一种脱除羟基的对甲氧基苄基保护基的方法
【专利摘要】本发明公开了一种脱除羟基的对甲氧基苄基保护基的方法，所述的方法为：以羟基化合物的羟基经对甲氧基苄基保护得到的带有对甲氧基苄基保护基的化合物为反应底物，以2,3?二氯?5,6?二腈基?1,4?苯醌（DDQ）和酞菁亚铁（FeIIPc）为催化剂，以4,4'?联吡啶（4,4′?bpy）为助剂，以氧气为氧化剂，反应底物在有机溶剂中，于氧气压力0.3~0.6MPa、温度60~120℃的条件下进行反应，脱除羟基的对甲氧基苄基保护基得到羟基化合物。与传统的使用化学计量的DDQ氧化脱保护法相比，本发明中DDQ的用量大大减少，降低了反应成本；与以DDQ为催化剂、金属氧化物或金属盐为氧化剂的氧化脱保护法相比，本发明中使用了清洁的氧气为氧化剂，降低了环境成本。
【专利说明】
一种脱除羟基的对甲氧基苄基保护基的方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种脱除羟基的对甲氧基苄基保护基的方法。
【背景技术】
[0002] 羟基是有机化合物中一个非常重要的官能团，通过反应其可转变成为多种其它的 官能团。由于羟基比较活泼，所以在有机合成反应中经常需要使用保护基团将其保护起来， 然后在适当的时候脱去保护基。在各种羟基保护基团中，对甲氧基苄基是经常用到一种保 护基。因此脱除羟基的对甲氧基苄基保护基在有机合成中也尤为重要。
[0003] 脱除羟基的对甲氧基苄基保护基的方法有很多种，其中一种是以2,3_二氯-5,6_ 二腈基-1,4-苯醌(DDQ)为氧化剂进行氧化脱保护。例如，文献（Tetrahedron 1986，42 : 3021-3028)报道了 DDQ可有效脱除羟基的对甲氧基苄基保护基；诺华公司的抗癌化合物 Discodermolide生产过程中两次使用DDQ氧化脱除羟基的4-甲氧基苄基保护基（Chem. Rev. 2006，106: 2943-2989)。在使用DDQ脱除羟基的对甲氧基苄基保护基的反应中，DDQ 作为化学氧化剂的用量一般是化学计量或超过化学计量的，这降低了反应的经济性，并且 增加了产物分离纯化的难度。为了克服以上缺点，文献（Tetrahedron Lett. 2000，41: 10323-10326)以DDQ为催化剂，以底物三倍计量的Mn(0Ac)3为氧化剂进行氧化脱保护分别 脱除了羟基的对甲氧基苄基保护基；文献(〇rg. Lett. 2010，12: 4686-4689)以DDQ为催 化剂，以底物六倍计量的Μη02为氧化剂进行氧化脱保护脱除了羟基的对甲氧基苄基保护 基。这些方法虽然降低了 DDQ的用量，但不可避免产生大量的固体废弃物或含金属盐的废 水，对环境造成不利影响。中国专利(CN102320920)报道了一种以DDQ和亚硝酸叔丁酯为催 化剂，以氧气为氧化剂进行氧化脱保护脱除了羟基的对甲氧基苄基保护基，但亚硝酸叔丁 酯是一种危险性较高的化合物，其分解释放出的氮氧化物对环境也不够友好。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是提供一种经济、环保的除去羟基的对甲氧基苄基保护 基的方法。
[0005] 为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案： 一种脱除羟基的对甲氧基苄基保护基的方法，所述的方法为：以羟基化合物的羟基经 对甲氧基苄基保护得到的带有对甲氧基苄基保护基的化合物为反应底物，以2,3_二氯-5， 6_二腈基-1，4-苯醌(DDQ)和酞菁亚铁(Fe nPc)为催化剂，以4,4'_联吡啶(4，f-bpy)为助 剂，以氧气为氧化剂，反应底物在有机溶剂中，于氧气压力〇. 3~0.6MPa、温度60~120 °C的条 件下进行反应，脱除羟基的对甲氧基苄基保护基得到羟基化合物。
[0006] 本发明中，所述的羟基化合物为脂肪醇（例如C1~C20的脂肪醇）、脂环醇（例如3~8 元环结构的脂环醇）、饱和或不饱和杂环醇或带有其它官能团的醇，并且可以为一元醇或多 元醇。所述的饱和或不饱和杂环醇可以是含N、0等杂原子的饱和或不饱和杂环醇，例如
。所述的带有其他官能团的醇可以是取代的脂肪醇、取 代的脂环醇或者取代的饱和或不饱和杂环醇，所述的取代的脂肪醇是指脂肪醇的烃基被一 个或多个取代基取代，所述的取代基各自独立选自下列之一：卤素、C1-C4的烷氧基、酯基、 苯基、饱和杂环基团，所述的饱和杂环基团可以是含N、0等杂原子的饱和杂环基团，如
