一种替格瑞洛溶液的制备方法

一种替格瑞洛溶液的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种替格瑞洛溶液的制备方法，将替格瑞洛I粗品的羟基经保护基保护，然后将得到的化合物II的粗品进行分离纯化，得到高纯度化合物II；再将高纯度化合物II在合适的反应条件下脱除羟基保护基，反应混合物经后处理并去除副产物，得到满足药用的高纯度的替格瑞洛I，其与溶剂或者与溶剂和药用辅料形成溶液，该溶液脱除溶剂后，可以得到满足药用要求的替格瑞洛或含有替格瑞洛及辅料的混合物。本发明提供的新方法反应条件温和、操作简便、成本低廉、环境友好，适合工业化生产。
【专利说明】
一种替格瑞洛溶液的制备方法
技术领域
[0001 ] 本发明涉及抗凝血药物的纯化方法，具体地涉及一种替格瑞洛溶液的制备方法。
【背景技术】
[0002] 替格瑞洛（Ticagrelor)，商品名贝林达（Brilinta)，化学名称为：（IS, 2S，3R，5S) _3-[7_{[(11?，23)-2-(3,4-二氣苯）环丙基]氨基}-5-(丙基硫氧啼啶）-3!1-[1，2,3]-二 唑磷[4, 5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基）环戊烷-1，2-二醇，其结构如式（I)所示：
[0003]
[0004] 替格瑞洛（Ticagrelor)是由英国阿斯利康公司研发的一种新型的血小板聚集抑 制剂，用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗 死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI)治疗的患者以降低血栓性心血管 事件的发生率，于2011年7月获得美国食品医药品监管局（FDA)许可上市。替格瑞洛是 一种新型的环戊基三唑嘧啶类（CPTP) 口服抗血小板药物，ATC代码为B01AC24。替格瑞洛 为非前体药，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，与P2Y12ADP受体可逆性结合。PLATO研 究结果显示，替格瑞洛治疗12个月在不增加主要出血的情况下，较氯吡格雷进一步显著降 低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中复合终点事件风险达16%，同时显著降低心血 管死亡达21 %。基于替格瑞洛治疗给ACS患者带来的获益，国内外的相关指南均推荐，替 格瑞洛用于ACS患者的抗血小板治疗。而在欧洲心脏病协会的两个权威指南（2011年ESC NSTE-ACS指南和2012年的STEMI指南）中更是指出，在不能接受替格瑞洛治疗的患者中才 能使用氯吡格雷，也充分显示了对于新药进一步降低死亡率的认可。近年来，随着替格瑞洛 临床应用的推广，对其原料药的需求量也逐年增大。
[0005] 中国专利CN1128801C公开了一条以（1S-顺式）-4-乙酸基-2-环戊烯-1-醇为 起始原料制备替格瑞洛的路线，反应步骤如下：
[0006] !I I
[0007] 该路线中除了少数中间体不经纯化直接用于下一步外，其余的中间体和替格瑞洛 用柱层析的方法进行纯化的。该路线所用的分离纯化手段难以实现工业化，所得到的替格 瑞洛的纯度也难以满足药用的要求，还需要进一步重结晶纯化。
[0008] 中国专利 CN1200940C 公开了一条以[3a R-(3aa，4α，6a，6aa )]-6_氨基-四 氢-2, 2-二甲基-4H-环戊二稀并-1，3-二氧杂环戊_4_醇为起始原料的路线，反应步骤如 下：
[0009]
[0010] 该路线中的几个关键中间体一化合物（V)、化合物（IV)和化合物（III)均为红棕 色粘稠油状物，且未经纯化直接用于下一步。最后一步，在完成后处理后，经乙酸乙酯/异 辛烷重结晶得到替格瑞洛粗品。该粗品还需要进一步纯化，如：乙酸乙酯/异辛烷重结晶、 乙酸正丁酯打浆和异丙醇打浆，才能达到98 %的纯度（HPLC分析纯度）。但98 %的HPLC分 析纯度并不能满足药用，如果要制备作为药物活性成分的替格瑞洛，还需要进一步纯化。
[0011] 在工业化生产中，最常用和最有效的纯化手段就是重结晶。由于化合物（V)、化合 物（IV)和化合物（III)本身的性质，难以形成固体，因此也就难以通过重结晶的方法来纯 化。化合物（I)虽然易于重结晶，但由于现有的重结晶体系对某些特定杂质的去除效果并 不好，所以需要多次纯化。多次的纯化过程，使增加了制备工艺的复杂程度，收率也因此大 大降低。该工艺的生产年成本和原料成本也会因此而大大提高。
[0012] 综上，开发一个操作简便、纯度高的替格瑞洛的纯化方法，有利于降低该产品的成 本，使之有更好的市场前景。

【发明内容】

[0013] 本发明的目的是提供一种替格瑞洛溶液的制备方法，该方法中化学反应条件温 和，操作简便，避免使用柱层析，反应操作均为常规操作，得到的产品纯度高；成本低廉，对 环境友好，产生的三废易于控制和处理，适合工业化生产。
[0014] 为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
[0015] -种替格瑞洛溶液的制备方法，其特征在于，包括：
[0016] 1)含量不低于83wt %的替格瑞洛I粗品与羟基保护基试剂反应，在替格瑞洛I结 构中的至少一个羟基上引入保护基，得到化合物II粗品；
[0017] 2)化合物II粗品经过重结晶，得到对应的化合物II精制品；
[0018] 3)化合物II精制品经脱除保护基反应脱除羟基保护基，除去反应副产物，制得替 格瑞洛I精制品与溶剂形成的替格瑞洛溶液，该溶液中溶质的含量不高于80wt. % ;
[0019] 反应式如下：
[0020]
[0021 ] 其中，羟基保护基P、PJP P 2三者相同或者不同，但不同时为氢；
[0022] P 选自氢、-R1, -SiR1R2R3, -C(O)R1, -SO2R1，-SOR1, -SR1, -C(O)OR1, -C(O)SR1, -C(O) NR4R5, -C (S) NR4R5或-C (0) NHSO 2R1;
[0023] PjP P 2选自氢、-R i，-SiR1R2R3, -C(O)R1, -SO2R1，-SOR1, -SR1, -C(O)OR1, -C(O) SR1, -C (0) NR4R5、-C(S)NR4R5, -C (O)NHSO2R1，-CR4R5, -BR1S -BOR 1;
[0024] 其中，&、1?2和R3分别独立地选自含1~8个碳原子的烃基、取代的含1~8个碳 原子的烃基、芳基或取代芳基；
[0025] 心和R5分别独立地选自氢、含1~8个碳原子的烃基、取代的含1~8个碳原子 的烃基、芳基或取代芳基；
[0026] PpP2S相独立，或二者与它们所连接的氧原子以及与氧原子相连的碳原子一起形 成式如
勺5~8元杂环；
[0027] P3为由PJPP2W化学键相连接而组成的基团。其中，形成5元环时，P3 为-CR4R5，-BR1S-BOR113
[0028] 进一步，步骤1)中引入保护基反应的温度为0~90°C，优选20~70°C。
[0029] 又进一步，步骤2)重结晶的溶剂选自含8个以下碳原子的醇、醚、酯、酰胺、腈、酮、 烷烃、不饱和烃、芳烃、卤代烃、砜、亚砜和水中的一种或两种以上。
[0030] 再进一步，步骤3)中脱除保护基反应的温度为0~90°C，优选20~70°C，溶剂选 自含8个以下碳原子的醇、醚、酯、酰胺、腈、酮、烷烃、芳烃、卤代烃、砜、亚砜和水中的一种 或两种以上。
[0031] 进一步，将步骤3)的替格瑞洛溶液进行重结晶或干燥，得到满足药用要求的替格 瑞洛固体，重结晶的溶剂选自含8个以下碳原子的醇、醚、酯、酰胺、腈、酮、烷烃、不饱和烃、 芳烃、卤代烃、砜、亚砜和水中的一种或两种以上。
[0032] 又，向得到的替格瑞洛溶液添加药用辅料后再重结晶或干燥，得到满足药用要求 的替格瑞洛与辅料的固体混合物。
[0033] 本发明还提供一种如通式II所示的化合物：
[0034]
[0035] 其中，通式II中，羟基保护基P、PJP P 2三者相同或者不同，但不同时为氢；
[0036] P 选自氢、-R1, -SiR1R2R3, -C(O)R1, -SO2R1，-SOR1, -SR1, -C(O)OR1, -C(O)SR1, -C(O) NR4R5, -C (S) NR4R5或-C (0) NHSO 2R1;
