一种r-沙美特罗的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种R?沙美特罗(V)的合成方法，所述的合成方法为：化合物(I)与N?苄基?6?(4?苯基丁氧基)?1?己胺反应得到化合物(II)；化合物(II)在酸性条件下水解得到化合物(III)；化合物(III)经不对称还原得到化合物(IV)；化合物(IV)脱保护得到R?沙美特罗(V)；本发明路线简单，以2?乙酰氧基?5?(2?溴乙酰基)苄基乙酸酯和N?苄基?6?(4?苯丁氧基)?1?己胺为原料，总共经4步反应得到目标产物R?沙美特罗，本发明合成方法反应条件温和、操作简便、收率高、立体选择性好、生产成本低，适合工业化生产，具有较大的实际应用价值和社会经济效益；
【专利说明】
一种R-沙美特罗的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于长效β2-受体激动剂合成技术领域，具体涉及一种药物R-沙美特罗的 合成方法。
【背景技术】
[0002] 本发明特别涉及具有显著疗效的长效抗哮喘药物R-沙美特罗光学纯化合物的合 成，R-沙美特罗的结构式如下：
[0004]支气管哮喘是现今世界上最常见的呼吸道慢性疾病。根据文献报道，全球有接近3 亿的人患有支气管哮喘这种病，而且数量还在不断的增加。比如美国，从上世纪80年代到现 在患有哮喘病的人数差不多翻了一番，而西欧的情况更严重，短短十来年就涨了一倍。全球 每年有将近20万人因为得了哮喘病而死。我国也有1%的人患有这种疾病，有些地区甚至高 达5%，因此哮喘病已经成了威胁人们健康的一大杀手，引起了世界上各个国家的广泛关 注，我国卫生部也将其列入严重危害人类健康的慢性疾病之列。目前用于治疗哮喘的药物 主要有β2_肾上腺受体激动剂、糖皮质激素、胆碱受体拮抗剂和白三烯拮抗剂等四类，其中 β2_肾上腺受体激动剂是临床上应用最为广泛的抗哮喘药物，约占抗哮喘药物市场份额的 60% 〇
[0005]沙美特罗，英文名salmeterol，属于一种长效的具有抗炎作用的新型ft?-激动剂药 物，具有剂量小，β2_受体选择性高，作用时间长的特点，其一次剂量即可使支气管扩张作用 持续12h。沙美特罗用于哮喘(包括夜间哮喘和运动性哮喘）、喘息性支气管炎和可逆性气道 阻塞，其首先由Glaxo公司的子公司Allen&Hanburgs公司开发成功，α-羟基萘甲酸与沙美特 罗成盐(Salmeterol Xinafoate)，形成气雾剂进入市场。沙美特罗在国内外已成为治疗支 气管哮喘的主要药物之一。R-沙美特罗是沙美特罗的左旋体，化学名为R-4-羟基-[[[6-(4-苯基丁氧基）己基]氨基]甲基]-1，3-苯二甲醇，与沙美特罗相比，可在较少剂量下产生相同 疗效，不良反应更少。有研究表明可用于治疗皮肤的结缔组织病变，并可减少皮肤过敏的不 良反应。
[0006] 目前文献报道的R-沙美特罗的合成方法主要有以下几种：
[0007] (1)文献(Org.Biomol.Chem.，2003,1(7) :1106-1111.)报道了溴化物2与亚胺二甲 酸二叔丁酯反应得到双Boc保护氨基的3,3在三氟乙酸催化下脱去一分子Boc基团，得到单 Boc保护的4,4在(R)-二苯基-吡咯烷-硼烷作用下，经不对称还原得到R-构型的化合物5,5 在强碱作用下环合得6,6与[4-(6-溴己氧基)丁基]苯缩合得7,7经开环、脱保护基得1。
[0009] (2)专利TO 0196278和文献（J.Chem.Soc.，Perkins.Trans.2002,20:2237-2242.) 通过化合物2与D-苯甘氨醇缩合得到9,9经硼氢化钠不对称还原羰基得到单一构型的10，10 与6-(4-苯基丁氧基)己醛经缩合、脱保护基、树脂柱分离纯化得1。
[0011 ] (3)文献（Tetrahedron:Asymmetry，2001，12(24):3343-3348 ·)通过化合物12经生 物酶法还原得到R-构型的13,13环合得到环氧化合物14,14由N，0-二(三甲硅基）乙酰胺保 护，与6-(4-苯基丁氧基)-1-己胺经缩合、脱保护生成15，15经催化氢化脱苄得1。
[0013] (4)欧洲专利(EP 0422889)D-苯甘氨醇为手性源，与甲磺酸6-(4-苯基丁氧基）己 酯反应得到的手性化合物17,然后与16缩合得到18，18经还原、氢化脱苄得1。
[0015] (5)文献（Tetrahedron Lett，1994,35(50) :9375-9378)通过化合物 16在（R)二苯 基-吡咯烷-硼烷作用下，经羰基不对称还原得到手性仲醇20,20环合生成环氧化合物21，21 与N-苄基-6-(4-苯基丁氧基)-1-己胺缩合得到22,22经酯还原、氢化脱苄得1。
