苯并咪唑-脯氨酸衍生物的用图
【专利摘要】本发明涉及一种式(I)化合物，其中Ar1和Ar2如说明书中所描述，以及涉及其作为用于治疗日落综合征的药物的用途。本发明还涉及这类化合物及其药学上可接受的盐的制备。
【专利说明】
苯并咪性-脯氨酸衍生物的用途
技术领域
[0001] 本发明设及新颖的式（I)的苯并咪挫-脯氨酸衍生物及其作为用于治疗日落综合 征的药物的用途。本发明还关于包括该化合物的制备方法W及含有一或多种式（I)化合物 的药物组合物的相关方面。
【背景技术】
[0002] 日落综合征是一天晚些时候通常出现在患有某种形式的痴呆的患者身上的明显 的混乱和不安的昼夜节律综合征。主要临床症状包括通常随着自然光开始减弱而表现出明 显的躁动、普遍的混乱和情绪波动。在下午晚些时候或傍晚出现在痴呆患者或者被送进专 口机构的老年患者（elderIy institutionalized patient)身上的运种破坏行为的恶化已 经报道在医学文献中超过60年(Bachman&Rabins，Annu.Rev .Med. 2006.57:499-511)。用来 描述运种现象的术语包括日落症候群（Simdowning)、下午日落症候群（Simdowning)、日没 综合征、或日落症候群综合征（Simdowning symlrome)。
[0003] 与发病急骤并且在整天的过程中发生波动的檐妄相比而言，日落综合征却是由其 时间模式(一天晚些时候发病并结束)定义的。
[0004] 日落综合征似乎在阿尔茨海默病的中期更为频繁地发生。患者一般都能够明白运 种行为模式是不正常的。日落综合征似乎随着患者的痴呆的进一步发展而消退。
[0005] 大约一半的痴呆(44%)属于阿尔茨海默型的，其包括阿尔茨海默痴呆(早老性痴 呆或老年性痴呆）、皮层下痴呆、弥漫性路易体痴呆和额颠叶性痴呆。大约20-45%的阿尔茨 海默型患者将经历某种形式的日落症候群混乱。另外47%的痴呆属于血管型的，其包括血 管性痴呆、多发梗塞性痴呆、宾斯旺格痴呆、拳击手痴呆和动脉硬化性痴呆。其余类型的痴 呆(9%)属于其它病因型的，例如麻搏性痴呆、物质诱发的持续性痴呆、透析性痴呆、脑积水 性痴呆、肿瘤、硬脑膜下血肿、正常压脑积水、血管炎、维生素缺乏、或内分泌和代谢性疾病。
[0006] 日落综合征的可能病因包括报道在痴呆患者的腹外侧视前区（VLPO)和视交叉上 核(SCN)中的退化的特别的组织病理学迹象。SCN起搏器，受到阿尔茨海默病的严重影响，而 松果体基本上不受影响（Swaab DF,Fliers E,化；Ttiman TS."The S叩rachiasmatic nucleus of the human brain in relation to sex,age and senile dementia".Brain Res 1985；342:37-44；Zhou JN,Hofman MA,Swaab DF/'VIP neurons in the human SCN in relation to sex,age,and Alzheimer's disease".Neurobiol Aging 1995；16:571-576 ； Swaab DF ,Grundke-Iqbal I, Iqbal K等人，"Tau and ubiquitin in the human hypothalamus in aging and Alzheimer's disease".Brain Res 1992；590:239-249； Stopa EG, Volicer L,Kuo-Leblanc V等人，"Pathologic evaluation of the human suprachiasmatic nucleus in severe dementia".J Neuropathol Exp Neurol 1999；58: 29-39)"SCN通过维持昼夜节律与调节清醒和睡眠模式相关。运些节律与外部光的阴暗诱因 同步，并设及大脑内复杂的神经生物学调控。已经在几种哺乳动物物种中观察到脑昼夜节 律振荡器(oscillators)(例如SCN)中的老年障碍的组织病理学迹象。
[0007] 最广泛使用的用于日落综合征的处方药物治疗-非典型抗精神病药物-在对攻击 行为的短期治疗(超过6-12周）中具有适度而显著有益的效果，对躁动的症状具有较弱的效 果，并在长期治疗中具有有限的有益效果。对运些治疗的严重不良后果(包括中风和死亡） 的可能性的担忧日益增长(BalIard等人，Nat. Rev.化urol. 5，245-255，2009)。
[0008] 之前的临床工作已经发表了，并介绍了使用用于评估日落综合征患者中的药物作 用的药物试验报告的医学技术;在Ballard等人，化t.Rev.化Urol. 5，245-255，2009(尤其参 见表1)中可W发现对痴呆患者的躁动和攻击行为中的试验和方法的再考察。已经发表的研 究例如为： a) Cohen-Mansfield J,Garfinkel D,Lipson S.Melatonin for treatment of sundowning in elderly persons with dementia-a preliminary study.Arch Gerontol Geriatr 2000;31:65-76。 b) Brusco LI,Marquez M,Cardinali DP.Melatonin treatment stabilizes chronobiologic and cognitive symptoms in Alzheimer's disease.Neuroendocrinol Lett 2000;21:39-42。 c) de Jonghe A,Korevaar JC,van Munster BC,de Rooij SE.Effectiveness of melatonin treatment on circadian rhythm disturbances in dementia.Are there implications for delirium?A systematic review. Int J Geriatr Psychiatry.2010Dec；25(12):1201-8〇 d) Falsetti AE. Risperidone for control of agitation in dementia patients.Am J Health Syst Pharm.2000May I；57(9):862-70〇
[0009] 已报道了稱黑激素或强光照射的部分成效，其降低日落综合征中的行为症状。保 持一致的睡眠时间安排和日常生活也可W减少混乱和躁动。由于无意中睡眠过长会影响夜 间睡眠而建议减少白天的午睡。建议日落综合征患者减少咖啡因的摄入量。
[0010] 神经输入和输出连接下丘脑食欲素神经元与参与昼夜节律调节(接收日夜信号） 和皮质激活(诱导和维持警觉性)的大脑区域;食欲素神经元还接收边缘和代谢来源的传入 的生理和情绪的输入。因此激活的食欲素神经元调节用于使生物体适应环境和昼夜节律要 求W及用于准确维护内稳态平衡的警觉性(Saper等人，化化re 437:1257,2005)。腹外侧视 前区（VLPO)和视交叉上核（SCN)是重要的脑生物钟区，其在夜间阶段对食欲素神经元的活 性发挥主要的抑制作用。假设，异常亢奋的食欲素神经元在昼夜循环中的给定时间点大大 促进皮质超速调节高警觉。病理性食欲素亢奋可能是由来自化PO和SCN的缺乏抑制输入导 致的，该抑制输入本应在下午晚些时候开始逐渐形成。