[0037] PjP P 2选自氢、-R i，-SiR1R2R3, -C(O)R1, -SO2R1，-SOR1, -SR1, -C(O)OR1, -C(O) SR1, -C (0) NR4R5、-C(S)NR4R5, -C (O)NHSO2R1，-CR4R5, -BR1S -BOR 1;
[0038] 其中，RpRjP R3分别独立地选自含1~8个碳原子的烃基、取代的含1~8个碳 原子的烃基、芳基或取代芳基，&和R 5分别独立地选自氢、含1~8个碳原子的烃基、取代 的含1~8个碳原子的烃基、芳基或取代芳基；
[0039] PpP2S相独立，或二者与它们所连接的氧原子以及与氧原子相连的碳原子一起形 成5~8元杂环；
[0040] 其中，P为氢时，PJP P 2不同时为烃基，且与它们所连接的氧原子以及与氧原子相 连的碳原子一起不形成含亚烷基的5元杂环。
[0041] 优选地，PJP P 2与它们所连接的氧原子以及与氧原子相连的碳原子一起形成5元 杂环，结构如式X所示：
[0042]
[0043] P3为-BR1S-BOR10
[0044] 本发明的方法中，制得的替格瑞洛溶液中的溶剂可以是脱保护时的反应溶剂、反 应结束后的萃取溶剂或者根据后续工序的需要置换的其他溶剂。
[0045] 采用本发明的方法，由HPLC分析纯度为85%~90%的原料引入羟基保护基后，得 到的化合物Π 粗品的纯度一般为80 %~90 % (HPLC分析纯度），该粗品在合适的溶剂体系 下进行一次重结晶后即可得到纯度大于99. 7%、单项杂质小于0. 1%的化合物II，干燥后 纯化收率可达85%以上，再脱除保护基得到替格瑞洛溶液。
[0046] 在替格瑞洛的化学结构中，含有两个相邻的二级羟基和一个一级羟基，这种多羟 基的结构与五元糖环的结构有一定的相似性，分子量虽然较大，但熔点却比较低（l〇〇°C左 右）。尤其当两个相邻的二级羟基被取代的亚甲基保护后，形成化合物III的类似物，熔点 就会更低，不利于结晶或固化。比如，专利CN1200940C所报道的合成路线中的中间体III、 IV和V都因熔点较低而难以结晶纯化，只能在得到终产品的粗品后再进行纯化。
[0047] 当前，各国药品监管部门对药品的质量控制提出了更高的要求，在原料药的工艺 开发中希望有更多的控制步骤用以控制原料药的质量。如果按照现有技术中的工艺，在得 到终产品之前的连续3步中间体产物都没有进行纯化，那么就无法逐步控制各步中产生的 杂质，这些杂质势必积累到终产品中，进一步增加纯化的难度。
[0048] 在替格瑞洛的合成过程中，产生了一些物理性质（如溶解性、极性等）与目标产物 接近的杂质，难以除去。按专利CN1200940C提供的纯化方式，其终产品的粗品在纯化两次 后，仍难以除去那些与目标产物物理性质接近的杂质，产物纯度为98%，仍然不能满足药用 要求（HPLC分析纯度99%以上，任何未知单项杂质不高于0. 1% )。
[0049] 因此，本发明在替格瑞洛的结构中引入合适的保护基团，以改变其理化性质，然后 对引入保护基团的替格瑞洛进行纯化，之后再脱除保护基得到高纯度的替格瑞洛来达到纯 化目的。
[0050] 虽然在替格瑞洛的化学结构中，除含有两个相邻的二级羟基和一个一级羟基外， 还含有一个二级胺基，但该胺基与嘧啶环相连，反应活性较低。因此，本发明向替格瑞洛的 部分或全部羟基上引入合适的保护基团，以改变其物理性质，如提高化合物的熔点和结晶 性能，增加目标产物和杂质之间的物理性质的差异，使之更加利于纯化。
[0051] 本发明的有益效果：
[0052] 1)本发明中，替格瑞洛I粗品的含量不低于83% (质量分数），一般为83~90%， 替格瑞洛I的三个羟基全部或部分被合适的基团保护后，形成的化合物II拥有良好的物理 性质，可以形成固体，并易于结晶。
[0053] 2)本发明在脱除保护基时，根据不同的保护基而选取不同的条件，但这些条件均 十分温和，反应温度在〇~90°C之间，不涉及到剧烈放热和产生大量气体的反应，而且，因 脱除保护基而引入的副产物可以通过萃取、洗涤等简单的方式去除，除此之外，不会引入新 的杂质，得到的替格瑞洛溶液纯度在99. 7%以上，单项杂质小于0. 1%。
[0054] 3)本发明涉及到的化学反应条件温和，引入和去除保护基的反应温度为0~ 90°C，压力在0. 35MPa以下，反应操作均为常规操作，避免使用柱层析，易于实现工业化生 产，所用原料和试剂均为商业化的、价格低廉的原料，产生的三废易于控制和处理。因此，本 发明的纯化方法反应条件温和、操作简便、成本低廉、环境友好，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0055] 为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是 应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的 限制。
[0056] 实施例1 P =三苯甲基，P1 =氢，P 2 =氢时，替格瑞洛溶液的制备方法
[0057] 反应路线如下：
[0058]
[0059] 替格瑞洛粗品根据中国专利CN1200940C的方法制备，纯度为90% (HPLC分析纯 度），含量88% (质量分数）。
[0060] 向100mL的三颈圆底烧瓶中加入含量为88%的替格瑞洛粗品（5. 94g，10.0 mmol)、 三苯基氯甲烷（3. 62g，13. Ommol)和二氯甲烷（60ml)，搅拌下混合均匀。升温至25~30°C， 滴加三乙胺（I. 32g，13. Ommol)，并在此温度下搅拌反应。反应3~4小时后，HPLC跟踪反 应完全后，加入饱和氯化铵溶液（50ml)淬灭反应。分出有机相，水相用二氯甲烷（50ml)萃 取一次。合并有机相，并用水（50ml)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，真空下浓缩除去二氯甲 烷。向残余物中加入甲醇（60ml)，加热至回流并保温30分钟，趁热过滤。收集滤液，继续加 热至回流，随后经1~2小时降温至20~25°C，并保温1小时。过滤，收集滤饼，真空下干 燥，得到白色固体6.81g即为化合物（II A)精制品，收率89.0%，纯度99.8% (HPLC分析 纯度，单项杂质不超过 〇· 1% )。1H NMR(400MHz, d6-DMSO) :9. 33(d, J = 4· OHz, 1H), 7. 45-7 .20 (m, 17H), 7. 05-7. 00 (m, 1H), 5. 13 (d, J = 6. 4Hz, 1H), 5. 07 (d, J = 4. 0Hz, 1H), 4. 98 (q, J =8. 8Hz, 2H), 3. 98-3. 95 (m, 1H), 3. 82-3. 76 (m, 1H), 3. 68-3. 54 (m, 1H), 3. 16-3. 02 (m, 4H), 2 .94-2. 86 (m, 1H), 2. 82-2. 74 (m, 1H), 2. 72-2. 62 (m, 1H), 2. 14-2. 02 (m, 1H), I. 56-1. 50 (m, IH )，I. 46-1. 38(m, 2H), I. 37-1. 31(m, 2H), 0· 75(s, J = 7. 8Hz, 3H). LC-MS(ESI) :m/z765。
[0061] 向100ml的三颈圆底烧瓶装中加入上述化合物（II A)精制品（6. 50g，8. 5mmol)、 甲醇（65ml)、35%的浓盐酸（3. 3ml)和正庚烷（22ml)，在20~25°C下搅拌2~3小时。 HPLC跟踪反应完全后，分液除去正庚烷层，甲醇一水层再用正庚烷（22ml)萃取2次。向甲 醇一水层加入水（130ml)，并用饱和碳酸钠溶液调节pH至7. 0~7. 5。用二氯甲烧（50ml)萃 取上述混合物3次，合并二氯甲烷层，用水（50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤得到替格瑞 洛的二氯甲烷溶液。用含量分析法测得溶液中含替格瑞洛4. 4g，收率99. 1 %，纯度99. 8% (HPLC分析纯度，单项杂质不超过0.1%)。LC-MS(ESI) :m/z523。
[0062] 实施例2 P =叔丁基二苯基硅基，P1 =氢，P 2 =氢时，替格瑞洛溶液的制备方法
[0063] 反应路线如下：
[0064]
[0065」 苜格垌洛杻ift很聒甲H专利 的万y云制爸，純度艿90% UiPLU分机纯 度），含量88% (质量分数）。
