一种环丙丙酸的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种环丙丙酸的合成方法。解决既知方法合成操作困难，原料昂贵的技术问题。以常规工业原料环丙甲醛为起始原料通过与磷酰基乙酸三乙酯进行维悌反应得到3?环丙基?丙烯酸乙酯，其与硼氢化钠在路易斯酸存在条件下还原双键得到3?环丙基?丙酸乙酯，在碱性条件下水解得到环丙丙酸。化学反应式如下：。
【专利说明】
一种环丙丙酸的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种环丙丙酸的新的实用性制备方法。
【背景技术】
[0002] 环丙丙酸是一种有用的有机合成中间体，CAS: 5618-03-1。该化合物在库化合物 的合成中经常用于酸胺缩合等反应类型中。文献中对该化合物的合成方法鲜有报道，并且 都有各自的局限性，其合成路线如下： 路线1 (专利文献：US 20120122888)：
通过使用N-亚硝基-N-甲基尿素与苄基保护的4-戊烯酸中的双键关环得到环丙基丙 酸苄酯，最后经过氢化脱苄得到目标产物。该文献使用的中间体试剂N-亚硝基-N-甲基尿 素价格极其昂贵，加上脱苄基时候条件难以控制，部分三元环开环，使得反应收率低下。
[0003] 路线 2 (Photochemical & Photobiological Sciences (2006)，5 (11)， 1000-1005)：
使用三氧化铬氧化羟基得到。该文献反应之后铬离子难以除去使得后处理比较麻烦。
[0004] 路线 3 (Justus Liebigs Annalen der Chemie (1972)，759 132-57):
使用格式试剂与二氧化碳反应得到，步骤简单但操作麻烦且原料比较昂贵。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的：是开发一种简单、通用的环丙丙酸合成方法，主要解决既知的合成 方法中原料价格昂贵，反应操作不便等技术问题。
[0006] 本发明的技术方案：一种环丙丙酸的制备方法，包括以下步骤： 采用3步法合成，第一步以常规工业原料环丙甲醛为起始原料通过与磷酰基乙酸三乙 酯在溶剂中进行维悌反应得到3-环丙基-丙烯酸乙酯；第二步，3-环丙基-丙烯酸乙酯与 硼氢化钠在路易斯酸及溶剂存在条件下还原双键得到3-环丙基-丙酸乙酯；最后一步反应 用3-环丙基-丙酸乙酯在溶剂及碱性条件下水解得到环丙丙酸； 本发明的具体反应路线如下：
上述工艺中，第一步反应所用溶剂为四氢呋喃和水，反应温度为0-30 °C ;第二步反应 溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃中的一种，反应温度为0-30 °C ;最后一步反应溶剂为四氢呋 喃和水混合液、乙醇和水混合液中的一种，反应温度为0-30 °C。
[0007] 本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了环丙甲醛做原料，节约了 合成成本，且路线简单，可操作性强，并可大规模进行生产。
【具体实施方式】
[0008] 实施例1 3-环丙基-丙烯酸乙酯的合成
将24. 6克碳酸钾加入到25毫升水溶液里。该反应体系冷却（0°C -10°C )之后，加入19 克磷酰基乙酸三乙酯，反应在同一温度（〇°C -10°C)下搅拌30-70分钟，将溶解有5克环丙 甲醛的25毫升四氢呋喃溶液滴加到反应体系中，体系升至室温（20-30°C)反应16小时。反 应结束后，向体系中加25毫升水,产品用30毫升乙酸乙酯萃取三次。合并有机相,用无水 硫酸钠干燥之后，过滤，减压旋蒸得粗品，经过柱层析纯化得到39. 3克黄色油状物，产率： 80%〇
[0009] 匪R (CDC13) : 6. 43-6. 37 (dd，/=16，8 Hz, 1 Η)，5· 89-5. 85 (d，/=16 Hz, 1 Η)，4.18-4. 13 (q，2H)，1.58-1. 54 (m, 1H), 1.28-1.24 (t，2H), 0.94-0.90 (m, 2H)， 0· 63-0. 61 (m，2H) 〇
[0010] 3-环丙基-丙酸乙酯的合成
将20. 5克3-环丙基-丙烯酸乙酯溶解于500毫升四氢呋喃溶液中，0°C下加入35克 六水和氯化钴，11. 1克硼氢化钠分批加入。体系室温搅拌16小时。反应结束后加入饱和氯 化铵溶液淬灭反应，过滤掉不溶物，用甲叔醚萃取，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压 旋蒸得到黄色油状物，得到15克粗产品，产率：72%。