[0011] 咖啡因给药增加了大鼠大脑中的食欲素水平。咖啡因可被用作实验模拟到下丘脑 食欲素神经元的缺乏抑制化PO-SCN输入的工具。咖啡因（腺巧Al和A2A受体括抗剂）的药理 作用是阻断由腺巧能神经元施加在食欲素神经元上的腺巧能抑制。
[0012] 本发明的食欲素受体括抗剂可W逆转通过下午施用咖啡因而在动物中模拟的一 天晚些时候的躁动。脑电图记录证实当使大鼠和/或狗口服两种示例的化合物时得W减少 的躁动的行为症状。
【附图说明】
[0013] 图I示出了实施例7的化合物在大鼠的咖啡因诱导的躁动模型中的效果。
[0014] 图2示出了实施例11的化合物在大鼠的咖啡因诱导的躁动模型中的效果。
[0015] 图3示出了实施例7的化合物在狗的咖啡因诱导的躁动模型中的效果。
[0016] 包含2-取代的饱和环酷胺衍生物(例如2-取代的化咯烧-1-甲酯胺）的食欲素受体 括抗剂例如由 W下公开文件已知：W02008/020405、W02008/038251、W02008/081399、 W02008/087611、W02008/117241、W02008/139416、W02009/004584、W02009/016560、W02009/ 016564、W02009/040730、W02009/104155、W02010/004507、W02010/038200、W02001/096302、 W02002/044172、W02002/089800、W02002/090355、W02003/002559、W02003/032991、W02003/ 041711、W02003/051368、W02003/051873、W02004/026866、W02004/041791、W02004/041807、 W02004/041816、W02009/003993、W02009/003997、W02009/124956、W02010/060470、W02010/ 060471、W02010/060472、W02010/063662、W02010/063663、W02010/072722、W02010/122151、 和W 0 2 0 0 8 / I 5 0 3 6 4。特定化咯烧衍生的化合物被公开在L a n g m e a d等人， 化it. J.Pharmacol. 2004，141，340-346中，具有高度食欲素-1 选择性。W02003/002561公开 了涵盖经苯并咪挫-2-基-甲基取代的化咯烧衍生物的某些N-芳酷基环胺衍生物作为食欲 素受体括抗剂。在W02003/002561中没有提到日落综合征。尽管存在大量现有技术食欲素受 体括抗剂化合物且其具有高度结构可变性，但所有化合物皆享有共同结构特征，即在饱和 环酷胺的2位，诸如至少一个亚甲基（或较长基团，诸如-C此-NH-CO-、-C此-NH-、-C此-0-、-C此-S-等）的连接基团将环酷胺连接于相应的芳族环系统取代基。目前已令人惊讶地发现， 尽管存在由除去两种刚性结构单元之间的连接基团可预期的实质构象变化，但其中苯并咪 挫环直接连接于化咯烧酷胺的2位的本发明化合物为有效食欲素受体括抗剂。
[0017] 本发明现在提供特定的用于日落综合征的预防或治疗的苯并咪挫-脯氨酸衍生 物，其为有效的人类食欲素受体的非肤括抗剂。
[0018] 1)本发明的第一方面设及式(I)化合物：
其用于日落综合征的预防或治疗； 其中式(I)化合物呈绝对(S)构型； Ar嗦示
W及Ar嗦示
[0019] 2)第二实施方式设及根据实施方式I)使用的根据实施方式I)的式（I)化合物，其 中所述化合物是：
[(S)-2-(5-氯-4-甲基-IH-苯并咪挫-2-基)-2-甲基-化咯烧-1-基]-巧-甲基-2-喀晚-2-基-苯基)-甲酬；
[(S)-2-(5-漠-7-甲基-IH-苯并咪挫-2-基)-2-甲基-II比咯烧-1-基]-巧-甲基-2-[ 1,2, 3 ] S挫-2-基-苯基)-甲酬；
[(S)-2-(5-漠-7-甲基-IH-苯并咪挫-2-基)-2-甲基-化咯烧-1-基]-巧-甲基-2-喀晚-2-基-苯基)-甲酬；
[(S)-2-( 5-氯-4-甲基-IH-苯并咪挫-2-基)-2-甲基-II比咯烧-1-基]-巧-甲氧基-2-[ 1, 2.3] S挫-2-基-苯基)-甲酬；
[(S)-2-(6-漠-5-氣-IH-苯并咪挫-2-基)-2-甲基-化咯烧-1-基]-巧-甲基-2-[ 1，2，3] =挫-2-基-苯基)-甲酬；
[(S)-2-(5,6-二甲氧基-IH-苯并咪挫-2-基)-2-甲基-II比咯烧-1-基]-(5-甲基-2-[ 1, 2.3] S挫-2-基-苯基)-甲酬；
[(S)-2-(5,6-二甲氧基-IH-苯并咪挫-2-基)-2-甲基-II比咯烧-1-基]-(5-甲基-2-[1比 挫-1-基-苯基)-甲酬；
[(S)-2-(5,6-二甲氧基-IH-苯并咪挫-2-基)-2-甲基-II比咯烧-1-基]-(5-甲氧基-2-[1，2,3]S挫-2-基-苯基)-甲酬；
[(S)-2-(6-氯-5-二氣甲基-IH-苯并咪挫-2-基)-2-甲基-II比咯烧-1-基]-(5-甲基-2-[1，2,3]S挫-2-基-苯基)-甲酬； (5-甲基-2-[l，2,3]S挫-2-基-苯基)-[(S)-2-甲基-2-(5-S氣甲基-IH-苯并咪挫-2-基)-化咯烧-1-基]-甲酬;或 (5-甲基-2-[l，2,3]S挫-2-基-苯基)-[(S)-2-甲基-2-(5-S氣甲氧基-IH-苯并咪挫-2-基)-化咯烧-1-基]-甲酬。
[0020] 3)第=实施方式设及根据实施方式1)使用的根据实施方式1)的化合物，其中所述 化合物是：
[(S)-2-(5-漠-7-甲基-IH-苯并咪挫-2-基)-2-甲基-化咯烧-1-基]-巧-甲基-2-喀晚-2-基-苯基)-甲酬。
[0021] 4)第四实施方式设及根据实施方式1)使用的根据实施方式1)的化合物，其中所述 化合物是：
[(S)-2-( 5-氯-4-甲基-IH-苯并咪挫-2-基)-2-甲基-II比咯烧-1-基]-巧-甲氧基-2-[ 1, 2.3] S挫-2-基-苯基)-甲酬。
[0022] 式(I)化合物含有至少一个位于化咯烧部分的2位的立体异构中屯、。本发明化合物 的化咯烧部分的绝对构型为如式(I)中所描述的；即，所述手性中屯、呈绝对(S)构型。
[0023] 另外，充分了解到，本发明化合物的苯并咪挫部分Ar2表示互变异构形式。因此，苯 并咪挫部分的取代基可连接至桥头原子的邻位（即在4和/或7位连接）、和/或连接至桥头原 子的间位（即在5和/或6位连接）。应了解两个邻位及相应地两个间位是相等的。举例而言， 应了解基团5-氯-4-甲基-IH-苯并咪挫-2-基表示与6-氯-7-甲基-IH-苯并咪挫-2-基、5-氯-4-甲基-3H-苯并咪挫-2-基和6-氯-7-甲基-3H-苯并咪挫-2-基相同的基团。
[0024] 在本专利申请中，虚线显示所绘制基团的连接点。例如，W下所绘制基团
表示5-甲基-2-(2-=挫基)-苯基基团。
[0025] 在化合物、盐、药物组合物、疾病及其类似物使用复数形式的情况下，此复数形式 也指单一化合物、盐或类似物。
[00%]式（I)化合物的任何引用应当理解为在适当且适宜时也指运样的化合物的盐(且 特别是药学上可接受的盐）。
