mg，0·06mmol)，2j(234·5mg，1·5mmol)，（S)_lg(233.7mg，l·Ommol)和DMS0(IOmL)。柱 层析(淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯= 20/1)得固体产物⑶-3gj(282.8mg，90%):97%ee(HPLC 测定条件：Chiralcel IC column，hexane/i-PrOH = 200/1，1 · OmL/min，λ = 214nm，tR (major) = 30.2min, tR(minor) =33.6min) ； [α]〇20 = +44.3(c = 1.105 ,CHCI3) ；m.p.98-100°C (n-hexane/DCM); 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7 · 55-7 · 30(m，IOH，ArH)，3·45(d，J = 13·5Hz，IH， one proton ofCH2)，3.38(d,J=13.2Hz，lH,one proton ofCH2)，2.2〇-2.05(m，lH,one proton ofCH2), 1.94-1.80(m, lH,one proton of CH2), 1.64(s,3H,Me), 1.24(t, J = 7.5Hz, 3H，Me);13C NMR(75MHz，CDC13)S132.7，131.8，130.3，128.9，128.8，128.6，128.4，121.9， 114.1,87.6,87.0,50.9,44.9,39.6,30.8,21.8,9.6；IR(KBr)v(cm-1) 3064,3034,2979, 2941，2882，2245，2227，1598，1491，1456，1443，1386，1321，1260，1242，1129，1090，1070， 1029；MS(EI):m/z(%)312(M +,7.71) ,91(100)；Anal.Calcd.for C22H2〇N2( % ): C 84.58, H 6.45,N 8.97；Found:C 84.45,H 6.49,N 8.90〇
[0129] 实施例36
[0130]
[0131] 操作参考实施例 Ic3K2CO3(WSJmgJjmmol)，Pd(0Ac)2(3.5mg，0.015mmol) ,dppf (10 · 2mg，0.018mmol)，la(66·0mg，0· 3mmol)，2a(55.4mg，1.5mmol^PDMS0(3.0mL)7CrCS& 6小时。柱层析(淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯= 20/1)得液体产物3aa(22.1mg，28%)。
[0132] 实施例37
[0133]
[0134] 探作参考买施例Ic3K2⑶3(124.4mg，0.9mm〇U，Pd(0Ach(3·4mg，0.015mm〇U，dppf (10.0mg，0.018mmol)，la(65·4mg，0· 3mmol)，2a(53.6mg，1.5mmol^PDMS0(3.0mL)5CTCS& 6小时。柱层析(淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=20/1)得液体产物3aa(35.9mg，46 % )。
[0135] 实施例38

O . 025mmol)，CuI (4 · 9mg，O · 025mmol)，对硝基鹏苯（248 · 6mg，I · Ommol), 3gd( 129.3mg, 0.5mmol)与DMS0(2.0mL)，三乙胺（2.0mL)。反应管置于40°C油浴中搅拌14小时，薄层层析 (TLC)跟踪显示反应结束。停止加热和搅拌，将反应管从油浴中提出，冷至室温。加入30mL乙 酸乙酯稀释，所得混合液转至分液漏斗中，用20mL水洗，分出有机相，水相用20mL乙酸乙酯 萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，柱层析(淋洗剂:石油醚/乙 酸乙酯 / 二氯甲烷=10/1/1)得固体产物12(123.811^，65%):111.?.205-206°(：(11-1161&116/ DCM)!1H NMR(300MHz，CDC13)S8.26-8.18(m，2H，ArH),8.00-7·92(ι?，lH，ArH)，7.90(s，lH， ArH) ,7.62-7.49(m,3H,ArH) ,7.34-7.21 (m,2H,ArH),3.93(dd Ji = 16.5Hz J2 = O.9Hz , 1H, one proton ofCH2)，3.84(dd,Ji = 16.4Hz，J2 = 1.4Hz, 1H,one proton ofQfe), 1.95-1.78 (m,lH,one proton of CH2), 1.58-1.43(m,lH,one proton of CH2), 1.42(s,3H,Me),0.97 (t，J = 7.7Hz，3H，Me);13C 匪R(75MHz，CDC13)S145.7，141.9，139.2，138.0，135.4，135.3， 133.I,130.4,130.I,129.I,128.8,128.49,128.46,123.7,123.I,119.9,115.3,114.8， 57.3，44.8，41.6，32.3，22.9，9.2;IR(KBr，cm- 1) 3081，3058，2979，2940，2883，2248，1628， 1610,1584,1531,1490,1461,1442,1391,1378,1339,1287,1266,1218,1090,1054,1028；MS (EI) :m/z(% )381 (M+, 50.47) ,352(100) ； Anal. Calcd. for C24Hi9N3〇2( % ): C 75.57, H 5.02,N 11.02；Found:C 75.58,H 5.11,N 11.17.