[0011] i-NMR (CDC13) : 4. 14-4. 07 (q，4 Η)，2· 38-2. 34 (t，3 H)，1. 52-1. 46 (m，2H)， 1.24-1.21 (t，3H), 0.75-0.60 (m, 1H), 0.41-0.37 (m，2H), 0.04-0.01 (m，2H)。
[0012] 实施例2
3-环丙基-丙酸乙酯的合成 将20. 5克3-环丙基-丙烯酸乙酯溶解于500毫升甲醇溶液中，0°C下加入35克六水 和氯化钴，11. 1克硼氢化钠分批加入。体系室温搅拌16小时。反应结束后加入饱和氯化铵 溶液淬灭反应，过滤掉不溶物，用甲叔醚萃取，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸 得到黄色油状物，得到15. 5克粗粗产品，产率：75% 匪R (CDC13): 4.14-4.07 (q，4Η)，2·38-2·34 (t，3H)，1.52-1.46 (m，2H)， 1.24- 1.21 (t，3H), 0.75-0.60 (m, 1H), 0.41-0.37 (m，2H), 0.04-0.01 (m，2H)。
[0013] 实施例3 3-环丙基-丙酸乙酯的合成
将20. 5克3-环丙基-丙烯酸乙酯溶解于500毫升乙醇溶液中，0°C下加入35克六水 和氯化钴，11. 1克硼氢化钠分批加入。体系室温搅拌16小时。反应结束后加入饱和氯化铵 溶液淬灭反应，过滤掉不溶物，用甲叔醚萃取，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸 得到黄色油状物，得到15. 9克粗产品，产率：76. 9%。
[0014] ^-NMR (CDC13) : 4. 14-4. 07 (q，4 Η)，2· 38-2. 34 (t，3 H)，1. 52-1. 46 (m，2H)， 1.24- 1.21 (t，3H), 0.75-0.60 (m, 1H), 0.41-0.37 (m，2H), 0.04-0.01 (m，2H)。
[0015] 环丙丙酸的合成
将16克3-环丙基-丙酸乙酯溶解于160毫升乙醇和160毫升水的混合溶液中，0°C下 加入一水合氢氧化锂7. 0克，在同样的温度下搅拌3小时。反应结束后加入饱和氯化铵溶 液淬灭反应，用叔丁基甲醚萃取走大部分杂质。水相用1摩尔盐酸水溶液调pH值到5,用 叔丁基甲醚100毫升萃取三次，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到黄色油状 物，得到5.9克产品，产率：46%。
[0016] 实施例4
将16克3-环丙基-丙酸乙酯溶解于160毫升四氢呋喃和160毫升水的混合溶液中， 0°C下加入一水合氢氧化锂7. 0克，在同样的温度下搅拌3小时。反应结束后加入饱和氯化 铵溶液淬灭反应，用叔丁基甲醚萃取走大部分杂质。水相拥1摩尔盐酸水溶液调pH值到5， 用叔丁基甲醚100毫升萃取三次，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到黄色油 状物，得到6. 4克产品，产率：50%。
[0017] ^-NMR (CDC13) : 2. 42-2. 38 (t，2 H)，1. 52-1. 46 (m，2 H), 0· 73-0. 69 (m，1H)， 0· 42-0. 37 (m，2H)，0· 04-0. 00 (m，2H)。
【主权项】
1. 一种环丙丙酸的的制备方法，其特征是包括以下步骤： 第一步以常规工业原料环丙甲醛为起始原料通过与磷酰基乙酸三乙酯在溶剂中进行 维悌反应得到3-环丙基-丙烯酸乙酯； 第二步，3-环丙基-丙烯酸乙酯与硼氢化钠在路易斯酸及溶剂存在条件下还原双键得 到3-环丙基-丙酸乙酯； 第三步用3-环丙基-丙酸乙酯在碱性条件下水解得到环丙丙酸。2. 根据权利要求1所述的环丙丙酸的合成方法，其特征是：第一步反应温度0-30 °C， 溶剂为四氢呋喃和水。3. 根据权利要求1所述的环丙丙酸的合成方法，其特征是：第二步反应温度0-30 °C， 溶剂为甲醇、四氢呋喃、乙醇中的一种。4. 根据权利要求1所述的环丙丙酸的合成方法，其特征是：第三步反应温度0-30 °C， 溶剂为四氢呋喃和水混合液、乙醇和水混合液中的一种。
【文档编号】C07C53/134GK105884607SQ201410185149
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年5月5日
【发明人】王瑞乐, 周强, 陈冬枝, 高明飞, 张永丽, 牛彦霞, 冯建龙, 白雪, 于凌波, 徐学芹, 毛延军, 何振民, 马汝建, 陈民章, 傅小勇, 王文贵
【申请人】上海合全药业股份有限公司, 常州合全药业有限公司, 上海合全药物研发有限公司