[0027] 术语"药学上可接受的盐"是指保留主题化合物的所需生物活性且展现最小不期 望的毒理学作用的盐。运些盐包括无机或有机酸和/或碱加成盐，视主题化合物中碱性和/ 或酸性基团的存在而定。作为参考参见例如"Handbook of Pharmaceutical Salts .Properties , Selection and Use ，P.Heinrich Stahl,Camille G. Wermuth 化ds.),Wil巧-VCH,2008;和'中harmaceutical Salts and C〇-c;rystals",Johan Wouters and Luc如紅自化ds.),RSC化Wishing,2012。优选的药学上可接受的盐是盐酸盐。
[0028] 日落综合征被定义为一天晚些时候（即下午和/或晚上的时间，特别是下午的时 间）患者身上出现的明显的混乱和不安的昼夜节律综合征，其中通常所述患者患有某种形 式的痴呆。主要临床症状包括通常随着自然光开始减弱而表现出明显的躁动、普遍的混乱 和情绪波动。本文所提到的术语"一天的晚些时候"是指下午和晚上(evening),特别是大约 日落及之后的时间（但不包括夜间(n i ght)/睡眠时间）；例如，从约下午4点至约晚上10点的 时间，特别是从约下午4点至约晚上9点的时间。在一个子实施方式中，所述术语是指下午， 特别是从约下午4点至约晚上7点;在另一个子实施方式中，所述术语是指晚上，特别是从约 晚上7点至约晚上10点。
[0029] 痴呆尤其包括阿尔茨海默型的痴呆，其包括阿尔茨海默痴呆(早老性痴呆或老年 性痴呆）、皮层下痴呆、弥漫性路易体痴呆和额颠叶性痴呆。痴呆还包括血管型的痴呆，例 如:血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、宾斯旺格痴呆、拳击手痴呆、动脉硬化性痴呆。其余类型 的痴呆(9%)属于其它病因型的，例如，麻搏性痴呆、物质诱发的持续性痴呆、透析性痴呆、 脑积水性痴呆、和由于肿瘤引起的痴呆、硬脑膜下血肿、正常压脑积水、血管炎、维生素缺 乏、或内分泌和代谢性疾病。在本发明的背景中，所述术语优选是指阿尔茨海默型痴呆，特 别是阿尔茨海默痴呆。应理解的是，术语痴呆也包括上述列出的痴呆类型的任何组合。
[0030] 在子实施方式中，痴呆特别是指阿尔茨海默型痴呆的中期阶段(特别是阿尔茨海 默痴呆的中期阶段），在运些阶段日落综合征似乎更频繁地发生，和/或混合痴呆[一种结合 神经病理蛋白沉淀（与阿尔茨海默痴呆相关)与血管型痴呆的痴呆形式]的中期阶段。在优 选的子实施方式中，痴呆是指阿尔茨海默型痴呆的中期阶段(特别是阿尔茨海默痴呆的中 期阶段）。
[0031] 阿尔茨海默型痴呆症的阶段可W定义如下(其中上述阿尔茨海默型痴呆的中期阶 段(特别是阿尔茨海默痴呆的中期阶段)是指如下所定义的阶段3至阶段6,优选阶段3至阶 段5,特别是阶段3和阶段4,且其中早老性痴呆可被定义为对应于W下的阶段1至阶段4,特 别是阶段3和阶段4): 阶段1:无损伤(正常功能）；人没有出现任何记忆问题。医学专业人员的问诊并没有表 现出痴呆症状的任何证据。阶段2:非常轻微的认知功能下降（可能是正常的年龄有关的变 化或痴呆(例如阿尔茨海默型痴呆)的最早期迹象）：人可能觉得似乎他或她记忆衰退(例如 忘记熟悉的字或日常物品的位置）。但在运个阶段，通过医学检查或者通过朋友、家人或同 事不能发现痴呆的症状。阶段3:轻度认知功能下降（在一些但不是所有出现运些症状的个 体身上可W诊断出痴呆，例如阿尔茨海默型痴呆）：朋友、家人或同事开始注意到困难。在详 细的问诊中，医生也许能够检测出记忆或注意力方面的问题。常见的阶段3的困难包括:非 常难W想出正确的词或名字;在被介绍给新人时没法记住名字;在社交或工作环境中执行 任务具有显著更大的困难;忘记刚读过的材料;丢失或乱放贵重物品；越来越无计划或规 划。阶段4:中度认知功能下降:在运一点上，仔细问诊应该能够觉察到W下几个方面的明确 的症状:忘记最近发生的事件;不能进行较为复杂的屯、算;难W执行复杂的任务，例如计划 客人的晚宴、支付账单或理财;忘记关于自己的个人经历;特别是在社会或屯、理挑战的情况 下变得喜怒无常或离群。阶段5:中重度认知功能下降:记忆和思维的差距明显，W及个体在 日常活动中开始需要帮助。在此阶段，患有痴呆，例如阿尔茨海默型痴呆的患者可能无法回 忆起他们自己的地址或电话号码或所毕业的高中或大学;不知道自己所处的地方或者不知 道今天是什么日子;难W进行简单的屯、算;需要人帮助挑选适合季节或场合的衣着;还记得 自己和家人的重要细节；吃饭或如厕也能自理。阶段6:重度认知功能下降：记忆力变得更 差，可能发生性格变化，并且日常生活不能自理。在此阶段，个体可能丧失最近的经历和他 们的环境的意识;记得自己的名字但难W记住他们的个人经历；区分熟悉和陌生的面孔，但 很难记住配偶或照料者的名字；需要帮助穿衣得体，且在没有监督的情况下，可能犯错误， 例如把睡衣穿在白天的衣服上或穿鞋子时穿错脚;睡眠模式发生明显变化(如白天睡觉，并 在晚上变得焦躁不安）；需要帮助处理如厕的细节;越来越难W控制他们的膀脫或肠;发生 重要的性格和行为改变，包括多疑和妄想（例如认为自己的照顾者是冒名顶替者），或者强 迫、重复行为，如磋手或组织撕碎;无目的的闲逛或迷路。阶段7:非常严重的认知功能下降： 在例如阿尔茨海默痴呆的最后阶段，病人失去了对环境的反应能力，失去进行义谈的能力 并最终失去控制动作的能力。他们可能仍然说词或短语。在此阶段，患者需要许多日常个人 护理的帮助，包括吃饭或如厕。他们也可能不能微笑，在没有支撑的情况下不能坐，W及不 能抬头。反射变得异常，肌肉僵硬，吞咽困难。
[0032] 5)因此第五实施方式设及根据实施方式1)使用的根据实施方式1)至实施方式4) 中的任一项的化合物，其中所述化合物用于患有某种形式痴呆的患者的日落综合征的预防 或治疗。
[0033] 可能促进患有某种形式的痴呆的所述患者的日落综合征的发展的医学因素可能 是慢性疼痛(例如，由于关节炎或恶性肿瘤）、器官系统性疾病(例如，充血性屯、力衰竭、缺血 性屯、脏病、哮喘、慢性阻塞性肺病，胃食管反流、失禁、良性前列腺肥大）、精神疾病(例如，抑 郁症，焦虑症，精神病）、W及药物的作用。
[0034] 6)另一实施方式设及根据实施方式5)使用的根据实施方式1)至实施方式4)中的 任一项的化合物，其中所述患者患有阿尔茨海默型痴呆。
[0035] 7)另一实施方式设及根据实施方式5)使用的根据实施方式1)至实施方式4)中的 任一项的化合物，其中所述患者患有阿尔茨海默痴呆。
[0036] 8)另一实施方式设及根据实施方式5)使用的根据实施方式1)至实施方式4)中的 任一项的化合物，其中所述患者患有中期的阿尔茨海默型痴呆(特别是中期阿尔茨海默痴 呆)。
[0037] 9)另一实施方式设及根据实施方式1)至实施方式8)中的任一项使用的根据实施 方式1)至实施方式4)中的任一项的化合物，其中所述日落综合征是下午日落综合征(其中 下午尤其定义为从约下午4点至约晚上7点的区间）。
[0038] 10)另一实施方式设及根据实施方式1)至实施方式8)中的任一项使用的根据实施 方式1)至实施方式4)中的任一项的化合物，其中所述日落综合征是晚上日落综合征(其中 下午尤其定义为从约晚上7点至约晚上10点的区间）。