;所述的取代的脂环醇是指脂环醇的环上被一个或多个取代基取 代，所述的取代基各自独立选自下列之一:C1-C4的烷基、卤素、C1-C4的烷氧基、酯基、叔丁 氧羰基;所述的取代的饱和或不饱和杂环醇是指饱和或不饱和杂环醇的杂环上被一个或多 个取代基取代，所述的取代基各自独立选自下列之一:C1-C4的烷基、卤素、C1-C4的烷氧基、 酯基、叔丁氧幾基。
[0007] 进一步，所述的羟基化合物优选下列之一：正辛醇、2-辛醇、苯乙醇、环己醇、甲基 环己醇、N-Boc-L-脯氨醇、L-薄荷醇、四氢糠醇、2-氯-5，6，7，8-四氢-8-羟基喹啉、2-氯-7-羟基-6，7-二氢-5"-环戊烷并吡啶、己二醇、6-甲氧基-1-己醇、6-(甲氧基甲氧基)-1-己醇、 1，6-己二醇单乙酸酯和1，6-己二醇单苄醚。
[0008] 本发明所述有机溶剂优选氯苯或甲苯，优选甲苯。
[0009] 本发明所述催化剂DDQ与反应底物的投料摩尔比为8~20:100,优选10~15:100。 [0010] 本发明所述催化剂FenPc与反应底物的投料摩尔比为8~20:100,优选10~15:100。 [0011] 本发明所述助剂4，f-bpy与反应底物的投料摩尔比为8~20:100,优选10~15:100。 [0012]本发明中，所述有机溶剂的质量用量推荐为反应底物的40~80倍。
[0013] 本发明中，所述氧气的压力优选为0.3~0.6MPa，更优选0.4~0.5MPa。
[0014] 本发明中，所述反应温度为70~120°C，优选为80~100°C。
[0015] 本发明中，所述反应时间通常为5~24h，优选为8~16h。
[0016] 本发明具体推荐所述脱除羟基的苄基类保护基的方法按照以下步骤进行:将反应 底物溶于有机溶剂中，加入2，3-二氯-5，6-二腈基-1，4-苯醌、酞菁亚铁和4，4 联吡啶，以 0.4~0.5MPa的氧气为氧化剂，在80~100°C下反应8~16h，脱除对甲氧基苄基保护基，得到羟 基化合物;所述的有机溶剂是氯苯或甲苯;所述的2，3-二氯-5，6-二腈基-1，4-苯醌、酞菁亚 铁和4,4'_联吡啶与反应底物的投料摩尔比为10~15:10~15:10~15:100。
[0017] 在上述脱除对甲氧基苄基保护基的反应完全后，可以采用常规过柱分离得到羟基 化合物。
[0018] 本发明操作简便安全，其有益效果主要在于： A)与传统的使用化学计量的DDQ氧化脱保护法相比，本发明中DDQ的用量大大减少，降 低了反应成本。
[0019] B)与以DDQ为催化剂、金属氧化物或金属盐为氧化剂的氧化脱保护法相比，本发明 中使用了清洁的氧气为氧化剂，降低了环境成本。
【具体实施方式】
[0020] 下面通过【具体实施方式】对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于 此。
[0021] 下述实施例所用的带有对甲氧基苄基保护基的反应底物的结构式分别如式（1)~ (15)所示：
实施例1: 在300mL聚四氟乙烯内衬的压力釜中，加入lmmol对甲氧基苄基保护的正辛醇（式 (1))，20mL甲苯，0 · 15mmol的DDQ，0 · 15mmol的FenPc，0 · 15mmol的4,4/ -bpy，密闭压力爸，充 氧气至压力表为〇.4MPa，将压力釜放入到预先升温至80°C的油浴中，反应14h。降温并小心 卸压后，有机相用气相色谱(GC)分析，转化率为100%，产物选择性为96%。过硅胶柱，以体积 比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合物为洗脱剂，正辛醇的分离收率为90%。
[0022] 实施例2: 在300mL聚四氟乙烯内衬的压力釜中，加入lmmol对甲氧基苄基保护的2-辛醇（式 (2) )，20mL甲苯，0· lmmol的DDQ，0. lmmol的FenPc，0. lmmol的4,4/ -bpy，密闭压力爸，充氧气 至压力表为〇.4MPa，将压力釜放入到预先升温至80°C的油浴中，反应8h。降温并小心卸压 后，有机相用气相色谱(GC)分析，转化率为100%，产物选择性为96%。过硅胶柱，以体积比为 1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合物为洗脱剂，2-辛醇的分离收率为91%。
[0023] 实施例3: 反应步骤同实施例2，所不同的是甲苯改为氯苯，转化率为100%，产物选择性为96%。2-辛醇的分离收率为90%。