[0066] 向100mL的三颈圆底烧瓶中加入含量为88%的替格瑞洛粗品（5. 94g，10.0 mmol)、 叔丁基二苯基氯硅烷（3. 30g，12. Ommol)和二氯甲烧（60ml)，搅拌下混合均勾。升温至 25~30°C，滴加三乙胺（1.21g，12. Ommol)，并在此温度下搅拌反应。反应2~3小时后， HPLC跟踪反应完全后，加入饱和氯化铵溶液（50ml)淬灭反应。分出有机相，水相用二氯 甲烷（50ml)萃取一次。合并有机相，并用水（50ml)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，真空下浓 缩除去二氯甲烷。向残余物中加入甲苯（50ml)，加热至55~60°C并保温30分钟，随后 经1~2小时降温至20~25°C，并保温1小时。过滤，滤饼用正庚烷（50ml)打浆，再次 过滤，滤饼真空下干燥，得到白色固体6. 62g，即为化合物（II B)精制品，收率87.0%，纯 度 99. 8% (HPLC 分析纯度，单项杂质不超过 0. 1% )。1H NMR (400MHz, d6-DMS0) : 9. 31 (d, J =4. 0Hz, 1H), 7. 45-7. 20 (m, 12H), 7. 05-7. 00 (m, 1H), 5. 13 (d, J = 6. 4Hz, 1H), 5. 07 (d, J = 4. 0Hz, 1H), 4. 98 (q, J = 8. 8Hz, 2H), 3. 98-3. 95 (m, 1H), 3. 82-3. 76 (m, 1H), 3. 68-3. 54 (m, I H)，3. 16-3. 02 (m, 4H)，2. 94-2. 86 (m, 1H)，2. 82-2. 74 (m, 1H)，2. 72-2. 62 (m, 1H)，2. 14-2. 02 (m，1H)，I. 56-1. 50 (m，1H)，I. 46-1. 38 (m，2H)，I. 37-1. 31 (m，2H)，0· 98 (s，9H)，0· 76 (d，J = 7. 8Hz，3H). LC-MS(ESI) :m/z761。
[0067] 向100ml的三颈圆底烧瓶装中加入上述化合物（II B)精制品（6. 46g，8. 5mmol)、 四丁基氟化铵（3. 35g，12. 8mmol)和四氢呋喃（65ml)，在20~25°C下搅拌2~3小时。HPLC 跟踪反应完全后，加入水（130ml)和正庚烧（30ml)，分液除去正庚烧层，四氢呋喃一水层再 用正庚烷萃取2次。用二氯甲烷（50ml)萃取上述混合物3次，合并二氯甲烷层，用水（50ml) 洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，得到替格瑞洛的二氯甲烷溶液。用含量分析法测得溶液 中含替格瑞洛4. 4g，收率99. 1%，纯度99. 8% (HPLC分析纯度，单项杂质不超过0. 1% )。 LC-MS(ESI) :m/z523。
[0068] 实施例3 P = 4-苯基苯甲酰基，P1 =氢，P 2 =氢时，替格瑞洛溶液的制备方法
[0069] 反应路线如下：
[0070]
[0071] 替格瑞洛粗品根据中国专利CN1200940C的方法制备，纯度为90% (HPLC分析纯 度），含量88% (质量分数）。
[0072] 向100mL的三颈圆底烧瓶中加入含量为88%的替格瑞洛粗品（5. 94g，10.0 mmol)、 三乙胺（1.218，12.0臟〇1)、4-汎1二甲氨基）吡啶（0.058)和二氯甲烷（501111)，搅拌下混 合均匀。升温至25~30°C，滴加4-苯基苯甲酰氯（2. 60g，12. Ommol)的二氯甲烷溶液，并 在此温度下搅拌反应。反应4小时后，HPLC跟踪反应完全后，加入饱和氯化铵溶液（50ml) 淬灭反应。分出有机相，水相用二氯甲烷（50ml)萃取一次。合并有机相，并用饱和碳酸钠 溶液（50ml)水（50ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，真空下浓缩除去二氯甲烷。向残余物 中加入乙酸乙酯/正庚烷（1: 1，体积比）的混合溶剂（50ml)，加热至55~60°C并保温30 分钟，随后经1~2小时降温至20~25°C，并保温1小时。过滤，滤饼真空下干燥，得到白 色固体6. 07g即为化合物（II C)精制品，收率86. 4%，纯度99. 8% (HPLC分析纯度，单项 杂质不超过 〇· 1% )。1H NMR(400MHz, d6-DMS0) :9. 33(d, J = 4· OHz, 1H), 7. 70-7. 20(m, IlH ),7. 05-7. 00 (m, 1H), 5. 13 (d, J = 6. 4Hz, 1H), 5. 07 (d, J = 4. 0Hz, 1H), 4. 98 (q, J = 8. 8Hz, 2 H), 3. 98-3. 95 (m, 1H), 3. 82-3. 76 (m, 1H), 3. 68-3. 54 (m, 1H), 3. 16-3. 02 (m, 4H), 2. 94-2. 86 ( m, 1H), 2. 82-2. 74 (m, 1H), 2. 72-2. 62 (m, 1H), 2. 14-2. 02 (m, 1H), I. 56-1. 50 (m, 1H), I. 46-1. 38 (m, 2H), I. 37-1. 31 (m, 2H), 0. 76 (d, J = 7. 8Hz, 3H). LC-MS (ESI) ：m/z703.
[0073] 向100ml的三颈圆底烧瓶装中加入上述化合物（II C)精制品（5. 62g，8. Ommol)、 碳酸钾（3. 31g，24. Ommol)和甲醇（56ml)，在20~25°C下搅拌5~6小时。HPLC跟踪反应 完全后，加入水（130ml)。用二氯甲烷（50ml)萃取反应混合物3次，合并二氯甲烷层，用水 (50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得到替格瑞洛的二氯甲烷溶液。用含量分析法测得溶 液中含替格瑞洛4. lg，收率98. 1%，纯度99. 8% (HPLC分析纯度，单项杂质不超过0. 1%)。 LC-MS(ESI) :m/z523。
[0074] 实施例4 P = 4-硝基苯磺酰基，P1 =氢，P 2 =氢时，替格瑞洛溶液的制备方法
[0075] 反应路线如下：
[0076]
[0077] 替格瑞洛粗品根据中国专利CN1200940C的方法制备，纯度为90% (HPLC分析纯 度），含量88% (质量分数）。
[0078] 向100mL的三颈圆底烧瓶中加入含量为88%的替格瑞洛粗品（5. 94g，10.0 mmol)、 三乙胺（I. 21g，12. Ommol)、4-(N，N-二甲氨基）吡啶（0. 05g)和吡啶（50ml)，搅拌下混合均 匀。升温至25~30°C，滴加4-硝基磺酰氯（2. 66g，12. Ommol)的二氯甲烷溶液，并在此温 度下搅拌反应。反应4小时后，HPLC跟踪反应完全后，加入饱和氯化铵溶液（50ml)淬灭反 应。反应混合物用二氯甲烷（50ml)萃取3次。合并有机相，并用饱和氯化铵溶液（50ml)水 (50ml)各洗涤2次，无水硫酸钠干燥，真空下浓缩除去二氯甲烷。向残余物中加入乙酸乙酯 /正庚烷（1:1，体积比）的混合溶剂（50ml)，加热至55~60°C并保温30分钟，随后经1~ 2小时降温至20~25°C，并保温1小时。过滤，滤饼真空下干燥，得到白色固体6. 16g即为 化合物（Π D)精制品，收率87.0%，纯度99. 7% (HPLC分析纯度，单项杂质不超过0. 1%)。 1H NMR (400MHz, d6-DMS0) : 9. 32 (d, J = 4. OHz, 1H), 8. 42 (d, J = 7. 2Hz, 2H), 8. 04 (d, J = 7. 2Hz, 2H), 7. 40-7. 20 (m, 2H), 7. 05-7. 00 (m, 1H), 5. 13 (d, J = 6. 4Hz, 1H), 5. 07 (d, J = 4. 0Hz, 1H), 4. 98 (q, J = 8. 8Hz, 2H), 3. 98-3. 95 (m, 1H), 3. 82-3. 76 (m, 1H), 3. 68-3. 54 (m, I H)，3. 16-3. 02 (m, 4H)，2. 94-2. 86 (m, 1H)，2. 82-2. 74 (m, 1H)，2. 72-2. 62 (m, 1H)，2. 14-2. 02 (m，1H)，I. 56-1. 50 (m，1H)，I. 46-1. 38 (m，2H)，I. 37-1. 31 (m，2H)，0· 76 (d，J = 7. 8Hz，3H) · LC-MS(ESI) ：m/z708.