[0039] 因此，本发明设及如在实施方式1)中所定义的式(I)化合物、或考虑实施方式的各 自的从属性，进一步由实施方式2)至实施方式4)中任一项的特征限定的那些化合物;其药 学上可接受的盐；W及运些化合物作为用于治疗根据实施方式1)至实施方式10)中的任一 项的日落综合征的药物的用途。为避免任何疑义，W下的实施方式因此是可能的且旨在呈 个别化形式且W个别化形式具体公开于此： 1、2+1、3+1、4+1、5+1、5巧+1、5+3+1、5+4+1、6巧+1、6巧+2+1、6巧+3+1、6巧+4+1、7巧+1、7 巧巧+1、7巧+3+1、7巧+4+1、8 巧+1、8 巧巧+1、8 巧+3+1、8巧+4+1、9+1、9巧+1、9+3+1、9+4+1、9+ 5+1、9 巧巧+1、9巧+3+1、9巧+4+1、9+6 巧+1、9+6巧+2+1、9+6巧+3+1、9+6巧+4+1、9巧巧+1、9+7 巧巧+1、9 巧巧+3+1、9+7 巧+4+1、9+8 巧+1、9+8 巧巧+1、9+8 巧+3+1、9+8 巧+4+1、10+1、10+2+1、 10+3+1、10+4+1、10巧+1、10+5+化1、10巧+3+1、10+5+4+1、10+6巧+1、10+6+5+化1、10+6巧+3+ 1、10+6 巧+4+1、10+7+5+1、10+7 巧+2+1、10+7+5+3+1、10巧巧+4+1、10+8+5+1、10+8 巧巧+1、10 +8 巧巧+1、10+8+5+4+1。
[0040] 在W上列表中，数字是指在上文中提供的实施方式的编号的实施方式，而V'是指 从属于另一个实施方式的从属性。不同个别化实施方式通过逗号隔开。换句话说，例如，"10 +7+5+r是指从属于实施方式7)、从属于实施方式5)、从属于实施方式1)的实施方式10)，即 实施方式"lO+7+5+r对应于根据进一步由实施方式5)、实施方式7)和实施方式10)的所有 特征限定的实施方式1)的式(I)化合物。
[0041] 根据实施方式1)至实施方式4)中的任一项的式(I)化合物和它们的药学上可接受 的盐可W用作用于预防或治疗日落综合征的药物，例如呈用于经肠(尤其诸如口服)或非经 肠给药(包括局部施用或吸入)的药物组合物形式。
[0042] 可根据任何本领域技术人员熟悉的方式(参见例如Remington,化e Science and Practice of Pharmacy ,第21 版（2005),第5部分，('Pharmaceutical Manufacturing" 化1口9；[]1(30?￥；[111日1]13&胖；[化；[]13出版])，通过使所描述的式（1)、式（11)及式（111)的化合 物或其药学上可接受的盐，视情况结合其它治疗上有价值的物质连同适合、无毒、惰性、治 疗上兼容的固体或液体载体物质W及(若需要)常见药物辅料形成盖伦给药剂型来制造药 物组合物。
[0043] 本发明还设及一种用于治疗本文所提及的病症的方法，该方法包含向受试者施用 药学活性量的如实施方式1)至实施方式4)中的任一项所定义的式(I)化合物。
[0044] 在本发明的优选实施方式中，运种根据实施方式1)至实施方式4)中的任一项的式 (I)化合物的施用量包含在每天Img与1000 mg之间，尤其每天5mg与400mg之间，更尤其每天 5mg与200mg之间。
[0045] 每当用词语"介于…之间"描述数值范围时，应理解所示范围的端点明确包括在该 范围中。举例而言:若将溫度范围描述为介于40°C与80°C之间，则运表示端点40°C和80°C被 包括在该范围中；或若将变量定义为介于1与4之间的整数，则运表示该变量为整数1、2、3或 4。
[0046] 置于数值"X"之前的术语"约"在本申请中是指自X-10%X延伸至X+10%X的区间， 且优选是指自X-5%X延伸至XW%X的区间。在溫度的特定情况下，置于溫度"Y"之前的术语 。约"在本申请中是指自溫度Y-IO°C延伸至Y+10°C的区间，且优选是指自Y-5°C延伸至Y+5°C 的区间。此外，如本文所用的术语"室溫"是指约25°C的溫度。在时间点的特定情况下，置于 特定时间点"Y"之前的术语"约"在本申请中是指自时间点Y减1小时延伸至讨日1小时的区 间，且优选是指自Y减30分钟延伸至Y加30分钟的区间。
[0047] 为避免任何疑义，若化合物被描述为适用于预防或治疗某些疾病，则运些化合物 同样适用于制备用于预防或治疗所述疾病的药物。 式(I)化合物的制备：
[0048] 式（I)化合物可通过下文给出的方法、通过下文实验部分中给出的方法或通过类 似方法制备。虽然最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变，但运些条件可由本领域 技术人员通过常规优化程序来决定。在一些情况下，最终产物可进一步例如通过操纵取代 基来改性W得到新的最终产物。运些操纵可包括但不限于通常本领域技术人员已知的还 原、氧化、烷基化、酷化及水解反应。在一些情况下，可改变W下反应流程和/或反应步骤的 进行次序W促进反应或避免不需要的反应产物。
[0049] 本发明的式(I)化合物可根据下文所概述的一般反应次序来制备，其中Afi和Ar2如 式(I)所定义。通用取代基(R)n是指苯并咪挫基Ar 2的取代基，如针对式(I)化合物所定义的。
[0050] 存在两种式(I)化合物的一般合成方法。
[0051] 第一合成方法I可W在标准条件下例如通过将脯氨酸a溶解于诸如DCM或THF之类 的溶剂中且添加例如DIPEA、TEA或化2(X)3水溶液的碱至该溶液中，接着添加 BoC2〇对相应的 脯氨酸衍生物a进行Boc保护来起始。反应在室溫下进行且通常在几小时内完成且产生经 Boc保护的脯氨酸衍生物b。接着在诸如THF、DCM或DMF的溶剂中在诸如皿TU或TBTU或其类似 物的偶联剂及例如DIPEA或TEA的碱存在下使经保护的脯氨酸衍生物b(其也是可商购的）与 适当的苯二胺衍生物在标准酷胺偶联条件下偶联，得到化合物C。例如通过将前体C溶解于 AcOH中且在100°C下加热1小时W便环闭合而得到苯并咪挫衍生物d。使化合物d在诸如4M 肥1的二氧六环溶液或TFA的DCM溶液的标准酸性条件下脱除Boc保护基，得到前体e，其通过 在例如THF、DMF或DCM的溶剂中在诸如181'11、皿1'1]、^1'1]、60(：或其类似物的偶联剂及诸如 DIPEA、TEA或N-甲基吗嘟的碱的存在下与Ari-COOH进行酷胺偶联反应而转化成最终化合物 f。
[0052] 替代的合成方法2可W例如通过将起始物质溶解于THF中且添加5当量相应的醇 (通常MeOH)，接着添加抓C和DMAP对脯氨酸衍生物a进行醋化(通常形成甲醋）来起始。接着 采用如上文所述的标准酷胺偶联条件用Ari-COOH使甲醋衍生物g(其也是可商购的）酷化， 产生中间产物h。在标准条件下例如通过将醋衍生物h溶解于THF/MeOH=l/l中，随后添加2 当量IM化OH水溶液进行醋水解，产生簇酸衍生物i。最终化合物f经由前体j通过施用与合 成方法1中关于酷胺偶合和环化所述相同的条件获得。
[0053] 当获得呈立体异构体，诸如尤其对映异构体的混合物形式的式(I)化合物时，立体 异构体可使用本领域技术人员已知的方法分离:例如通过形成及分离非对映异构盐，或通 过册LC经诸如Daicel 化iralPak AD-H(5皿）管柱、Daicel 化iralCel 0D-H(5皿）管柱、 Daicel 化iralCel 0D(10皿）管柱、Daicel 化iral化k IA(5皿）管柱、Daicel Qiiral化k IB(5皿)管柱、Daicel化iral化k IC(5皿)管柱或(R，R)-Whelk-01(5皿)管柱的手性固定 相。手性HPLC的典型条件为洗脱剂A化tOH，在存在或不存在如TEA和/或二乙胺的碱或如TFA 的酸的情况下)与洗脱剂B(庚烧)的等度溶剂混合物。