[0160] 实施例46
[0161]
[0162] 操作参考实施例 44。卩(1(??113)2(：12(17.611^，0.025111111〇1)，〇11(4.911^，0.025111111〇1)， 对硝基碘苯（249.311^，1.0111111〇1)，（5)-38(1(97%66，130.211^，0.5111111〇1)在0150(2.011^)，三乙 胺(2.OmL)中40°C反应14小时。柱层析(淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷=10/1/1)得固 体产物（S)-12(129.5mg,69%) :96%ee(HPLC测定条件:Chiralcel OD-H柱，正己烷/异丙醇 = 80/20，1 · OmL/min，λ = 214ηηι，tR(大峰）=9 · 5min，tR(小峰）=10 · 3min); [a]D2° = _33 ·9(c =0·975，CHCl3) ;m.p · 205-206°C (n-hexane/DCM);1H 匪R(300MHz，CDCl3)S8·26-8·18(m, 2H,ArH),8.00-7.93(m,lH,ArH),7.90(s,lH,ArH),7.62-7.49(m,3H,ArH),7.34-7.22(m, 2H,ArH),3.93(dd, Ji = 16.4Hz , J2 = I. IHz , lH,one proton of CH2) ,3.84(dd,Ji = 16.5Hz, J2 = 1.2Hz,lH,one proton of CH2), 1.95-1.78(m,lH,one proton of CH2), 1.58-1.39(m, lH，one proton of CH2), 1.42(s，3H，Me)，0.98(t，J = 7.5Hz，3H，Me);13CMffi(75MHz， CDCl3)5145.7,141.9,139.2,138.0,135.4,135.3,133.I,130.4,130.I,129.I,128.9, 128.50,128.46,123.7,123.1,119.9,115.3,114.8,57.3,44.8,41.6,32.3,22.9,9.2 ； IR (KBr,cm_1)3078,3057,2978,2931,2883,2249,1628,1610,1584,1531,1490,1460,1442, 1391,1377,1339,1287,1266,1218,1090,1054,1028；MS(EI):m/z(%)381(M +,51.55),352 (100)；Anal.Calcd.for C24Hi9N3〇2(% ):C 75.57,H 5.02,N11.02；Found:C 75.60,H 5.05, N 11.19.
[0163] 实施例47
[0164]
[0165] 氮气保护下，向干燥的Schlenk反应管中依次加入3ja(273.2mg, I .Ommol)和甲苯 (10mL)。反应管置于130°C油浴中搅拌18小时，薄层层析(TLC)跟踪显示反应结束。停止加热 和搅拌，将反应管从油浴中提出，冷至室温。反应液转入蛋形瓶中，旋蒸去除溶剂，柱层析 (淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷= 20/1/1)得固体产物13ja(223.1mg，82%): m.p.l33-135°C(n-hexane/DCM);1H NMR(300MHz，CDCl3)S7.54-7.29(m，5H，ArH)，5.17(t，J = 3·9Ηζ，1H，=CH)，3.32(s，2H，CH2)，2.86(d，J = 3.9Hz，2H，CH2) ,2.80-2.43(m，4H，CH2 X 2)，2.40-2.21(m，2H，CH2);13CMffi(75MHz，CDCl 3)Sl42.1，139.1，138.5，133.4，128.7， 128.6,127.2,115.2,102.0,44.6,42.4,35.9,31.9,28.6,14.0；IR(KBr,cm _1)3056,2991, 2941,2914,2247,1754,1595,1490,1445,1435,1353,1321,1246,1180,1157,1097,1033；MS (EI):m/z(%)272(M+,39.83),244(100)；Anal.Calcd.for Ci9Hi6N2( % ) :C 83.79,H 5.92,N 10.29；Found:C 83.58,H 5.85,N 10.25.