[0079] 向100ml的三颈圆底烧瓶装中加入上述化合物（II D)精制品（6. 01g，8. 5mmol)、 1，8-二氮杂二环十一碳-7-稀（0· 91g，6. Ommol)和乙腈（60ml)，在20~25°C下搅拌5~ 6小时。HPLC跟踪反应完全后，35°C以下浓缩除去大部分乙腈，加入二氯甲烷（60ml)。二 氯甲烷层用3%的盐酸溶液（50ml)和水（50ml)各洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，得到 替格瑞洛的二氯甲烷溶液。用含量分析法测得溶液中含替格瑞洛4. 4g，收率99. 0%，纯度 99.8% (HPLC 分析纯度，单项杂质不超过 0.1%)。LC-MS(ESI) :m/z523。
[0080] 实施例5 P =叔丁基亚磺酰基，P1 =氢，P 2 =氢时，替格瑞洛溶液的制备方法
[0081] 反应路线如下：
[0082]
[0083] 替格瑞洛粗品根据中国专利CN1200940C的方法制备，纯度为90% (HPLC分析纯 度），含量88% (质量分数）。
[0084] 向100mL的三颈圆底烧瓶中加入含量为88%的替格瑞洛粗品（5. 94g，10.0 mmol) 和P比啶（60ml)，搅拌下混合均勾。在25~30°C下，滴加叔丁基亚磺酰氯（I. 69g，12. Ommol) 的二氯甲烷溶液。滴毕，加热至回流并在此温度下搅拌反应。反应4~5小时后，HPLC跟 踪反应完全后，加入饱和氯化铵溶液（50ml)淬灭反应。反应混合物用二氯甲烷（50ml)萃 取3次。合并有机相，并用饱和柠檬酸溶液（50ml)水（50ml)各洗涤2次，无水硫酸钠干 燥，真空下浓缩除去二氯甲烷。向残余物中加入乙腈/丙酮（10:1，体积比）的混合溶剂 (40ml)，加热至55~60°C并保温30分钟，随后经1~2小时降温至20~25°C，并保温1小 时。过滤，滤饼真空下干燥，得到白色固体5. 14g即为化合物（II E)精制品，收率82.0%， 纯度 99. 8% (HPLC 分析纯度，单项杂质不超过 0. 1% )。1H NMR (400MHz, d6-DMS0) : 9. 33 (d, J =4. 0Hz, 1H), 7. 40-7. 20 (m, 2H), 7. 05-7. 00 (m, 1H), 5. 13 (d, J = 6. 4Hz, 1H), 5. 07 (d, J = 4. 0Hz, 1H), 4. 98 (q, J = 8. 8Hz, 2H), 3. 98-3. 95 (m, 1H), 3. 82-3. 76 (m, 1H), 3. 68-3. 54 (m, I H)，3. 16-3. 02 (m, 4H)，2. 94-2. 86 (m, 1H)，2. 82-2. 74 (m, 1H)，2. 72-2. 62 (m, 1H)，2. 14-2. 02 (m，1H)，I. 56-1. 50 (m，1H)，I. 46-1. 38 (m，2H)，I. 37-1. 31 (m，2H)，I. 29 (s，9H)，0· 76 (d，J = 7. 8Hz, 3H). LC-MS (ESI) ：m/z627.
[0085] 向100ml的三颈圆底烧瓶装中加入上述化合物（II E)精制品（5. 02g，8. Ommol)、 甲醇（50ml)和35%的浓盐酸（5. 0ml)，在20~25°C下搅拌2~3小时。HPLC跟踪反应 完全后，向反应混合物中加入水（100mL)，并用饱和碳酸钠溶液调节pH至7. 0~7. 5。用 二氯甲烷（50ml)萃取上述混合物3次，合并二氯甲烷层，用水（50ml)洗涤，无水硫酸钠干 燥，过滤，得到替格瑞洛的二氯甲烷溶液。用含量分析法测得溶液中含替格瑞洛4. lg，收率 98.1%，纯度 99. 8% (HPLC 分析纯度，单项杂质不超过 0.1%)。LC-MS(ESI) :m/z523。
[0086] 实施例6 P = 2, 4-二硝基苯基次磺酰基，P1 =氢，P 2 =氢时，替格瑞洛溶液的制 备方法
[0087] 反应路线如下：
[0088]
[0089] 替格瑞洛粗品根据中国专利CN1200940C的方法制备，纯度为90% (HPLC分析纯 度），含量88% (质量分数）。
[0090] 向100mL的三颈圆底烧瓶中加入含量为88%的替格瑞洛粗品（5. 94g，10.0 mmol)、 三乙胺（1.218，12.0臟〇1)、4-汎1二甲氨基）吡啶（0.058)和二氯甲烷（601111)，搅拌下混 合均匀。升温至25~30°C，滴加2, 4-二硝基苯基次磺酰氯（2. 82g，12. Ommol)的二氯甲烷 溶液，并在此温度下搅拌反应。反应3小时后，HPLC跟踪反应完全后，加入饱和氯化铵溶液 (50ml)淬灭反应。反应混合物用二氯甲烷（50ml)萃取3次。合并有机相，并用饱和氯化铵 溶液（50ml)和水（50ml)各洗涤2次，无水硫酸钠干燥，真空下浓缩除去二氯甲烷。向残余 物中加入二氯甲烷/正庚烷（1:2,体积比）的混合溶剂（50ml)，加热至55~60°C并保温30 分钟，随后经1~2小时降温至20~25°C，并保温1小时。过滤，滤饼真空下干燥，得到白色 固体6. 17g即为化合物（II F)精制品，收率85. 6%，纯度99. 8% (HPLC分析纯度，单项杂质 不超过 0· 1% )。1H NMR(400MHz, d6-DMS0) :9. 34(d, J = 4· OHz, 1H), 8. 81(s, 1H), 8. 34(d，J =7. 2Hz, 1H), 7. 88 (d, J = 7. 2Hz, 1H), 7. 40-7. 20 (m, 2H), 7. 05-7. 00 (m, 1H), 5. 13 (d, J = 6. 4Hz, 1H), 5. 07 (d, J = 4. 0Hz, 1H), 4. 98 (q, J = 8. 8Hz, 2H), 3. 98-3. 95 (m, 1H), 3. 82-3. 76 ( m, 1H), 3. 68-3. 54 (m, 1H), 3. 16-3. 02 (m, 4H), 2. 94-2. 86 (m, 1H), 2. 82-2. 74 (m, 1H), 2. 72-2. 62 (m, 1H)，2. 14-2. 02 (m, 1H)，I. 56-1. 50 (m, 1H)，I. 46-1. 38 (m, 2H)，I. 37-1. 31 (m, 2H)，0· 76 (d, J = 7. 8Hz, 3H). LC-MS (ESI) ：m/z721.
[0091] 向100mL的三颈圆底烧瓶装中加入上述化合物（II F)精制品（6. 0g，8. 3mmol)、甲 醇（60ml)和35%的浓盐酸（6. 0ml)，在20~25°C下搅拌5~6小时。HPLC跟踪反应完全 后，用饱和碳酸钠水溶液调节pH至7. 0~7. 5, 35°C以下浓缩除去大部分乙甲醇，加入二氯 甲烷^Oml)。二氯甲烷层用水（50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得到替格瑞洛的二氯甲 烷溶液。用含量分析法测得溶液中含替格瑞洛4. 3g，收率99. 1 %，纯度99. 8% (HPLC分析 纯度，单项杂质不超过0.1%)。LC-MS(ESI) :m/z523。
[0092] 实施例7 P = 4-硝基苄氧羰基基，P1 =氢，P 2 =氢时，替格瑞洛溶液的制备方法
[0093] 反应路线如下：
[0094]
[0095] 替格瑞洛粗品根据中国专利CN1200940C的方法制备，纯度为90% (HPLC分析纯 度），含量88% (质量分数）。