[0054] 提供W下实施例W说明本发明。运些实施例仅为说明性的且不应视为W任何方式 限制本发明。 实验部分 缩写（如本文W及上述描述中所用）： Ac 乙酷基(诸如在OAc =乙酸醋中） AcOH 乙酸 anh. 无水 aq. 水性 atm 大气压 Boc 叔下氧幾基 B〇C2〇 二碳酸二叔下醋 BSA 牛血清白蛋白 Bu 下基，诸如在tBu =叔下基=第=下基中 CC 硅胶柱层析 CHO 中国仓鼠卵巢 cone. 浓缩的 DCE 1,2-二氯乙烧 DCM 二氯甲烧 DEA 二乙胺 DIPEA 二异丙基乙胺 DMF N，N-二甲基甲酯胺 DMSO 二甲亚讽 邸C 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 ELSD 蒸发光散射检测 eq 当量 ES 电喷雾 Et 乙基 化2〇 二乙酸 化OAc 乙酸乙醋 化OH 乙醇 Ex. 实施例(实例的化合物） FC 硅胶快速柱层析 FCS 胎牛血清 化IPR 巧光成像板读取器 h 小时 HATU 2- (7-氧化苯并S氮挫)-N，N，N '，N ' -四甲基脈六氣憐酸醋 皿SS 汉克氏平衡盐溶液 皿TU N，N，N'，N'-四甲基苯并S挫-1-基)-脈六氣憐酸醋 肥阳S 4-(2-径基乙基)-赃嗦-1-乙横酸 Ih-NMR 质子核磁共振 HPLC 高效液相色谱 LC-MS 液相色谱-质谱分析 Lit. 文献 M 精确分子量(如用于LC-MS) Me 甲基 MeCN 乙腊 MeOH 甲醇 MeI 舰甲烧 MHz 兆赫 山 微升 min 分钟 MS 质谱分析 N 当量浓度 Pd(0Ac)2二乙酸钮 Pd(PPh3)4四苯基麟)钮(0) 化-肥化负载聚合物的碳酸氨盐 Ph 苯基 PPhs =苯基麟 prep. 制备型 RT 室溫 sat. 饱和 TBTU 〇-(苯并S挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈四氣棚酸醋 TEA S乙胺 TFA S氣乙酸 Tf =氣甲烧横酷基 THF 四氨巧喃 tR 保留时间 UV 紫外线 I-化学
[0055]所有溫度均表示。商购的起始物质未经进一步纯化W原样使用。化合物通过 硅胶快速柱层析(FC)、硅胶柱层析(CC)或通过制备型HPLC纯化。本发明中所述的化合物通 过LC-MS表征(保留时间tRW分钟为单位给出；由质谱获得的分子量Wg/mol为单位给出，使 用下文所列举的条件）。若质量不可检测，则化合物也通过Ih-醒R表征(400M化：Bruker;化 学位移相对于所用溶剂Wppm为单位给出；多重性：S =单峰，d =二重峰，t ==重峰;P =五 重峰，hex =六重峰，h巧t =屯重峰，m =多重峰，br =宽峰，禪合常数W化为单位给出）。 用于纯化化合物的制备型HPLC(条件C)
[0056]管柱：Waters XBridge(10皿，75 X 30mm)。条件：MeCN[洗脱剂A];水+0.5%NH40H (25%水溶液）[洗脱剂B];梯度:经6.5分钟90%B 一 5%B(流量:75ml/min.)。检:J则:UV+化SD。 用于纯化化合物的制备型HPLC(条件D)
[0057]管柱:Waters Atlantis T30BD(l〇皿，75X30mm)。条件:MeCN[洗脱剂A];水+0.5% HCOO印洗脱剂B];梯度:经6.4分钟90 % B一5 % B(流量:75ml/min.)。检测:UV+化SD。 在酸性条件下的LC-MS
[0化引装置：具有质谱分析检测作用的Agilent 1100系列（MS:Finnigan单四极杆）。管 柱:Agi lent Zorbax SB-Aq，（3.5um，4.6 X 50mm)。条件:MeCN[洗脱剂A];水+0.04% TFA[洗 脱剂 B]。梯度:经 1.5 分钟 95%B 一 5%B(流量:4.5ml/min.)。检巧U:UV+MS。 1) 5-甲氧基-2-(2H-l，2,3-S挫-2-基）苯甲酸的合成
[0059] 将2-舰-5-甲氧基苯甲酸（15 . Og; 53.9mmol)溶解在无水DMF(45ml)中，然后加入 IH-I，2，3-S挫（7.452g; IOSmmol)和碳酸飽(35.155g; IOSmmo 1)。通过添加碳酸飽，使反应 混合物的溫度升高至40°C，且使气体从反应混合物放出。添加舰化亚铜（514mg; 2.7mmol)。 运引发了强烈地放热反应，并使反应混合物的溫度在几秒钟内达到70°C。持续揽拌30分钟。 然后减压蒸发DMF，接着加入水(170ml)和化0Ac(90ml)。将混合物剧烈揽拌并通过加入巧樣 酸一水合物将抑调节至3-4。将沉淀滤出并用水和化OAc洗涂并丢弃。将滤液倒入分液漏斗， 并分离各相。再次用化OAc萃取水相。将合并的有机层经MgS〇4干燥，过滤并蒸发溶剂，得到 7.1克呈白色粉末状的5-甲氧基-2-(2护1，2,3-^挫-2-基)苯甲酸，纯度为94%(6%的杂质 是位置异构连接到Nl的S挫衍生物）；tR[min] = 0.60; [M+H] += 220.21。 2) (S)-1-(叔下氧基幾基)-2-甲基化咯烧-2-簇酸的合成
[0060] 将2-甲基-k脯氨酸盐酸盐(99.7g;602mmol)溶解在MeCN和水(800ml)的1/1混合 物中，并加入S乙胺(254ml; 181 Ommo 1)。将反应混合物的溫度略微升高。将反应混合物冷却 至10°C至15°C，随后在10分钟内小屯、加入8〇。20(145邑;662111111〇1)于]\16〔則2001111)中的溶液。 在室溫下持续揽拌2小时。减压蒸发MeCN,并向反应混合物的残余水溶液部分加入化OH水溶 液(2M; 250ml)。用乙酸(2x 300ml)洗涂水层，然后冷却至(TC，接着通过缓慢小屯、地加入HCl 水溶液（25%) W将pH调节至2。在此过程中形成悬浮液。将沉淀滤出并在HV中干燥，得到 110.9克呈米色粉末状的标题化合物;tR[min] =0.68; [M+H] += 230.14。 3) (S)-2-((2-氨基-4-氯-3-甲基苯基)氨基甲酯基)-2-甲基化咯烧-1-簇酸叔下醋的 合成
[0061 ] 使（5)-1-(叔下氧基幾基）-2-甲基化咯烧-2-簇酸（60旨;262111111〇1)和^1'1](100邑； 264mmol)悬浮于DCM(600ml)中，接着加入DI阳A(84.6g; 654mmol)和6-氯-2，3-二氨基甲苯 (41g;262mmol)。将反应混合物在室溫下揽拌14小时，然后减压浓缩，并向残余物加入水，接 着用化0Ac(3X)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涂，经MgS〇4干燥，过滤并减压蒸发溶 剂，得到185克呈暗褐色的油状的标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤;tR[min] =0.89;[]?+扣 + = 368.01。 4) (S)-2-(5-氯-4-甲基-IH-苯并[d]咪挫-2-基)-2-甲基化咯烧-1-簇酸叔下醋的合成