[0166] 实施例48
[0167]
[0168] 操作参考实施例 46。383(165.111^.0.6111111〇1)在甲苯（6.011^)中130°(：反应20小时。 柱层析（淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯=20/1)得液体产物13ga(151 . 2mg，92 % ) : 1IWMR (300MHz，CDCl3)S7.50-7.27(m，5H，ArH)，5.18(dd，Ji = 5. IHz，J2 = 2.7Hz，1H，=CH) ,3.36 (d，J=13.8Hz，lH，one proton ofCH2)，3.30(d, J=13.8Hz，lH,one proton of CH2) ,3.04 (dd, Ji = 17. IHz , J2 = 2.4Hz , lH,one proton of CH2),2.94(dd, Ji = 17.3Hz , J2 = 5.3Hz, 1H, one proton of CH2)，1.88-1.65(m，5H，CH2+Me)，1.01(t，J = 7.5Hz，3H);13C 匪R(75MHz, CDC13)5145.2,138.6,137.9,133.I,128.6,128.5,127.I,115.6,115.I,101.5,44.7,43.8, 35·8,32·8,28·1,20·0,9 · I;IR(neat, cm-1)3055,2974,2938,2920,2881,2858,2830,2246， 1697,1594,1490,1462,1445,1388,1356,1320,1242,1154,1121,1089；MS(EI):m/z(%)274 (M +，99·65)，209(100);HRMS calcd·for Ci9Hi8N2(M+):274·1470;Found:274·1472·
[0169] 实施例49
[0170]
[0171] 操作参考实施例 46。（5)-38&(97%66，164.911^.0.6111111〇1)在甲苯（6.011^)中130 1€ 反应21小时。柱层析（淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯=20/1)得液体产物（S)-13ga(151.2mg， 92%):97%66(冊]^测定条件：〇1；[抑10611(]柱，正己烧/异丙醇=200/1，1.〇1111^/111；[11，入= 214nm, tR(小峰）=50 · 6min，tR(大峰）= 64min) ;[a]D2° = -43.5(c = 0.93, CHCI3); 1H MVIR (300MHz，CDCl3)S7.5h7.27(m，5H，ArH)，5.19(dd，Ji = 5.1Hz，j2 = 2.7Hz，lH，=CH)，3.37 (d, J= 13.8Hz , lH,one proton of CH2), 3.31 (d, J= 14. IHz, lH,one proton of CH2),3.05 (dd, Ji = 17 · 3Hz，J2 = 2 · 6Hz，lH，one proton ofQfe)，2 · 95(dd, Ji = 17 · 4Hz，J2 = 5 · IHz，1H, one proton ofCH2)，1.90-1.64(m，5H，CH2+Me)，1.02(t，J = 7.4Hz，3H);13C 匪R(75MHz， CDC13)S145.2,138.7,137.9,133.2,128.7,128.6,127.2,115.7,115.2,101.5,44.7,43.8, 35·9，32·9，28·I，20·I，9·I;IR(neat，cm- 1) 3055，2974，2938，2920，2881，2858，2825，2242， 1697,1593,1490,1462,1445,1387,1320,1154,1089；MS(EI):m/z(%)274(M +,99.98),209 (100)；HRMS calcd.for Ci9Hi8N2(M+):274.1470；Found:274.1467.
[0172] 实施例50
[0173]
[0174] 向干燥的 Schlenk 反应管中依次加入Pd/C(dry,w/w(Pd) = 10% ,32.2mg , 0.03mmol)，3gj(63 · 0mg,0 · 2mmol)和EtOAc(4mL)。液氮冷冻脱气，再用氢气球充入氢气，如 此往复三次。室温搅拌48小时，薄层层析（TLC)跟踪显示反应结束。短柱过滤，乙酸乙酯 (20mL X 3)洗脱。旋蒸去除溶剂，柱层析(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯=15/1)得固体产物14 (57.Img,89% ):m.p· 112-113°C(hexane/DCM) !1H NMR(300MHz ,CDCl3) :δ7· 50-7 ·15(ι?，10H， ArH)，3.13(s，2H，CH2)，2.86-2.64(m，2H，CH2)，2.12-1.70(m，4H，CH2X2)，1.34(s，3H，Me)， 1.14(t，J = 7.4Hz，3H，Me) ;13C 匪R(75MHz，CDC13)S141.2，132.7，130.5，128.7，128.63， 128·58，128·2，126·3，115·0，49·7，43·5，38·4，38·0，30·8，29·0，21·5，9·0;IR(KBr，cm- 1) 3087，3066，3024，2975，2949，2881，2239，1599，1498，1472，1455，1435，1386，1239，1090， 1031,1010 ；MS(EI) :m/z(% )316 (M+, 2.17) ,91(100) ； Anal. Calcd.for C22H24N2( % ): C 83.50,H 7.64,N 8.85；Found:C 83.41,H 7.72,N 8.75.