[0017] (6)文献(Synlett，2005,12:1948-1950)通过对羟基苯甲醛的氯甲基化反应得到 25,25经羟基取代得到26,26与硝基甲烷加成、脱水、保护得到28,28与（S)-6-甲基-四氢-2-吡喃-2-醇发生Michael加成得到29,29经还原硝基得到30,30与6-(4-苯基丁氧基）己醛缩 合得31，31再在碱性条件下脱保护基得到1。
[0019] 文献报道的路线都存在原料或试剂不易得、反应操作繁琐、反应条件苛刻、收率不 高，不利于工业化生产的问题。因此，开发一条原料易得、操作简便、反应收率高的R-沙美特 罗合成路线具有十分重要的意义。
【发明内容】
[0020] 本发明的目的是提供一种新的R-沙美特罗的合成方法，以克服现有技术中存在的 反应条件苛刻、步骤繁琐、立体选择性差、收率低、成品质量不稳定的问题。
[0021 ]为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0022] -种R-沙美特罗(V)的合成方法，所述的合成方法为：
[0023] (a)化合物（I)与N-苄基-6-(4-苯基丁氧基)-1_己胺反应得到化合物（II);
[0024] (b)化合物(II)在酸性条件下水解得到化合物(III);
[0025] (c)化合物（III)经不对称还原得到化合物（IV);
[0026] (d)化合物(IV)脱保护得到R-沙美特罗(V)。
[0028] 具体的，本发明所述R-沙美特罗(V)的合成方法为：
[0029] (a)将化合物（I)、碱性物质、有机溶剂A混合，滴加 N-苄基-6-(4-苯基丁氧基)-1_ 己胺，滴完后于〇~60°C (优选10~30°C )反应2~8h，得到反应液A，反应液A经后处理，得到 化合物(II);
[0030] 步骤(a)中，
[0031] 所述化合物（I)与N-苄基-6-(4-苯基丁氧基)-1_己胺、碱性物质的投料物质的量 之比为1:1~2:1~3,优选1:1.1~1.5:1.5~2.0;
[0032]所述的碱性物质为有机碱或无机碱，所述的有机碱为:二乙胺、三乙胺、二异丙胺、 二异丙基乙基胺、吡啶、2,6_甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、哌啶、N-甲基吗啉中的一种或两种 以上任意比例的混合物;所述的无机碱为:碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、 氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或两种以上任意比例的混合物；
[0033]所述的有机溶剂A为：甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1，2_二氯乙烷、乙 腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、丁酮或甲基异丁基酮;所述有机溶剂A的体积用量以 化合物（I)的质量计为5~10mL/g ;
[0034] 所述反应液A的后处理方法可以为:反应结束后，反应液A经抽滤，滤液用乙酸乙酯 稀释，然后依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物 (II)。
[0035] (b)将步骤(a)所得化合物（II)溶于有机溶剂B中，加入酸的水溶液，于10~50°C (优选25~40°C)反应2~10h，得到反应液B，反应液B经后处理得到化合物（III);
[0036] 步骤(b)中，
[0037]所述化合物（II)与酸的投料物质的量之比为1:1~2,优选1:1~1.5;
[0038] 所述的酸为盐酸、硫酸、高氯酸、磷酸或氢溴酸;所述酸的水溶液中酸的浓度为3~ 5mol/L；
[0039] 所述的有机溶剂B为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环中的一 种或两种以上任意比例的混合溶剂;所述有机溶剂B的体积用量以化合物(II)的质量计为2 ~6mL/g;
[0040]所述反应液B的后处理方法可以为:反应结束后，反应液B用氢氧化钠水溶液调节 pH至8,过滤，滤液浓缩后用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠 干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物(III)。