[0024] 实施例4: 反应步骤同实施例2,所不同的是油浴温度改为120°C，反应时间为5h，氧气压力 0.5MPa，转化率为100%，产物选择性为96%。2_辛醇的分离收率为90%。
[0025] 实施例5: 反应步骤同实施例2，所不同的是DDQ用量改为0.08mmol，FenPc用量为0.08mmol的， 4,4/^^7用量为0.08111111〇1，反应时间为1011，转化率为100%，产物选择性为95%。2-辛醇的分 离收率为88%。
[0026] 实施例6: 反应步骤同实施例2，所不同的是反应温度改为100°C，反应时间为6h，转化率为100%， 产物选择性为93%。2-辛醇的分离收率为87%。
[0027] 实施例7: 在300mL聚四氟乙烯内衬的压力釜中，加入lmmol对甲氧基苄基保护的苯乙醇（式 (3) )，20mL甲苯，0.15mmol的 DDQ，0.15mmol的 FenPc，0.15mmol的 Lf-bpy，密闭压力釜，充 氧气至压力表为〇.4MPa，将压力釜放入到预先升温至80°C的油浴中，反应10h。降温并小心 卸压后，有机相用气相色谱(GC)分析，转化率为100%，产物选择性为95%。过硅胶柱，以体积 比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合物为洗脱剂，苯乙醇的分离收率为90%。
[0028] 实施例8: 在300mL聚四氟乙烯内衬的压力釜中，加入lmmol对甲氧基苄基保护的环己醇（式 (4) )，2〇mL甲苯，0· lmmol的DDQ，0. lmmol的FenPc，0. lmmol的4,4/ -bpy，密闭压力爸，充氧气 至压力表为〇.4MPa，将压力釜放入到预先升温至80°C的油浴中，反应10h。降温并小心卸压 后，有机相用气相色谱(GC)分析，转化率为100%，产物选择性为97%。过硅胶柱，以体积比为 1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合物为洗脱剂，环己醇的分离收率为91%。
[0029] 实施例9: 在300mL聚四氟乙烯内衬的压力釜中，加入lmmol对甲氧基苄基保护的甲基环己醇(式 (5) )，2011^甲苯，0.15111111〇1的000,0.15111111〇1的？61屮(3,0.15111111〇1的4,4 /^^7，密闭压力釜，充 氧气至压力表为〇.4MPa，将压力釜放入到预先升温至80°C的油浴中，反应20h。降温并小心 卸压后，有机相用气相色谱(GC)分析，转化率为100%，产物选择性为98%。过硅胶柱，以体积 比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合物为洗脱剂，甲基环己醇的分离收率为93%。
[0030] 实施例10: 反应步骤同实施例9，所不同的是氧气压力改为0.6MPa，反应时间为18h，转化率为99%， 产物选择性为95%。甲基环己醇的分离收率为89%。
[0031] 实施例11: 在300mL聚四氟乙稀内衬的压力爸中，加入lmmol对甲氧基苄基保护的N-Boc-L-脯氨 醇（式（6))，20mL甲苯，0 · 15mmol的DDQ，0 · 15mmol的FenPc，0· 15mmol的4,4/ -bpy，密闭压力 釜，充氧气至压力表为〇.4MPa，将压力釜放入到预先升温至80°C的油浴中，反应18h。降温并 小心卸压后，有机相用气相色谱(GC)分析，转化率为100%，产物选择性为96%。过硅胶柱，以 体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合物为洗脱剂，N-Boc-L-脯氨醇的分离收率为91%。 [0032] 实施例12: 在300mL聚四氟乙稀内衬的压力爸中，加入lmmol对甲氧基苄基保护的L-薄荷醇（式 (7) )，201111^甲苯，0.11111]1〇1的00(>)，0.1_31的？611?(3,0.11111]1〇1的4,4 /^^7，密闭压力爸，充氧气 至压力表为〇.4MPa，将压力釜放入到预先升温至80°C的油浴中，反应14h。降温并小心卸压 后，有机相用气相色谱(GC)分析，转化率为100%，产物选择性为98%。过硅胶柱，以体积比为 1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合物为洗脱剂，L-薄荷醇的分离收率为93%。