[0175] 实施例51
[0176]
[0177] 操作参考实施例dLPdAXdry，w/w(Pd) = 10%，32 ·Omg，0·03mmol)，（s)-3gj(97% ee ,62.7mg. 0.2mmol)和EtOAc(4. OmL)在氢气氛下室温搅拌48小时。柱层析(淋洗剂:石油 醚 / 乙酸乙酯= 15/1)得固体产物(S)-14(58.7mg，92%):96%ee(HPLC 测定条件:Chiralcel OD-H柱，超临界二氧化碳/异丙醇= 95/5，1 · 3mL/min，A = 230nm, tR(大峰）=25 · lmin, tR(小 峰）=26.511^11);[0]。2() = +9.7(。= 1.09,01(：13);111.?.11〇-111。(：（116叉&116/0。1〇; 1!1匪1? (300MHz，CDC13) :δ7.48-7·18(ι?，10H，ArH)，3.14(s，2H，CH2) ,2.86-2.66(m，2H，CH2) ,2.14-1.70(m，4H，CH2X2)，1.35(s，3H，Me)，1.16(t，J = 7.5Hz，3H，Me) ;13C NMR(75MHz，CDC13)S 141.2,132.7,130.5,128.8,128.7,128.6,128.2,126.3,115.I，49·7,43·6,38·4,38·I， 30.8,29.0,21.5,9.1；IR(KBr,cm_1)3087,3066,3024,2975,2949,2885,2866,2242,1599, 1498,1472,1455,1432,1386,1242,1090,1028,1010；MS(EI) :m/z(%)316(M+,1.93),91 (100)；Anal.Calcd.for C22H24N2 ( % ):C 83.50,H 7.64,N 8.85；Found:C 83.51,H 7.60,N 8.86.
[0178] 实施例52
[0179]
[0180] 操作参考实施例d^Lindlar catalyst(w/w(Pd) = 5% ,42 · 8mg,0 ·02mmol),3gj (62.4mg.0.2mmol)和Et0Ac(4·0mL)在氢气氛下室温搅拌4小时。柱层析(淋洗剂:石油醚/乙 酸乙酯=30/1)得固体产物（2)-15(55.311^，88%):111.?.115-117°(：(116叉&116/0〇1〇 ;1!1匪1? (300MHz ,CDCl3): δ7.48-7.23(m，8H，ArH)，7.22-7.13(m，2H，ArH)，7.09((1, J= 12 ·6Ηζ，1Η, CH=),5.63(d,J = 12.9Hz,lH,CH=),3.22(d,J=13.5Hz,lH,one proton of CH2),3.11 (d,J=13.5Hz,lH,one proton of CH2),2.03-1.88(m,1H,one proton of CH2), 1.82-1.66 (m,lH,one proton of CH2), 1.03( t ,J = 7.5Hz , 3H,Me), 0.98(s, 3H,Me) ； 13C NMR(75MHz, CDCl3)5137.4,135.8,132.8,130.3,130.I,128.7,128.5,127.9,127.8,127.0,114.6, 114.5,51.1,49.4,38.8,31.7,18.7,9.0；IR(KBr, cm-1)3062,3033,2974,2941,2882,2244, 1599,1492,1456,1442,1388,1340,1242,1124,1091,1071,1029,1005；MS(EI):m/z(%)314 (M +,0.11),159(100)；Anal.Calcd.for C22H22N2(% ):C84.04,H 7.05,N 8.91；Found:C 83.94,H 7.10,N 8.80.
[0181] 实施例53
[0182]
[0183] 操作参考实施例d^Lindlar catalyst(w/w(Pd) = 5% ,42·5mg，0·02mmol)，（S)-3gj (62 · Omg · 0 · 2mmoI)和EtOAc(4 · OmL)在氢气氛下室温搅拌4小时。柱层析(淋洗剂:石油 醚/乙酸乙酯= 30/1)得固体产物（5,2)-15(55.711^，89%):97%的（耶1^(：测定条件： Chiralcel AD-H柱，正己烧/异丙醇= 200/1，0·6mL/min，λ = 214ηηι，tR(小峰）=35·5min，tR (大峰）=41.2min);[a]D2° =+142.7(c = 0.96,CHCl3) ;πι·ρ·112-113Γ(1ιθχ&ηθΑΗ：Μ) !1H NMR (300MHz, CDCl3) ：δ7.47-7.23(m,8H, ArH), 7.22-7.14(m,2H, ArH) ,7.09(d J= 12.9Hz, 1Η, CH=),5.62(d,J = 12.9Hz,lH,CH=),3.22(d,J=13.2Hz,lH,one proton of CH2),3.11 (d,J=13.2Hz,1H,one proton ofCH2),2.04-1.88(m,1H,one proton ofCH2), 1.81-1.67 (m，lH,one proton ofCH2)，1.02(t，J = 7.4Hz，3H，Me)，0.98(s，3H，Me);13C 匪R(75MHz, CDCl3)5137.4,135.9,132.8,130.4,130.I,128.8,128.5,128.0,127.8,127.I,I14.60, 114.56,51.1,49.4,38.8,31.8,18.8,9.0；IR(KBr,cm _1)3062,3033,2974,2941,2881,2242, 1599,1492,1456,1442,1388,1124,1090,1071,1025；MS(EI):m/z(%)314(M +,0.13) ,159 (100)；Anal.Calcd.for C22H22N2(% ):C 84.04,H 7.05,N8.91；Found:C 83.95,H 7.11,N 8.78.