[0062] 将（S)-2-((2-氨基-4-氯-3-甲基苯基)氨基甲酯基)-2-甲基化咯烧-1-簇酸叔下 醋（185g;427mmol)溶解在AcOH( 100% ;61 Iml)中，加热至100°C，并持续揽拌90分钟。减压蒸 发AcOH,并将残余物溶于DCM中，然后小屯、地加入饱和碳酸氨钢溶液。进行相分离，将水相再 用DCM萃取，将合并的水相经MgS〇4干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到142.92克呈深栋色油状 的标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤;tR[min] =0.69; [M+H] + = 350.04。 5) (S)-5-氯-4-甲基-2-(2-甲基化咯烧-2-基)-lH-苯并[d]咪挫盐酸盐的合成
[0063] 将（S)-2-(5-氯-4-甲基-IH-苯并[d]咪挫-2-基）-2-甲基化咯烧-1-簇酸叔下醋 (355.53g;1.02mol)溶解在二氧六环（750ml)中，随后将HCl溶液小屯、加入二氧六环（4M; 750ml; 3.05mol)中。将反应混合物揽拌3小时，接着加入化2〇(800ml)，从而引发了产物的沉 淀。将固体滤出并在高真空中干燥，得到298.84克呈略带红色的粉末状的标题化合物；tR [min] =0.59; [M+扣+ =化0.23。 6) [(S)-2-(5-氯-4-甲基-IH-苯并咪挫-2-基)-2-甲基-化咯烧-I-基]-(5-甲氧基-2-[1，2,3]S挫-2-基-苯基)-甲酬的合成
[0064] 将（s)-5-氯-4-甲基-2-(2-甲基化咯烧-2-基)-lH-苯并[d]咪挫盐酸盐(62. Sg; 121mmol)溶解于DCM(750ml)中，接着添加5-甲氧基-2-(2H-l，2,3-S挫-2-基）苯甲酸 (62.8g; 121mmol)和DIPEA(103ml ;603mmol)。持续揽拌 10 分钟，随后加入 HATU(47g; 124mmol)。将反应混合物在室溫下揽拌16小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物溶解于EtOAc (1000 ml)中，并用水(3 X 750ml)洗涂。将有机相经MgS〇4干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物 使用EtOAc/己烧= 2/1通过CC纯化，得到36.68克呈无定形白色粉末状的标题化合物。tR [111山]=0.73;[1+扣+ = 450.96。可^使用标准条件(例如异丙醇/在异丙醇中的肥1)将该标 题化合物转化为相应的盐酸盐。 7) 2-舰-5-甲基苯甲酸甲醋的合成
[00化]将2-舰-5-甲基苯甲酸（101g;387mmol)溶解于Me0H(700ml)中，随后加入浓硫酸 (97% ; 10.4ml; 193mmol)。将反应混合物加热至83°C并持续16小时，再冷却至室溫，随后慢 慢小屯、地加入1M化OH水溶液直到pH达到8。减压蒸发MeOH，并将剩余的水相用DCM (2 X 350ml)萃取。将合并的有机层用水(400ml)洗涂，经MgS〇4干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到 104.13克呈黄色液体状的标题化合物。*1?[111111]=0.89;[1+扣+ =未检测到。 8) 5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚戊环-2-基)苯甲酸甲醋的合成
[0066] 在惰性氮的气氛下，将2-舰-5-甲基苯甲酸甲醋（104.13g; 358mmo 1)溶解在THF (5001111)中，然后加入^乙胺（1501111;1.07111〇1)和4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚戊烧 (68.8g;537mmol)。通过用氮气鼓泡5分钟而额外地除去混合物中的气体。然后加入S-(邻 甲苯基)麟(5.45g;17.9mmol)和钮（II)-乙酸盐(2.01g;8.96mmol)，并将该混合物加热至75 °C并持续1小时。将反应混合物冷却至(TC,随后小屯、地加入饱和的NH4C1水溶液(到没有进 一步放出气体的程度）。过滤黑色悬浮液，将滤液减压浓缩，将水加入到残余物中。将产物用 Et0Ac(2X200ml)萃取。将合并的化OAc层经MgS〇4干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物使用 庚烧/EtOAc = 95/5通过CC纯化，得到82.7g呈浅澄色固体状的标题化合物;tR[min] =0.92; [M+H] + = 277.22。 9) 5-甲基-2-(喀晚-2-基)苯甲酸甲醋的合成
[0067] 将5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧棚戊环-2-基）苯甲酸醋（165.45g; 599mmol)溶解在2-甲基-四氨巧喃(900ml)中。加入2-氯喀晚(82.3g; 719mmol)、固体碳酸钢 (159g，1.5mol)和水(275ml)，并通过用氮气鼓泡5分钟而除去反应混合物中的气体，随后加 入[l，r-双(二苯基麟基)二茂铁]二氯钮（II)与DCM的络合物(CAS:95464-05-4;Pd(dppf) C12x DCM; 39. Img; 47.9mmol)。将反应混合物加热至75°C的内部溫度并持续40小时，然后冷 却至室溫，过滤并向滤液中加入水，接着用化OAc (2 X 700ml)萃取产物。将合并的有机层经 MgS化干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物使用庚烧/EtOAc = 2/1通过CC纯化，得到86.13克 呈微黄色固体状的标题化合物;tR[min] = 0.72; [M+H] += 229.17。 10) 5-甲基-2-(喀晚-2-基)苯甲酸的合成
[0068] 将5-甲基-2-(喀晚-2-基）苯甲酸甲醋（86.1g;377mmol)溶解于THF(350ml)中，接 着加入水(350ml)和NaOH水溶液190ml ;4M)。将反应混合物加热至70°C并持续4小时。在减压 下蒸馈掉有机溶剂并用DCM萃取水相。然后将水相冷却到(TC,并通过小屯、地加入2M盐酸水 溶液将抑调节到抑=1，从而形成悬浮液。将固体滤出并在高真空中干燥，得到59.98克呈米 色固体状的标题化合物而[111；[]1]=0.58;[1+扣+ = 215.14。 ll)(S)-2-((2-氨基-5-漠-3-甲基苯基)氨基甲酯基)-2-甲基化咯烧-1-簇酸叔下醋的 合成
[0069] 将（S)-1-(叔下氧基幾基）-2-甲基化咯烧-2-簇酸（2.5旨；10.9111111〇1)溶解在〇? (251111)中并加入齡1'1](4.2邑；11111111〇1)。向该混合物中加入01阳4(5.61111，32.7111111〇1)和5-漠-3-甲基苯-1,2-二胺。将反应混合物在室溫下揽拌16小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物溶 解于化0Ac(200ml)中，并用水(3X150ml)洗涂。将有机层MgS04干燥，过滤并减压蒸发溶剂。 将残余物在高真空下干燥，得到5克的标题化合物；tR[min] =0.90; [M+H] += 414.25。12) (S)-2-(5-漠-7-甲基-IH-苯并[d]咪挫-2-基)-2-甲基化咯烧-1-簇酸叔下醋的合成