[0041 ] (c)氮气保护下，有机溶剂C中，步骤(b)所得化合物（III)在手性催化剂(R)-二苯 基脯氨醇、硼烷试剂作用下，于20~80°C (优选30~50°C )反应8~20h，得到反应液C，反应液 C经后处理得到化合物（IV);
[0042] 步骤(c)中，
[0043] 所述化合物（III)与硼烷试剂、手性催化剂(R)-二苯基脯氨醇的投料物质的量之 比为1:1 ~4:0.01 ~0.1，优选1:1 ~2.5:0.03~0.06;
[0044] 所述的硼烷试剂为:硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚或硼烷吡啶；
[0045] 所述的有机溶剂C为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2_二氯乙烷、四氢 呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环;所述有机溶剂C的体积用量以化合物(III)的质量计为2 ~6mL/g;
[0046] 所述反应液C的后处理方法可以为:反应结束后，在反应液C中加入甲醇(除去过量 的硼烷试剂），搅拌20~40min，然后经2mol/L盐酸洗涤，减压浓缩，柱层析分离，得到化合物 (IV)〇
[0047] (d)将步骤(c)所得化合物（IV)溶于有机溶剂D中，加入加氢催化剂，在20~100°C (优选30~80°C)、氢气压力1~lObar条件下反应5~24h，得到反应液D，反应液D经后处理得 到化合物(V);
[0048] 步骤(d)中，
[0049] 所述的加氢催化剂可以为雷尼镍、钯碳或铂碳等金属催化剂，优选钯碳;所述加氢 催化剂的投料质量以其中金属的质量计为化合物(IV)质量的0.5%~1.0%;
[0050] 所述的有机溶剂D优选为低级脂肪醇或酯类溶剂，具体优选为：甲醇、乙醇、异丙 醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯酯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，最优选乙醇;所述有机溶剂D的 体积用量以化合物（IV)的质量计为5~10mL/g;
[0051 ]所述反应液D的后处理方法可以为:反应结束后，反应液D滤除加氢催化剂，减压蒸 除溶剂，得到粗品，所得粗品用乙酸乙酯重结晶，得到R-沙美特罗(V)。
[0052]本发明中，术语"反应液A"、"反应液B"、"反应液(Τ'、"反应液D"没有特殊的含义，标 记为"A"、"Β"、"C"、"D"只是用于区分不同反应步骤中所提到的反应液;术语"有机溶剂Α"、 "有机溶剂Β"、"有机溶剂C"、"有机溶剂D"与之同理。
[0053]本发明的优点如下：
[0054] 本发明路线简单，以2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)苄基乙酸酯和Ν-苄基-6-(4-苯 丁氧基)-1_己胺为原料，总共经4步反应得到目标产物R-沙美特罗，本发明合成方法反应条 件温和、操作简便、收率高、立体选择性好、生产成本低，适合工业化生产，具有较大的实际 应用价值和社会经济效益。
【具体实施方式】
[0055] 下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于 此。
[0056] 实施例1:化合物(II)的制备
[0057] 称取溴化物 10g(30.5mmol)，溶于80mL二氯甲烧，加入K2CO3 5.0g(36.6mmol)，在搅 拌下缓慢滴加 N-苄基-6-(4-苯丁氧基)-1-己胺12.4g(36.6mmol)，反应体系逐渐变浑浊。室 温(25°C)反应5h，停止搅拌，抽滤除去反应液中的固体，滤液加入乙酸乙酯（100mL)稀释，然 后依次用水、饱和食盐水洗涤，pH检测有机相为中性后，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶 剂，得到油状产物（Π )17g，产率95 %。
[0058] 4 NMR(CDC13):S1.25-1·28(ι?，3H)，1.50-1·67(m，9H)，2.07(s，3H)，2.34(s，3H)， 2.58- 2.65(m，4H)，3.32-3.41(m，6H)，3.72(s，lH)，3.80(s，lH)，5.07(s，2H)，7·14-7.19(m， 6H),7.24-7.34(m,7H).