[0096] 向100mL的三颈圆底烧瓶中加入含量为88%的替格瑞洛粗品（5. 94g，10.0 mmol)、 三乙胺（1.218，12.0臟〇1)、4-汎^二甲氨基）吡啶（0.(^)和二氯甲烷（501111)，搅拌下 混合均匀。升温至25~30°C，滴加氯甲酸-4-硝基苄酯（2. 82g，12. Ommol)的二氯甲烷溶 液，并在此温度下搅拌反应。反应3~4小时后，HPLC跟踪反应完全后，加入饱和氯化铵溶 液（50ml)淬灭反应。反应混合物用二氯甲烷（50ml)萃取3次。合并有机相，并用饱和氯 化铵溶液（50ml)和水（50ml)各洗涤2次，无水硫酸钠干燥，真空下浓缩除去二氯甲烷。向 残余物中加入乙酸乙酯/正庚烷（1:1，体积比）的混合溶剂（60ml)，加热至55~60°C并保 温30分钟，随后经1~2小时降温至20~25°C，并保温1小时。过滤，滤饼真空下干燥，得 到白色固体5. 63g即为化合物（II G)精制品，收率80. 2%，纯度99. 8% (HPLC分析纯度， 单项杂质不超过 〇· 1% )。IH NMR(400MHz, d6-DMS0) :9. 33(d, J = 4· OHz, 1H), 8. 12(d, J = 7. 2Hz, 2H), 7. 58 (d, J = 7. 2Hz, 2H), 7. 40-7. 20 (m, 2H), 7. 05-7. 00 (m, 1H), 5. 21 (s, 2H), 5. I 3 (d, J = 6. 4Hz, 1H), 5. 07 (d, J = 4. 0Hz, 1H), 4. 98 (q, J = 8. 8Hz, 2H), 3. 98-3. 95 (m, 1H), 3. 82-3. 76 (m，1H)，3· 68-3. 54 (m，1H)，3· 16-3. 02 (m，4H)，2· 94-2. 86 (m，1H)，2· 82-2. 74 (m，1H) ，2· 72-2. 62 (m，1H)，2· 14-2. 02 (m，1H)，I. 56-1. 50 (m，1H)，I. 46-1. 38 (m，2H)，I. 37-1. 31 (m, 2H)，0· 76 (d，J = 7. 8Hz，3H) · LC-MS (ESI) :m/z702。
[0097] 向100ml的不锈钢高压爸中加入上述化合物（II G)精制品（5. 47g，7. 8mmol)、甲 醇（60ml)和钯碳（5%，w/w) (0. 5g)。经氮气置换和氢气置换后，通入氢气，加压至0. 2~ 0. 3MPa，在20~25°C下搅拌3~4小时。HPLC跟踪反应完全后，排出氢气，氮气置换后，过滤 除去催化剂，滤液用正庚烷（20ml)萃取3次。甲醇层加入活性炭（0. 5g)，加热至回流，趁热 过滤，得到替格瑞洛的甲醇溶液。用含量分析法测得溶液中含替格瑞洛4. 0g，收率98. 1 %， 纯度99. 8% (HPLC分析纯度，单项杂质不超过0.1%)。LC-MS(ESI) :m/z523。
[0098] 实施例8 P =苄硫羰基，P1 =氢，P 2 =氢时，替格瑞洛溶液的制备方法
[0099] 反应路线如下：
[0100]
[0101] 替格瑞洛粗品根据中国专利CN1200940C的方法制备，纯度为90% (HPLC分析纯 度），含量88% (质量分数）。
[0102] 向100mL的三颈圆底烧瓶中加入含量为88%的替格瑞洛粗品（5. 94g，10.0 mmol)、 三乙胺（1.218，12.0臟〇1)、4-汎1二甲氨基）吡啶（0.058)和二氯甲烷（601111)，搅拌下混 合均匀。升温至25~30°C，滴加苄基氯硫代甲酸酯（2. 24g，12. Ommol)的二氯甲烷溶液，并 在此温度下搅拌反应。反应3小时后，HPLC跟踪反应完全后，加入饱和氯化铵溶液（50ml) 淬灭反应。反应混合物用二氯甲烷（50ml)萃取3次。合并有机相，并用饱和氯化铵溶液 (50ml)和水（50ml)各洗涤2次，无水硫酸钠干燥，真空下浓缩除去二氯甲烷。向残余物中 加入环丁砜/甲基叔丁基醚（1: 1，体积比）的混合溶剂（60ml)，加热至55~60°C并保温 30分钟，随后经1~2小时降温至20~25°C，并保温1小时。过滤，滤饼真空下干燥，得到 白色固体5. 54g即为化合物（II H)精制品，收率82. 4%，纯度99. 8% (HPLC分析纯度，单 项杂质不超过 〇· 1% )。1H NMR(400MHz, d6-DMS0) :9. 33(d, J = 4· OHz, 1H), 7. 45-7. 20(m, 7 Η), 7. 05-7. 00 (m, 1Η), 5. 13 (d, J = 6. 4Hz, 1Η), 5. 07 (d, J = 4. 0Hz, 1Η), 4. 98 (q, J = 8. 8Ηζ, 2Η), 4. 61 (s, 2Η), 3. 98-3. 95 (m, 1Η), 3. 82-3. 76 (m, 1Η), 3. 68-3. 54 (m, 1Η), 3. 16-3. 02 (m, 4Η )，2· 94-2. 86 (m, 1Η)，2· 82-2. 74 (m, 1Η)，2· 72-2. 62 (m, 1Η)，2· 14-2. 02 (m, 1Η)，1· 56-1. 50 (m ，1Η)，L 46-1. 38(m，2Η)，L 37-1. 31(m，2Η)，0· 76(d，J = 7· 8Ηζ，3Η). LC-MS(ESI) :m/z673。
[0103] 向100mL的三颈圆底烧瓶中加入上述化合物（II Η)精制品（5. 38g，8. Ommol)、四 丁基氟化铵（4. 2g，16. Ommol)和二甲亚砜（50ml)。在20~25°C下搅拌1小时。HPLC跟 踪反应完全后，加入水（l〇〇ml)。反应混合物用乙酸乙酯（50ml)萃取3次。合并有机层， 用饱和碳酸钠水溶液（50ml)和水（50ml)分别洗2次。乙酸乙酯层加入活性炭（0.5g)，加 热至回流，趁热过滤，得到替格瑞洛的乙酸乙酯溶液。用含量分析法测得溶液中含替格瑞洛 4. lg，收率98. 1%，纯度99. 8% (HPLC分析纯度，单项杂质不超过0. 1%)。LC-MS(ESI) :m/ z523〇
[0104] 实施例9 P =苯基甲酰胺基，P1 =氢，P 2 =氢时，替格瑞洛溶液的制备方法
[0105] 反应路线如下：
[0106]
[0107] 替格瑞洛粗品根据中国专利CN1200940C的方法制备，纯度为85% (HPLC分析纯 度），含量83% (质量分数）。
[0108] 向100mL的三颈圆底烧瓶中加入含量为83%的替格瑞洛粗品（6. 30g，10.0 mmol)、 异氰酸苯酯（I. 43g，12. Ommol)和吡啶（60ml)，搅拌下混合均勾。升温至55~60°C，并在此 温度下搅拌反应。反应3~4小时后，HPLC跟踪反应完全后，加入饱和氯化铵溶液（120ml) 淬灭反应。反应混合物用二氯甲烷（50ml)萃取3次。合并有机相，并用饱和氯化铵溶液 (50ml)、水（50ml)各洗涤2次，无水硫酸钠干燥，真空下浓缩除去二氯甲烷。向残余物中加 入乙腈/N，N-二甲基甲酰胺（4:1，体积比）的混合溶剂（60ml)，加热至55~60°C并保温30 分钟，随后经1~2小时降温至20~25°C，并保温1小时。过滤，滤饼真空下干燥，得到白 色固体5. 45g即为化合物（II I)精制品，收率84. 9%，纯度99.8% (HPLC分析纯度，单项 杂质不超过 〇· 1% )。1H NMR(400MHz, d6-DMS0) :9. 88(s, 1H), 9. 33(d, J = 4· OHz, 1H), 7. 55 -7. 20 (m, 7H), 7. 05-7. 00 (m, 1H), 5. 13 (d, J = 6. 4Hz, 1H), 5. 07 (d, J = 4. 0Hz, 1H), 4. 98 (q, J =8. 8Hz, 2H), 3. 98-3. 95 (m, 1H), 3. 82-3. 76 (m, 1H), 3. 68-3. 54 (m, 1H), 3. 16-3. 02 (m, 4H), 2 .94-2. 86 (m, 1H), 2. 82-2. 74 (m, 1H), 2. 72-2. 62 (m, 1H), 2. 14-2. 02 (m, 1H), I. 56-1. 50 (m, IH ),I. 46-1. 38 (m, 2H), I. 37-1. 31 (m, 2H), 0. 76 (d, J = 7. 8Hz, 3H). LC-MS (ESI) ：m/z642.