[0070] 将（S)-2-( (2-氨基-5-漠-3-甲基苯基)氨基甲酯基)-2-甲基化咯烧-1-簇酸叔下 醋(4.97g; 12. Immol)溶解在AcOH( 100% ;41ml)中并将该混合物加热至100°C，并持续揽拌1 小时。将AcOH减压蒸发，并向残余物缓慢并小屯、地加入饱和的化H(X)3水溶液（250ml)。用 化0Ac(2x 250ml)萃取产物。将合并的有机层经MgS化干燥，过滤并减压蒸发溶剂。将残余物 在高真空中干燥，得到4.3g的标题化合物;tR[min] = 0.71; [M+H] + = 394.27。 13) (S)-5-漠-7-甲基-2-(2-甲基化咯烧-2-基)-lH-苯并[d]咪挫盐酸盐的合成
[0071] 将（S)-2-(5-漠 -7-甲基-IH-苯并[d]咪挫-2-基）-2-甲基化咯烧-1-簇酸叔下醋 (4.26g; 10. Smmol)溶解在二氧六环(31ml)中并添加盐酸于二氧六环(4M; 31ml; 130mmol)中 的溶液，随后加入MeOH(Sml)。持续揽拌2小时，然后加入乙酸(250ml)，从而形成白色粉末状 沉淀，将该沉淀滤出，并用乙酸(25ml)洗涂。将略带栋色的粉末溶解在MeOH( 50ml)中并加入 1克活性炭(Norit),并持续揽拌5分钟，然后经娃藻±将活性炭滤出并减压蒸发溶剂，并将 残余物在高真空中干燥，得到3.9g呈略带红色的粉末状的标题化合物;tR[min] =0.61; [M+ 扣+ = 294.09。 14) [(S)-2-(5-漠-7-甲基-IH-苯并咪挫-2-基)-2-甲基-化咯烧-1-基]-巧-甲基-2-喀 晚-2-基-苯基)-甲酬的合成
[0072] 将5-甲基-2-(喀晚-2-基)苯甲酸（1.47邑;6.86111111〇1)溶解于0〔1(5〇1111)中并加入二 甲基氨基化晚（168mg，1.37mmol)和抓C( 1.45g; 7.55mmol)。持续揽拌30分钟，随后加入（S)-5-漠-7-甲基-2-(2-甲基化咯烧-2-基)-lH-苯并[d]咪挫盐酸盐(2.27g;6.86mmol)。在室溫 下持续揽拌16小时。向该反应混合物中加入乙酸乙醋（150ml)和饱和碳酸氨钢溶液 (100mL)。进行相分离，并用化OAc(SOml)萃取水相。将合并的有机层用MgS〇4干燥，过滤并减 压蒸发溶剂。将产物通过制备型HPLC(条件C)纯化，得到2.07克呈白色粉末状的标题化合 物；tR[min]=0.73;[M+H] + = 492.14。
[0073] 类似于本文先前所述的程序，制备W下实例。 表1
II-生物分析
[0074] 已使用W下程序测量每一实例化合物对两种食欲素受体的括抗活性： 活体外实验:细胞内巧测量：
[0075] 使表达人类食欲素-1受体和人类食欲素-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞分别于 含有300iig/ml G418、lOOU/ml青霉素、lOOiig/ml链霉素和10%热灭活胎牛血清(FCS)的培养 基(具有k谷氨酷胺的Ham F-12)中生长。将细胞W每孔20'000个细胞接种于384孔黑色透 明底无菌板(Greiner)中。将接种的板在37°C下于5%C02中培育过夜。
[0076] 将作为激动剂的人类食欲素-A于MeOH:水（I: I)中制备成ImM储备溶液，用含有 0.1 %牛血清白蛋白（BSA)、0.375g/l化HC03和20mM皿PES的皿SS稀释成最终浓度：3nM，用 于实验。
[0077] 将括抗剂于DMSO中制备成IOmM储备溶液，接着使用DMSO稀释于384孔板中，随后将 稀释液转移至含有0.1 %牛血清白蛋白（BSA)、0.375g/l化肥化和20mM皿阳S的皿SS中。实 验当天，将50iU染色缓冲液（含有l%FCS、20mM肥PES、0.375g/l化HC〇3、5mM丙横舒 (Sigma)和化M巧光巧指示剂flu〇-4AM的皿SS(于DMSO中的ImM储备溶液，含有10%普卢兰尼 克）添加至各孔中。在37°C下于5%C02中培育384孔细胞板50分钟，随后在测量之前在室溫 下平衡30分钟。
[0078] 在巧光成像板读取器(FLIPR Tetra,Molecular Devices)内，将括抗剂W每孔IOy 1的体积添加至板中，培育120分钟且最终添加每孔10山激动剂。Wl秒时间间隔测量各孔的 巧光，且将各巧光峰的高度与通过具有载体替代括抗剂的约EC70(例如5nM)的食欲素 -A所诱 发的巧光峰的高度比较。确定ICso值(抑制50%激动反应所需的化合物的浓度)且可使用所 获得的板上参考化合物的ICso值校正。优化条件通过调节吸移速度及细胞分裂状态达成。计 算的ICso值可视每日细胞实验效能而波动。运种波动为本领域技术人员所知。由若干测量结 果获得的平均ICso值W平均值给出。
[0079] 实例化合物相对于化1和化2受体的括抗活性显示于表2中。 表2
示例的化合物对咖啡因在大鼠和狗中诱发的躁动的作用 神经生物学和神经药理学基本原理：
[0080] 咖啡因被用作模拟到下丘脑食欲素神经元的缺乏抑制化PO-SCN输入的工具。腺巧 受体(主要是腺巧Al受体和A2A受体)通过增强上行觉醒单胺能中皮质系统负性调节介导觉 醒的食欲素神经元的启动。在一整天，内源性腺巧由ATP代谢产生，并与Gaba和稱黑激素一 起通过对中脑食欲素和单胺类神经元进行化PO介导的抑制逐渐有助于增加睡眠压力。咖啡 因（腺巧Al和A2A受体括抗剂)阻断施加在食欲素神经元上的腺巧能抑制，因此增强促食欲 素能激活并提高警觉。运基本上代表了咖啡因的警觉和觉醒性能的神经生物学机制之一。
[0081] 在一天晚些时候急性口服咖啡因（在日间活动的物种中）被用来实验模拟导致日 落躁动的化PO和SCN传入神经阻滞;运已经引起促食欲素能激活并提高警觉。通常需要高剂 量的咖啡因来在具有正常腺巧张力(adenosine tone)和受体的健康动物中诱发躁动和高 警觉。
[0082] 咖啡因消费是日落综合症老年患者的禁忌。含咖啡因的饮料疑似能加剧日落综合 征病人的躁动症状。VLPO和SCN传入神经阻滞W及低内源性腺巧张力（由于减少的ATP代谢） 可能导致上调的（灵敏度的)腺巧受体。 用于咖啡因在大鼠和狗中诱发的躁动的实验方案：
[0083] 脑电描记法化EG)及肌电描记法化MG)信号通过遥测术使用无线电遥测植入物 (Data Science Int.)测量。
[0084] (1)在大鼠（夜间活动的物种）中：W指定的剂量和时间点通过灌胃经口投与实例7 的化合物、实例11的化合物和咖啡因。
[0085] 条件如下:上午11点关灯，下午4:30投与药物或载体，下午5点投与咖啡因或载体， 晚上11点开灯，在线连续无线电遥测记录几个昼夜周期下的邸G、EMG、体溫调节和活动能 力。食欲素受体括抗剂的衰减效果由对电生理标记物的作用的效力、功效、起效来量化。