[0059] 实施例2:化合物(II)的制备
[0060] 称取溴化物10g(30 · 5mmol)，溶于80mL二氯甲烷，加入三乙胺3 · 7g(36 · 6mmol)，在 搅拌下缓慢滴加 N-苄基-6-(4-苯丁氧基)-1-己胺12.4g(36.6mmol)，反应体系逐渐变浑浊。 室温(25°C)反应5h，停止搅拌，抽滤除去反应液中的固体，滤液加入乙酸乙酯（100mL)稀释， 然后依次用水、饱和食盐水洗涤，pH检测有机相为中性后，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂， 得到黄色油状产物（II)16g，产率90%。
[0061] 4 NMR(CDC13):S1.25-1·28(ι?，3H)，1.50-1·67(m，9H)，2.07(s，3H)，2.34(s，3H)， 2.58- 2.65(m，4H)，3.32-3.41(m，6H)，3.72(s，lH)，3.80(s，lH)，5.07(s，2H)，7·14-7.19(m， 6H),7.24-7.34(m,7H).
[0062] 实施例3:化合物(II)的制备
[0063] 称取溴化物10g(30.5mmol)，溶于60mL甲基异丁基酮，加入三乙胺3.7g (36.6mmol)，在搅拌下缓慢滴加 N-苄基-6-(4-苯丁氧基)-1-己胺12.4g(36.6mmol)，反应体 系逐渐变浑浊。室温（25 °C )反应5h，停止搅拌，抽滤除去反应液中的固体，滤液加入乙酸乙 酯（100mL)稀释，然后依次用水、饱和食盐水洗涤，pH检测有机相为中性后，无水硫酸钠干 燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得到黄色油状产物(II) 16.5g，产率92%。
[0064] 4 NMR(CDC13):S1.25-1·28(ι?，3H)，1.50-1·67(m，9H)，2.07(s，3H)，2.34(s，3H)， 2.58- 2.65(m，4H)，3.32-3.41(m，6H)，3.72(s，lH)，3.80(s，lH)，5.07(s，2H)，7·14-7.19(m， 6H),7.24-7.34(m,7H).
[0065] 实施例4:化合物（III)的制备
[0066] 将16g化合物（II)溶于80mL乙醇中，加入4mo 1 /L硫酸溶液1 OmL，在室温（25°C )反 应，TLC检测至原料反应完全后，加入33 % NaOH水溶液调节反应液pH至8。抽滤除去中和过程 中产生的无机盐，滤液减压蒸除乙醇，再用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相依次用水、饱和 食盐水洗涤，pH检测有机相为中性后，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得到黄色粘稠 油状产物（III)12g，产率为88%。
[0067]实施例5:化合物(III)的制备
[0068] 将16g化合物（II)溶于80mL乙醇中，加入4mol/L盐酸溶液10mL，在室温（25°C)反 应，TLC检测至原料反应完全后，加入33 % NaOH水溶液调节反应液pH至8。抽滤除去中和过程 中产生的无机盐，滤液减压蒸除乙醇，再用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相依次用水、饱和 食盐水洗涤，pH检测有机相为中性后，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得到黄色粘稠 油状产物（111)12.3g，产率为90%。
[0069]实施例6:化合物（IV)的制备
[0070]向250mL圆底烧瓶中加入R-二苯基脯胺醇0.57g(2.25mmol)，甲苯15mL，氮气保护 下搅拌lh。然后缓慢加入45mL硼烷四氢呋喃（1. Omol/L)，保持内温在35~45°C，继续反应 lh。再将15g(30mmol)化合物（III)溶于15mL甲苯，缓慢滴加入反应体系中，滴加完毕后室温 反应过夜。反应结束后，在反应液中缓慢加入10mL甲醇，搅拌30分钟，然后经2N盐酸洗涤，减 压浓缩得到黄色液体，柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯= 1:1，V:V)纯化，得到浅黄色液 体化合物（IV) 12g，收率为80%。