[0184] 最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的具体实施例子。显然，本发明不 限于以上实施例子，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直 接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种直接构建两个相连叔碳-叔碳键的方法，其特征在于，在钯催化剂和双膦配体作 用下，炔丙基叔醇碳酸酯和叔碳亲核试剂在碱的存在和在有机溶剂中加热反应下，生成叔 碳-叔碳键化合物，产物中的炔基官能团进一步转化为其它基团，反应式如下：其中R1为烷基或者芳基;R2、R3为烷基;所述的炔丙基叔醇碳酸酯是外消底物或光学活 性底物;R4，R5为酯基，羰基，氰基;R6中包含多种官能团，所述的官能团是联烯、炔基、烯基、 芳基或者烷基中的一种或几种。2. 根据权利要求1所述的直接构建两个相连叔碳-叔碳键的方法，其特征在于，具体操 作步骤如下： 1 )、反应管加入碱，在油栗抽真空状态下，用电烘枪烘烤反应管，随后充入氮气，如此反 复三次;反应管冷至室温后，在氮气气氛下依次投入钯催化剂、双膦配体、炔丙基叔醇碳酸 酯、叔碳亲核试剂、有机溶剂，将反应管置于油浴中加热并搅拌； 2) 、待步骤1)反应完全后，将反应管从油浴中提出，自然回复室温，慢慢加入10mL体积 比为10%的稀盐酸淬灭反应;所述的稀盐酸是市售浓盐酸稀释十倍； 3) 、待步骤2)完成后，用乙醚萃取，有机相依次用水和饱和实验水洗，无水硫酸钠干燥， 过滤，浓缩，快速柱层析得最终产物。3. 根据权利要求1或2所述的直接构建两个相连叔碳-叔碳键的方法，其特征在于，所述 的钯催化剂为醋酸钯，氯化钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，二(二亚苄基丙酮)一钯中的任意一 种。4. 根据权利要求3所述的直接构建两个相连叔碳-叔碳键的方法，其特征在于，所述的 催化剂是醋酸钯。5. 根据权利要求1或2或4所述的直接构建两个相连叔碳-叔碳键的方法，其特征在于， 所述的双膦配体为1，Γ-双(二苯基膦)二茂铁，1，2-双(二苯基膦)乙烷，1，3-双(二苯基膦） 丙烷，1，4_双(二苯基膦)丁烷，2,2'_双-(二苯膦基)-1，Γ-联萘中的任意一种。6. 根据权利要求5所述的直接构建两个相连叔碳-叔碳键的方法，所述双膦配体为1， Γ-双(二苯基膦)二茂铁。7. 根据权利要求1或2或4或6所述的直接构建两个相连叔碳-叔碳键的方法，其特征在 于，所述的碱为碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾，氢氧化钾，氢氧化钠中的任意一种。8. 根据权利要求7所述的直接构建两个相连叔碳-叔碳键的方法，其特征在于，所述的 碱是碳酸钾或者碳酸铯。9. 根据权利要求1或2或4或6或8所述的直接构建两个相连叔碳-叔碳键的方法，其特征 在于，所述有机溶剂为二甲亚砜，Ν，Ν-二甲基甲酰胺，Ν，Ν-二甲基乙酰胺，四氢呋喃，乙腈中 的任意一种。10. 根据权利要求9所述的直接构建两个相连叔碳-叔碳键的方法，其特征在于，所述的 有机溶剂为二甲亚砜。
【文档编号】C07D333/24GK105859579SQ201610220899
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年4月11日
【发明人】麻生明, 黄鑫, 吴望腾, 吴尚泽, 李鹏斌, 傅春玲
【申请人】浙江大学