[0033] 实施例13: 在300mL聚四氟乙烯内衬的压力釜中，加入lmmol对甲氧基苄基保护的四氢糠醇（式 (8) )，2011^甲苯，0.2臟〇1的000,0.2臟〇1的？61午(3,0.2臟〇1的4,4/^^7，密闭压力釜，充氧气 至压力表为〇.4MPa，将压力釜放入到预先升温至80°C的油浴中，反应24h。降温并小心卸压 后，有机相用气相色谱(GC)分析，转化率为100%，产物选择性为93%。过硅胶柱，以体积比为 1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合物为洗脱剂，四氢糠醇的分离收率为86%。
[0034] 实施例14: 在300mL聚四氟乙烯内衬的压力釜中，加入lmmol对甲氧基苄基保护的2-氯-5,6,7,8-四氛_8_羟基卩奎琳（式（9))，20mL甲苯，0 · lmmol的DDQ，0 · lmmol的FenPc，0 · lmmol的4，4/-bpy，密闭压力釜，充氧气至压力表为0·4MPa，将压力釜放入到预先升温至80°C的油浴中，反 应16h。降温并小心卸压后，有机相用气相色谱(GC)分析，转化率为100%，产物选择性为98%。 过硅胶柱，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合物为洗脱剂，2-氯_5,6,7,8_四氢-8-羟基喹啉的分离收率为92%。
[0035] 实施例15: 反应步骤同实施例14，所不同的是氧气压力改为0.3MPa，反应时间为20h，转化率为 99%，产物选择性为98%。甲基环己醇的分离收率为91%。
[0036] 实施例16: 在300mL聚四氟乙稀内衬的压力爸中，加入lmmol对甲氧基苄基保护的2-氯-7-羟基- 6,7-二氢-5炉环戊烷并吡啶（式（10))，201^甲苯，0.1臟〇1的000,0.1臟〇1的？61午(3,0.1111111〇1 的4，f -bpy，密闭压力釜，充氧气至压力表为0·4MPa，将压力釜放入到预先升温至80°C的油 浴中，反应8h。降温并小心卸压后，有机相用气相色谱(GC)分析，转化率为100%，产物选择性 为98%。过硅胶柱，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合物为洗脱剂，2-氯-7-羟基-6， 7-二氢-5f环戊烷并吡啶的分离收率为92%。
[0037] 实施例17: 反应步骤同实施例16，所不同的是反应温度改为70°C，反应时间为14h，转化率为97%， 产物选择性为98%。甲基环己醇的分离收率为89%。
[0038] 实施例18: 在300mL聚四氟乙烯内衬的压力釜中，加入lmmol两个羟基均由对甲氧基苄基保护的 己二醇（式（11))，20mL甲苯，0 · lmmol的DDQ，0 · lmmol的FenPc，0 · lmmol的4,4/ -bpy，密闭压 力釜，充氧气至压力表为〇.4MPa，将压力釜放入到预先升温至80°C的油浴中，反应8h。降温 并小心卸压后，有机相用气相色谱(GC)分析，转化率为100%，产物选择性为95%。过硅胶柱， 以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合物为洗脱剂，己二醇的分离收率为90%。
[0039] 实施例19: 在300mL聚四氟乙烯内衬的压力釜中，加入lmmol对甲氧基苄基保护的6-甲氧基-1-己 醇（式（12))，20mL甲苯，0· lmmol的DDQ，0 · lmmol的FenPc，0· lmmol的4,4/ -bpy，密闭压力爸， 充氧气至压力表为〇.4MPa，将压力釜放入到预先升温至80°C的油浴中，反应8h。降温并小心 卸压后，有机相用气相色谱(GC)分析，转化率为100%，产物选择性为96%。过硅胶柱，以体积 比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合物为洗脱剂，6-甲氧基-1-己醇的分离收率为90%。
[0040] 实施例20: 在300mL聚四氟乙烯内衬的压力釜中，加入lmmol对甲氧基苄基保护的6-(甲氧基甲氧 基）_1_己醇（式（13))，20mL甲苯，0 · lmmol的DDQ，0 · lmmol的FenPc，0 · lmmol的4,4/ -bpy，密 闭压力釜，充氧气至压力表为〇.4MPa，将压力釜放入到预先升温至80°C的油浴中，反应16h。 降温并小心卸压后，有机相用气相色谱(GC)分析，转化率为100%，产物选择性为95%。过硅胶 柱，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合物为洗脱剂，6-(甲氧基甲氧基)-1-己醇的 分离收率为90%。