[0086] 图1示出了随着时间（灰色区域表示夜间活动期）的推移的活动(activity)(每分 钟计数，n = 8只动物）。在（1)处表示药物或载体的投与，在(2)处表示30分钟之后的咖啡因 或载体的投与。曲线显示：（A):在（1)处投与载体和在(2)处投与载体；（B):在（1)处投与实 例7的化合物-盐酸盐(108mg/kg，口服)和在(2)处投与载体；（C):在（1)处投与载体和在(2) 处投与咖啡因；W及(D):在（1)处投与实例7的化合物-盐酸盐（108mg/kg，口服)和在(2)处 投与咖啡因。
[0087] 图2示出了随着时间（灰色区域表示夜间活动期）的推移的活动(每分钟计数，n = 8 只动物）。在（1)处表示药物或载体的投与，在（2)处表示30分钟之后的咖啡因或载体的投 与。曲线显示：（A):在（1)处投与载体和在(2)处投与载体；（B):在（1)处投与实例11的化合 物（lOOmg/kg，口服)和在(2)处投与载体；（C):在（1)处投与载体和在(2)处投与咖啡因 ；W 及(D):在（1)处投与实例11的化合物（lOOmg/kg，口服)和在(2)处投与咖啡因。
[0088] (2)在狗（日间活动的物种）中：W指定的剂量和时间点通过灌胃经口投与实例7的 化合物和咖啡因。
[0089] 条件如下：上午7点开灯，下午1:30投与药物或载体，下午2点投与咖啡因或载体， 晚上7点关灯，24小时在线无线电遥测记录（10am-10an〇EEG、EMG、体溫调节和活动能力。所 测试的化合物的效果由对咖啡因躁动和高警觉的犬电生理的和临床标记物的作用的效力、 功效、起效和持续时间来量化。
[0090] 图3示出了随着时间（从下午1点至早上7点，灰色区域表示从下午7点至早上7点夜 间活动期）的推移的活跃觉醒的时间（总时间的％，n = 8只动物）。在（1)处表示药物或载体 的投与，在(2)处表示30分钟之后的咖啡因或载体的投与。曲线显示：（A):在（1)处投与载体 和在(2)处投与载体；（B):在(1)处投与实例7的化合物(90mg/狗)和在(2)处投与载体；（C): 在（1)处投与载体和在(2)处投与咖啡因；W及(D):在（1)处投与实例7的化合物(90mg/狗） 和在(2)处投与咖啡因。
【主权项】
1. 一种式(I)化合物： 或其药学上可接受的盐，其用于日落综合征的预防或治疗； 其中所述式(I)化合物呈绝对(S)构型； Ar1表示2. 根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其根据权利要求1使用，其中 所述化合物是： [(S)-2-(5-氯-4-甲基-1Η-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮； [(S)-2-(5-溴-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-[1，2， 3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(S)-2-(5-溴-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮； [(S)-2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲氧基-2-[1， 2，3 ]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(S)-2-(6-溴-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-[1，2,3] 三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(3)-2-(5,6-二甲氧基-1!1-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-[1， 2，3 ]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(3)-2-(5,6-二甲氧基-1!1-苯并咪唑-2-基）-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-吡 唑-1-基-苯基)-甲酮； [(S)-2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基）-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲氧基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； [(S)-2-(6-氯-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮； (5-甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)_吡咯烷-1-基]-甲酮;或 (5-甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基)-[(S)-2-甲基-2-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)_吡咯烷-1-基]-甲酮。3. 根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其根据权利要求1使用，其中 所述化合物是： [(S)-2-(5-溴-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮。4. 根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其根据权利要求1使用，其中 所述化合物是： [(S)-2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-(5-甲氧基-2-[1， 2，3 ]三唑-2-基-苯基)-甲酮。5. 根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其根据权利要 求1使用，其中所述化合物用于患有阿尔茨海默型痴呆的患者的日落综合征的预防或治疗。6. 根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其根据权利要 求5使用，其中所述患者患有中期阿尔茨海默痴呆。7. 根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其根据权利要 求1至4、5或6中任一项使用;其中所述日落综合征是下午日落综合征。8. 根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其用在用于预 防或治疗日落综合征的药物的制备中。9. 一种治疗日落综合征的方法;其包括向需要该治疗的患者施用呈游离形式或其药学 上可接受的盐的形式的根据权利要求1至4中任一项所定义的所述化合物。
【文档编号】A61P25/00GK105873921SQ201480065780
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2014年12月3日
【发明人】克里斯托弗·博斯, 凯瑟琳·罗奇, 克莉丝汀·普罗奇, 马库斯·古德, 比比亚·海德曼, 弗朗索瓦·詹克, 蒂埃里·西弗朗, 米歇尔·斯坦纳, 约迪·T·威廉姆斯
【申请人】埃科特莱茵药品有限公司