[0109] 向100ml的三颈圆底烧瓶中加入上述化合物（II I)精制品（5. 13g，8. Ommol)、氢 氧化钠（3. 20g，24. Ommol)和甲醇（50ml)。在20~25°C下搅拌8小时。HPLC跟踪反应完全 后，用5%的盐酸调节pH = 6. 5~7. 0。在35°C以下，浓缩除去大部分甲醇，加入水（100mL)。 反应混合物用乙酸乙酯（50ml)萃取3次。合并有机层，用3%的盐酸（50ml)洗涤2次，再 用水（50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液（50ml)分别洗1次。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥 后，过滤，得到替格瑞洛的乙酸乙酯溶液。用含量分析法测得溶液中含替格瑞洛4. lg，收率 98.1%，纯度 99. 8% (HPLC 分析纯度，单项杂质不超过 0.1%)。LC-MS(ESI) :m/z523。
[0110] 实施例10 P = N，N-二甲基硫代甲酰胺基，P1 =氢，P 2=氢时，替格瑞洛溶液的制 备方法
[0111] 反应路线如下：
[0112]
[0113] 替格瑞洛粗品根据中国专利CN1200940C的方法制备，纯度为85% (HPLC分析纯 度），含量83% (质量分数）。
[0114] 向100mL的三颈圆底烧瓶中加入含量为83%的替格瑞洛粗品（6. 30g，10.0 mmol)、 1,4-二氮杂-双环[2, 2, 2]辛烷（1.35g，12. Ommol)和N，N-二甲基甲酰胺（60ml)，搅拌下 混合均勾。滴加二甲氨基硫代甲酰氯（1.48g，12. Ommol)的溶液，加热至60~70°C并在此 温度下搅拌反应。反应2~3小时后，HPLC跟踪反应完全后，加入饱和氯化铵溶液（120ml) 淬灭反应。反应混合物用二氯甲烷（50ml)萃取3次。合并有机相，并用饱和氯化铵溶液 (50ml)水（50ml)各洗涤2次，无水硫酸钠干燥，真空下浓缩除去二氯甲烷。向残余物中加 入乙腈/二甲基亚砜（5:1，体积比）的混合溶剂（60ml)，加热至55~60°C并保温30分钟， 随后经1~2小时降温至20~25°C，并保温1小时。过滤，滤饼真空下干燥，得到白色固体 5. Ig即为化合物（II J)精制品，收率84%，纯度99.8% (HPLC分析纯度，单项杂质不超过 0. 1 % ) 〇 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) :9. 33 (d, J = 4. 0Hz, 1H), 7. 40-7. 20 (m, 2H), 7. 05-7. 00 (m, 1H), 5. 13 (d, J = 6. 4Hz, 1H), 5. 07 (d, J = 4. 0Hz, 1H), 4. 98 (q, J = 8. 8Hz, 2H), 3. 98-3. 9 5 (m, 1H), 3. 82-3. 76 (m, 1H), 3. 68-3. 54 (m, 1H), 3. 16-3. 02 (m, 4H), 2. 98 (s, 6H), 2. 94-2. 86 ( m, 1H), 2. 82-2. 74 (m, 1H), 2. 72-2. 62 (m, 1H), 2. 14-2. 02 (m, 1H), I. 56-1. 50 (m, 1H), I. 46-1. 38(m, 2H), I. 37-1. 31(m, 2H), 0· 76(d, J = 7. 8Hz, 3H). LC-MS(ESI) :m/z610。
[0115] 向100ml的不锈钢高压爸中加入上述化合物（II J)精制品（4. 9g，8. Ommol)和氨 的甲醇溶液（7m〇l/L) (50ml)。在20~25°C下搅拌3~4小时。HPLC跟踪反应完全后，加 入水（100ml)。反应混合物用乙酸异丙酯（50ml)萃取3次。合并有机层，用饱和梓檬酸水 溶液（50ml)和水（50ml)分别洗2次。乙酸乙酯层加入活性炭（0.5g)，加热至回流，趁热 过滤，得到替格瑞洛的乙酸异丙酯溶液。用含量分析法测得溶液中含替格瑞洛4. 0g，收率 95. 7%，纯度 99. 8% (HPLC 分析纯度，单项杂质不超过 0.1%)。LC-MS(ESI) :m/z523。
[0116] 实施例11 P = 4-甲基磺酰胺基羰基，P1 =氢，P 2 =氢时，替格瑞洛溶液的制备方 法
[0117] 反应路线如下：
[0118]
[0119] 替格瑞洛粗品根据中国专利CN1200940C的方法制备，纯度为85% (HPLC分析纯 度），含量83% (质量分数）。
[0120] 向IOOrnl的三颈圆底烧瓶中加入含量为83%的替格瑞洛粗品（6. 30g，10.0 mmol)、 对甲苯磺酰基异氰酸酯（2. 37g，12. Ommol)和四氢咲喃（60ml)，搅拌下混合均勾。升温至 55~60°C，并在此温度下搅拌反应。反应3~4小时后，HPLC跟踪反应完全后，加入饱和 氯化铵溶液（120ml)淬灭反应。反应混合物用二氯甲烷（50ml)萃取3次。合并有机相，并 用饱和氯化铵溶液（50ml)水（50ml)各洗涤2次，无水硫酸钠干燥，真空下浓缩除去二氯甲 烷。向残余物中加入乙腈/水（4:1，体积比）的混合溶剂（60ml)，加热至55~60°C并保温 30分钟，随后经1~2小时降温至20~25°C，并保温1小时。过滤，滤饼真空下干燥，得到 白色固体6. 14g即为化合物（II K)精制品，收率85. 4%，纯度99. 8% (HPLC分析纯度，单项 杂质不超过 〇· 1% )。1H NMR(400MHz, d6-DMSO) :11. 92(s, 1H), 9. 33(d, J = 4· OHz, 1H), 7. 60 -7. 20 (m, 6H), 7. 05-7. 00 (m, 1H), 5. 13 (d, J = 6. 4Hz, 1H), 5. 07 (d, J = 4. 0Hz, 1H), 4. 98 (q, J =8. 8Hz, 2H), 3. 98-3. 95 (m, 1H), 3. 82-3. 76 (m, 1H), 3. 68-3. 54 (m, 1H), 3. 16-3. 02 (m, 4H), 2 .94-2. 86 (m, 1H), 2. 82-2. 74 (m, 1H), 2. 72-2. 62 (m, 1H), 2. 43 (s, 3H), 2. 14-2. 02 (m, 1H), I. 5 6-1. 50 (m, 1H), I. 46-1. 38 (m, 2H), I. 37-1. 31 (m, 2H), 0. 76 (d, J = 7. 8Hz, 3H). LC-MS (ESI)： m/z720〇
[0121] 向100ml的三颈圆底烧瓶中加入上述化合物（II K)精制品（5. 75g，8. Ommol)、吡 啶（IOml)和甲醇（50ml)。在20~25°C下搅拌2~3小时。HPLC跟踪反应完全后，加入 水（100ml)。反应混合物用乙酸乙酯（50ml)萃取3次。合并有机层，用饱和柠檬酸水溶液 (50ml)和水（50ml)分别洗2次。乙酸乙酯层加入活性炭（0.5g)，加热至回流，趁热过滤， 得到替格瑞洛的乙酸乙酯溶液。用含量分析法测得溶液中含替格瑞洛4. lg，收率98. 1 %， 纯度99. 8% (HPLC分析纯度，单项杂质不超过0.1%)。LC-MS(ESI) :m/z523。
[0122] 实施例12 P =乙酰基，P1=乙酰基，P 2=乙酰基时，替格瑞洛溶液的制备方法
[0123] 反应路线如下：
[0124]
[0125] 替格瑞洛粗品根据中国专利CN1200940C的方法制备，纯度为90% (HPLC分析纯 度），含量88% (质量分数）。
[0126] 向100mL的三颈圆底烧瓶中加入含量为88%的替格瑞洛粗品（5. 94g，10.0 mmol)、 三乙胺（3.648,36.0臟〇1)、4-沉^二甲氨基）吡啶（0.058)和二氯甲烷（601111)，搅拌下 混合均匀。升温至25~30°C，滴加乙酰氯（2. 83g，12. Ommol)，并在此温度下搅拌反应。反 应3~4小时后，HPLC跟踪反应完全后，加入饱和氯化铵溶液（120ml)淬灭反应。反应混 合物用二氯甲烷（50ml)萃取2次。合并有机相，并用饱和氯化铵溶液（50ml)水（50ml) 各洗涤2次，无水硫酸钠干燥，真空下浓缩除去二氯甲烷。向残余物中加入甲苯/丙酮 (3:1，体积比）的混合溶剂（40ml)，加热至55~60°C并保温30分钟，随后经1~2小时 降温至20~25°C，并保温1小时。过滤，滤饼真空下干燥，得到白色固体5. 73g即为化合 物（Π L)精制品，收率88. 4%，纯度99. 8% (HPLC分析纯度，单项杂质不超过0.1%)。1H NMR (400MHz, d6-DMS0) :9. 33 (d, J = 4. 0Hz, 1H), 7. 40-7. 20 (m, 2H), 7. 05-7. 00 (m, 1H), 5. 13 (d, J = 6. 4Hz, 1H), 5. 07 (d, J = 4. 0Hz, 1H), 4. 98 (q, J = 8. 8Hz, 2H), 3. 98-3. 95 (m, 1H), 3. 8 2-3. 76 (m, 1H), 3. 68-3. 54 (m, 1H), 3. 16-3. 02 (m, 2H), 2. 94-2. 86 (m, 1H), 2. 82-2. 74 (m, 1H), 2. 72-2. 62 (m, 1H), 2. 14-2. 02 (m, 1H), 2. 01 (s, 9H), I. 56-1. 50 (m, 1H), L 46-1. 38 (m, 2H), I. 37-1. 31 (m, 2H)，0· 76 (d, J = 7. 8Hz, 3H) · LC-MS (ESI) :m/z649。