[0041] 实施例21: 在300mL聚四氟乙稀内衬的压力爸中，加入lmmol对甲氧基苄基保护的1,6-己二醇单 乙酸酯（式（14))，20mL甲苯，0 · lmmol的DDQ，0 · lmmol的FenPc，0 · lmmol的4,4/ -bpy，密闭压 力釜，充氧气至压力表为〇.4MPa，将压力釜放入到预先升温至80°C的油浴中，反应8h。降温 并小心卸压后，有机相用气相色谱(GC)分析，转化率为100%，产物选择性为95%。过硅胶柱， 以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合物为洗脱剂，1，6_己二醇单乙酸酯的分离收率 为 89%。
[0042] 实施例22: 在300mL聚四氟乙稀内衬的压力爸中，加入lmmol对甲氧基苄基保护的1,6-己二醇单 节酿（式（15))，20mL甲苯，0 · lmmol的DDQ，0 · lmmol的FenPc，0 · lmmol的4,4/ -bpy，密闭压力 釜，充氧气至压力表为〇.4MPa，将压力釜放入到预先升温至80°C的油浴中，反应8h。降温并 小心卸压后，有机相用气相色谱(GC)分析，转化率为100%，产物选择性为96%。过硅胶柱，以 体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合物为洗脱剂，1，6_己二醇单苄醚的分离收率为 91%〇
【主权项】
1. 一种脱除羟基的对甲氧基苄基保护基的方法，所述的方法为：以羟基化合物的羟基 经对甲氧基苄基保护得到的带有对甲氧基苄基保护基的化合物为反应底物，以2,3-二氯_ 5，6-二腈基-1，4-苯醌和酞菁亚铁为催化剂，以4，4 联吡啶为助剂，以氧气为氧化剂，反应 底物在有机溶剂中，于氧气压力0.3~0.6MPa、温度60~120°C的条件下进行反应，脱除羟基的 对甲氧基苄基保护基得到羟基化合物。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于:所述的羟基化合物为脂肪醇、或脂环醇、或饱 和或不饱和杂环醇，并且可以为一元醇或多元醇，也可以带有其它官能团。3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于:所述的饱和或不饱和杂环醇是含N、0等杂原 子的饱和或不饱和杂环醇。4. 如权利要求2所述的方法，其特征在于:所述的其他官能团为一个或多个取代基，取 代基各自独立选自下列之一：卤素、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、酯基、苯基、饱和杂环基 团、叔丁氧羰基。5. 如权利要求2-4任一项所述的方法，其特征在于:所述的羟基化合物优选下列之一： 正辛醇、2-辛醇、苯乙醇、环己醇、甲基环己醇、N-Boc-L-脯氨醇、L-薄荷醇、四氢糠醇、2-氯-5，6，7，8-四氢-8-羟基喹啉、2-氯-7-羟基-6，7-二氢-5f环戊烷并吡啶、己二醇、6-甲氧基-1-己醇、6-(甲氧基甲氧基)-1-己醇、1，6_己二醇单乙酸酯和1，6_己二醇单苄醚。6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于:所述催化剂2，3-二氯-5，6-二腈基-1，4-苯醌 与反应底物的投料摩尔比为8~20:100，优选10~15:100;所述催化剂酞菁亚铁与反应底物的 投料摩尔比为8~20:100，优选10~15:100。7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于:所述助剂4,4'_联吡啶与反应底物的投料摩 尔比为8~20:100，优选10~15:100。8. 如权利要求1所述的方法，其特征在于:所述有机溶剂为甲苯，其质量用量为反应底 物的40~80倍。9. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述氧气的压力为0.3~0.6MPa，优选0.4~ 0.5MPa;所述反应温度为70~120 °C，优选为80~100 °C ;所述反应时间为5~24h，优选为8~16h。
【文档编号】C07C43/178GK105884574SQ201610310356
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年5月12日
【发明人】沈振陆, 李美超, 洪鸣, 洪一鸣, 房田田, 胡信全
【申请人】浙江工业大学