[0127] 向100ml的三颈圆底烧瓶中加入上述化合物（II L)精制品（5. 51g，8. 5mmol)、氢 氧化裡（CL 61g，25. 5mmol)、甲醇（40ml)和水（IOml)。在20~25 °C下揽摔2~3小时。 HPLC跟踪反应完全后，加入水（100ml)。反应混合物用乙酸乙酯（50ml)萃取3次。合并有 机层，用3%的盐酸溶液（50ml)和水（50ml)分别洗2次。乙酸乙酯层加入活性炭（0.5g)， 加热至回流，趁热过滤，得到替格瑞洛的乙酸乙酯溶液。用含量分析法测得溶液中含替格瑞 洛4. 4g，收率99. 1 %，纯度99. 8% (HPLC分析纯度，单项杂质不超过0. 1 % )。LC-MS (ESI): m/z523〇
[0128] 实施例13 P =三甲基硅基，P1 =三甲基硅基，P2 =三甲基硅基时，替格瑞洛溶液 的制备方法
[0129] 反应路线如下：
[0130]
[0131] 替格瑞洛粗品根据中国专利CN1200940C的方法制备，纯度为90% (HPLC分析纯 度），含量88% (质量分数）。
[0132] 向100mL的三颈圆底烧瓶中加入含量为88%的替格瑞洛粗品（5. 94g，10.0 mmol)、 N，0-双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺（8.59g，42.0mmol)和二氯甲烷（60ml)，搅拌下混合均 匀。升温至回流，并在此温度下搅拌反应。反应1~2小时后，HPLC跟踪反应完全后，反应 混合物浓缩至干。向残余物中加入乙酸乙酯/正庚烷（4:1，体积比）的混合溶剂（50ml)， 加热至55~60°C并保温30分钟，随后经1~2小时降温至20~25°C，并保温1小时。 过滤，滤饼真空下干燥，得到白色固体6. 53g即为化合物（II M)精制品，收率88. 3%，纯 度 99. 8% (HPLC 分析纯度，单项杂质不超过 0. 1% )。1H NMR (400MHz, d6-DMS0) : 9. 30 (d, J =4. 0Hz, 1H), 7. 40-7. 20 (m, 2H), 7. 05-7. 00 (m, 1H), 5. 13 (d, J = 6. 4Hz, 1H), 5. 07 (d, J =4. 0Hz, 1H), 4. 98 (q, J = 8. 8Hz, 2H), 3. 98-3. 95 (m, 1H), 3. 82-3. 76 (m, 1H), 3. 68-3. 5 4 (m, 1H), 3. 16-3. 02 (m, 2H), 2. 94-2. 86 (m, 1H), 2. 82-2. 74 (m, 1H), 2. 72-2. 62 (m, 1H), 2 .14-2. 02 (m, 1H), I. 56-1. 50 (m, 1H), I. 46-1. 38 (m, 2H), I. 37-1. 31 (m, 2H), 0. 75 (d, J = 7. 8Hz, 3H)，0· 20 (s, 27H) · LC-MS (ESI) :m/z740。
[0133] 向100ml的三颈圆底烧瓶中加入上述化合物（II M)精制品（6. 28g，8. 5mmol)、冰 乙酸（IOml)、甲醇（40ml)和水（IOml)。在20~25°C下搅拌2~3小时。HPLC跟踪反应 完全后，加入水（l〇〇ml)。反应混合物用乙酸乙酯（50ml)萃取3次。合并有机层，用饱和碳 酸氢钠溶液（50ml)和水（50ml)分别洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，得到替格瑞洛的乙酸 乙酯溶液。用含量分析法测得溶液中含替格瑞洛4. 4g，收率99. 1 %，纯度99. 8% (HPLC分 析纯度，单项杂质不超过〇. 1% )，LC-MS(ESI) :m/z523。
[0134] 实施例14 P =三苯甲基，PjP P2共为同一甲基亚甲基，替格瑞洛溶液的制备方法
[0135] 反应路线如下：
[0136]
[0137] 替格瑞洛粗品根据中国专利CN1200940C的方法制备，纯度为90% (HPLC分析纯 度），含量88% (质量分数）。
[0138] 向100mL的三颈圆底烧瓶中加入含量为88%的替格瑞洛粗品（5. 94g，10.0 mmol)、 原乙酸三甲酯（I. 56g, 13. Ommol)、无水对甲苯磺酸（0. 5g)和四氢咲喃（60ml)。反应混合 物加热至回流，反应5~6小时，HPLC跟踪反应完全后，35°C以下浓缩除去大部分四氢呋喃， 用二氯甲烷（60ml)稀释，并加入三苯基氯甲烷（3. 34g，12. Ommol)，升温至25~30°C，滴加 三乙胺（I. 21g，12. Ommol)，并在此温度下搅拌反应。反应3~4小时后，HPLC跟踪反应完 全后，加入饱和氯化铵溶液（50ml)淬灭反应。分出有机相，水相用二氯甲烷（50ml)萃取一 次。合并有机相，并用水（50ml)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，真空下浓缩除去二氯甲烷。向 残余物中加入甲醇（60ml)，加热至回流并保温30分钟，趁热过滤。收集滤液，继续加热至回 流，随后经1~2小时降温至20~25°C，并保温1小时。过滤，收集滤饼，真空下干燥，得到 白色固体7. IOg即为化合物（II N)精制品，收率89. 7%，纯度99. 8% (HPLC分析纯度，单 项杂质不超过 〇· 1% )。1H NMR(400MHz, d6-DMS0) :9. 33(d, J = 4· OHz, 1H), 7. 40-7. 20(m, 1 7H), 7. 05-7. 00 (m, 1H), 5. 13 (d, J = 6. 4Hz, 1H), 5. 07 (d, J = 4. 0Hz, 1H), 4. 98 (q, J = 8. 8Hz ,2H), 3. 98-3. 95 (m, 1H), 3. 82-3. 76 (m, 1H), 3. 68-3. 54 (m, 1H), 3. 16-3. 02 (m, 3H), 2. 94-2. 8 6 (m, 1H), 2. 82-2. 74 (m, 1H), 2. 72-2. 62 (m, 1H), 2. 14-2. 02 (m, 1H), I. 56-1. 50 (m, 1H), I. 46-1. 38(m, 5H), I. 37-1. 31(m, 2H), 0· 75(d, J = 7. 8Hz, 3H). LC-MS(ESI) :m/z791。
[0139] 向100ml的三颈圆底烧瓶装中加入上述化合物（II N)精制品（6. 72g，8. 5mmol)、 80%的乙酸水溶液（70ml)、35 %的盐酸（2ml)和正庚烷（20ml)，在40~45°C下搅拌3~4 小时。HPLC跟踪反应完全后，分液除去正庚烧层，乙酸一水层再用正庚烧（22ml)萃取2次。 向乙酸一水层加入水（140ml)，用二氯甲烷（50ml)萃取上述混合物3次，合并二氯甲烷层， 用水（50ml)、饱和碳酸氢钠溶液（50ml)和饱和食盐水（50ml)各洗涤2次，无水硫酸钠干 燥，过滤得到替格瑞洛的二氯甲烷溶液。用含量分析法测得溶液中含替格瑞洛4. 4g，收率 99.1%，纯度 99. 8% (HPLC 分析纯度，单项杂质不超过 0.1%)。LC-MS(ESI) :m/z523。
[0140] 实施例15 P =三苯甲基，P3中的R 1 =苯基，替格瑞洛溶液的制备方法
[0141] 反应路线如下：
[0142]
[0143] 朁格瑞洛粗品根据中国专利CN1200940C的方法制备，纯度为90% (HPLC分析纯 度），含量88% (质量分数）。
[0144] 向100mL的三颈圆底烧瓶中加入含量为88%的替格瑞洛粗品（5. 94g，10.0 mmol)、 苯硼酸（1.59g, 13. Ommol)、无水硫酸镁（5. Og)和四氢咲喃（60ml)。反应混合物加热至 25~30°C，反应5~6小时，HPLC跟踪反应完全后，过滤除去硫酸镁，向滤液中加入三苯基 氯甲烷（3. 34g，12. Ommol)，升温至25~30°C，滴加三乙胺（I. 21g，12. Ommol)，并在此温度 下搅拌反应。反应3~4小时后，HPLC跟踪反应完全后，加入饱和氯化铵溶液（50ml)淬 灭反应。分出有机相，水相用二氯甲烷（50ml)萃取一次。合并有机相，并用水（50ml)洗 涤一次，无水硫酸钠干燥，真空下浓缩除去二氯甲烷。向残余物中加入乙醇（60ml)，加热至 55~60°C并保温30分钟，趁热过滤。收集滤液，继续加热至回流，随后经1~2小时降温 至20~25°C，并保温1小时。过滤，收集滤饼，真空下干燥，得到白色固体7. 50g即为化合 物（X A)精制品，收率88. 3%，纯度99. 8% (HPLC分析纯度，单项杂质不超过0. 1% )。1H NMR (400MHz, d6-DMS0) :9. 30 (d, J = 4. 0Hz, 1H), 7. 40-7. 20 (m, 22H), 7. 05-7. 00 (m, 1H), 5. I 3 (d, J = 6. 4Hz, 1H), 5. 07 (d, J = 4. 0Hz, 1H), 4. 98 (q, J = 8. 8Hz, 2H), 3. 98-3. 95 (m, 1H), 3. 82-3. 76 (m, 1H)，3. 68-3. 54 (m, 1H)，3. 16-3. 02 (m, 2H)，2. 94-2. 86 (m, 1H)，2. 82-2. 74 (m, 1H) ，2. 72-2. 62 (m，1H)，2. 14-2. 02 (m，1H)，I. 56-1. 50 (m，1H)，I. 46-1. 38 (m，2H)，I. 37-1. 31 (m, 2H)，0· 75(d，J = 7. 8Hz，3H). LC-MS(ESI) :m/z851。
[0145] 向100ml的三颈圆底烧瓶装中加入上述化合物（X A)精制品（7. 23g，8. 5mmol)、 35%的盐酸水溶液（7ml)、甲醇（70ml)和正庚烷（20ml)，在40~45°C下搅拌3~4小时。 HPLC跟踪反应完全后，分液除去正庚烷层，甲醇一水层再用正庚烷（22ml)萃取2次。向甲 醇一水层加入水（140ml)，用二氯甲烷（50ml)萃取上述混合物3次，合并二氯甲烷层，用水 (50ml)、饱和碳酸钠溶液（50ml)和饱和食盐水（50ml)各洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤 得到替格瑞洛的二氯甲烷溶液。用含量分析法测得溶液中含替格瑞洛4. 4g，收率99. 1 %， 纯度99. 8% (HPLC分析纯度，单项杂质不超过0.1%)。LC-MS(ESI) :m/z523。
[0146] 实施例16 P =三苯甲基，P3中的R 1 =环己基氧基，替格瑞洛溶液的制备方法
[0147] 反应路线如下：
[0148]
[0149] 替格瑞洛粗品根据中国专利CN1200940C的方法制备，纯度为90% (HPLC分析纯 度），含量88% (质量分数）。
[0150] 向100mL的三颈圆底烧瓶中加入含量为88%的替格瑞洛粗品（5. 94g，10.0 mmol)、 三苯基氯甲烷（3. 34g，12. Ommol)和二氯甲烷（60ml)。升温至25~30°C，滴加三乙胺 (I. 21g，12. Ommol)，并在此温度下搅拌反应。反应3~4小时后，HPLC跟踪反应完全后，加 入饱和氯化铵溶液（50ml)淬灭反应。分出有机相，水相用二氯甲烷（50ml)萃取一次。合 并有机相，并用水（50ml)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，真空下浓缩除去二氯甲烷。残余物用 四氢咲喃（60ml)稀释，加入硼酸（0. 68g，11.0mmol)、环己醇（1.20g，12. Ommol)、无水硫酸 镁（5. Og)和四氢咲喃（60ml)。反应7~8小时，HPLC跟踪反应完全后，过滤除去硫酸镁， 加入饱和氯化铵溶液（50ml)淬灭反应。分出有机相，水相用二氯甲烷（50ml)萃取一次。 合并有机相，并用水（50ml)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，真空下浓缩除去二氯甲烷。向残 余物中加入甲苯/正庚烷（1:1，体积比）（60ml)，加热至55~60°C并保温30分钟，趁热过 滤。收集滤液，继续加热至回流，随后经1~2小时降温至20~25°C，并保温1小时。过 滤，收集滤饼，真空下干燥，得到白色固体7. 60g即为化合物（X B)精制品，收率87.0%，纯 度 99. 7% (HPLC 分析纯度，单项杂质不超过 0. 1% )。1H NMR (400MHz, d6-DMS0) : 9. 35 (d, J =4. 0Hz, 1H), 7. 40-7. 20 (m, 17H), 7. 05-7. 00 (m, 1H), 5. 13 (d, J = 6. 4Hz, 1H), 5. 07 (d, J = 4. 0Hz, 1H), 4. 98 (q, J = 8. 8Hz, 2H), 3. 98-3. 95 (m, 1H), 3. 82-3. 76 (m, 1H), 3. 68-3. 54 (m, IH ),3. 50-3. 44 (m, 1H), 3. 16-3. 02 (m, 2H), 2. 94-2. 86 (m, 1H), 2. 82-2. 74 (m, 1H), 2. 72-2. 62 (m ，1H), 2. 14-2. 02(m, 1H), I. 75-1. 31(m, 15H), 0· 75(d, J = 7. 8Hz, 3H). LC-MS(ESI) :m/z873。
[0151] 向100mL的三颈圆底烧瓶装中加入上述化合物（X B)精制品（7. 42g，8. 5mmol)、 35%的盐酸水溶液（7ml)、甲醇（70ml)和正庚烷（20ml)，在40~45°C下搅拌3~4小 时。HPLC跟踪反应完全后，分液除去正庚烷层，向甲醇一水层中加入水（140ml)，再用甲苯 (22ml)萃取2次。用二氯甲烷（50ml)萃取上述甲醇一水层3次，合并二氯甲烷层，用水 (50ml)、饱和碳酸钠溶液（50ml)和饱和食盐水（50ml)各洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤 得到替格瑞洛的二氯甲烷溶液。用含量分析法测得溶液中含替格瑞洛4. 4g，收率99. 1 %， 纯度99. 7% (HPLC分析纯度，单项杂质不超过0.1%)。LC-MS(ESI) :m/z523。
【主权项】
1. 一种替格瑞洛溶液的制备方法，其特征在于，包括： 1) 取含量不低于83wt. %的替格瑞洛I粗品与羟基保护基试剂反应，在替格瑞洛I结 构中的至少一个羟基上引入保护基，得到化合物II粗品； 2) 化合物II粗品经过重结晶，得到对应的化合物II精制品； 3) 化合物II精制品经脱除保护基反应脱除羟基保护基，除去副产物，制得替格瑞洛I 精制品与溶剂形成的替格瑞洛溶液，该溶液中溶质的含量不高于80wt. % ;反应式如下：其中，羟基保护基P、PJP P 2三者相同或者不同，但不同时为氢； P 选自氢、-Rp -SiRiiy^，-(：(0)&，-SO%，-SOR!，-SR!，-(：(0)0&，-c(0) NR4R5, -C (S) NR4R5或-C (0) NHSO 2R1; PjP P 2选自氢、-R !，-C (0) R!，-SO#，-SOR!，-SR!，-C (0) 0?，-C (0) SR!，-C (0) NR4R5^ -C(S)NR4R5, -C(0)NHS02R1, -CR4R5, -BRigSc -BOR 1； 其中，RpRjP R3分别独立地选自含1~8个碳原子的烃基、取代的含1~8个碳原子 的烃基、芳基或取代芳基； &和R5分别独立地选自氢、含1~8个碳原子的烃基、取代的含1~8个碳原子的烃 基、芳基或取代芳基； Pi、P2S相独立，或二者与它们所连接的氧原子以及与氧原子相连的碳原子一起形成式 如'5~8元杂环； P3为由P :和P 2以化学键相连接而组成的基团。2. 根据权利要求1所述的替格瑞洛溶液的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中引 入保护基形成5元杂环时，P# -CR 4R5，-BR^ -B0R 1<33. 根据权利要求1所述的替格瑞洛溶液的制备方法，其特征在于，步骤1)中引入保护 基反应的温度为0~90 °C，优选20~70 °C。4. 根据权利要求1所述的替格瑞洛溶液的制备方法，其特征在于，步骤3)中脱除保护 基反应的温度为0~90 °C，优选20~70 °C。5. 根据权利要求1所述的替格瑞洛溶液的制备方法，其特征在于，步骤3)中的溶剂选 自含8个以下碳原子的醇、醚、酯、酰胺、腈、酮、烷烃、不饱和经、芳经、肖代经、砜、亚砜和水 中的一种或两种以上。6. 根据权利要求1~5任一项所述的替格瑞洛溶液的制备方法，其特征在于，步骤2) 中重结晶的溶剂选自含8个以下碳原子的醇、醚、酯、酰胺、腈、酮、烷烃、不饱和烃、芳烃、卤 代烃、砜、亚砜和水中的一种或两种以上。7. 根据权利要求1~5任一项所述的替格瑞洛溶液的制备方法，其特征在于，将步骤 3)的替格瑞洛溶液进行重结晶或干燥，得到满足药用要求的替格瑞洛固体；其中，重结晶 的溶剂选自含8个以下碳原子的醇、醚、酯、酰胺、腈、酮、烷烃、不饱和烃、芳烃、卤代烃、砜、 亚砜和水中的一种或两种以上。8. 根据权利要求7所述的替格瑞洛溶液的制备方法，其特征在于，步骤4)中向得到的 替格瑞洛溶液添加药用辅料后再重结晶或干燥，得到满足药用要求的替格瑞洛与辅料的固 体混合物。9. 一种如通式II所示的化合物：其中，羟基保护基Ρ、PJP Ρ 2三者相同或者不同，但不同时为氢； Ρ 选自氢、-Rp -SiRiiy^，-(：(0)&，-SO%，-SOR!，-SR!，-(：(0)0&，-c(0) NR4R5, -C (S) NR4R5或-C (0) NHSO 2R1; PjP P 2选自氢、-R !，-C (0) R!，-SO#，-SOR!，-SR!，-C (0) 0?，-C (0) SR!，-C (0) NR4R5^ -C(S)NR4R5, -C(0)NHS02R1, -CR4R5, -BRigSc -BOR 1； 其中，RpRjP R3分别独立地选自含1~8个碳原子的烃基、取代的含1~8个碳原子 的烃基、芳基或取代芳基，心和R5分别独立地选自氢、含1~8个碳原子的烃基、取代的含 1~8个碳原子的烃基、芳基或取代芳基； Pi、匕互相独立，或二者与它们所连接的氧原子以及与氧原子相连的碳原子一起形成 5~8元杂环； 其中，P为氢时，PJP P 2不同时为烃基，且与它们所连接的氧原子以及与氧原子相连的 碳原子一起不形成含亚烷基的5元杂环。10. 根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，P JP P 2与它们所连接的氧原子以及与 氧原子相连的碳原子一起形成5元杂环，结构如式X所示： P3为-BRiS-BORp
【文档编号】C07D487/04GK105859720SQ201510028151
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2015年1月20日
【发明人】熊志刚, 资春鹏, 胡涛, 张席妮
【申请人】上海方楠生物科技有限公司