[0071 ] 4 NMR(CDC13，500ΜΗζ)δ1 · 27-1 · 32(m，4H)，1 · 49-1 · 55(m，4H)，1 · 59-1 · 64(m，2H)， 1.66- 1.69(m,2H),2.41(dd,lH),2.50-2.64(m,5H),3.36(t,2H),3.41(t,2H),3.86(d,lH), 4.53(dd,lH),4.71(s,2H),6.76(d,lH),6.91(d,lH),7.06(dd,lH),7.16(t,3H),7.25-7.29 (m，5H)，7.31-7.35(m，2H); 13C 匪R(CDC13,500MHz)25.95,26.69,27.02,27.94,29.24， 29.54,35.63,53.70,58.43,62.06,63.79,69.11,70.64,70.77,116.09,125.16,125.37， 125.59， 126.65,127.22,128.17,128.32,128.36,128.96,132.78,138.35,142.36, 155.43；MS-EI(m/z):487.7(M +-H20),352.6(100),91.2(73),134.2(28),353.6(26),112.3 (10) 〇
[0072] 实施例7:化合物（IV)的制备
[0073] 向250mL圆底烧瓶中加入R-二苯基脯胺醇0.57g(2.25mmol)，甲苯15mL，氮气保护 下搅拌lh。然后缓慢加入4.5mL硼烷二甲硫醚（10mol/L)，保持内温在35~45°C，继续反应 lh。再将15g(30mmol)化合物（III)溶于15mL甲苯，缓慢滴加入反应体系中，滴加完毕后室温 反应过夜。反应结束后，在反应液中缓慢加入10mL甲醇，搅拌30分钟，然后经2N盐酸洗涤，减 压浓缩得到黄色液体，柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯= 1:1，V:V)纯化，得到浅黄色液 体化合物（IV) 12.3g，收率为82 %。
[0074] 4 NMR(CDC13，500ΜΗζ)δ1 · 27-1 · 32(m，4H)，1 · 49-1 · 55(m，4H)，1 · 59-1 · 64(m，2H)， 1.66- 1.69(m,2H),2.41(dd,lH),2.50-2.64(m,5H),3.36(t,2H),3.41(t,2H),3.86(d,lH), 4.53(dd,lH),4.71(s,2H),6.76(d,lH),6.91(d,lH),7.06(dd,lH),7.16(t,3H),7.25-7.29 (m，5H)，7.31-7.35(m，2H); 13C 匪R(CDC13,500MHz)25.95,26.69,27.02,27.94,29.24， 29.54,35.63,53.70,58.43,62.06,63.79,69.11,70.64,70.77,116.09,125.16,125.37， 125.59,126.65,127.22,128.17,128.32,128.36,128.96,132.78,138.35,142.36,155.43; MS-EI(m/z):487.7(M+-H2〇) ,352.6(100),91.2(73),134.2(28),353.6(26),112.3(10)。
[0075] 实施例8:化合物(V)的制备
[0076] 化合物（IV)7.10g(14mmol)用60.0mL EtOH溶解，加入600mg 10wt%Pd-C，在lOMPa 氢气压力下，于45°C反应16h，TLC检测原料反应完全后，抽滤除去钯碳，旋蒸除去乙醇，再用 乙酸乙酯重结晶，得到白色固体沙美特罗(V)4.6g，收率为80%。
[0077] = 4H),1.43(t,2H),1.51(dd,2H),1.58-1.64(m,2H),1.65-1.68(m,2H),3.36(t,2H),3.40(t, 2H),4.50(t,lH),4.62(s,2H)4.78(s,4H),6.70(d,lH),6.89(s,1H),6.99(d,1H),7.15(t, 3H),7.25(t，3H); 13C 匪R(CDC13,500MHz)S26.01,27.04,27.99,29.30,29.43,29.59, 35.68,49.29,56.55,62.98,70.72,70.83,71.42,116.21,125.65,126.11,126.39,128.23， 128·37，133·50，142·42，155·63;MS-EI(m/z):397·5(Μ+-Η20),112.2(100),91.2(64),262.4 (36)，114·3(28)，116·2(23)。
【主权项】
1. 一种R-沙美特罗(V)的合成方法，其特征在于，所述的合成方法为： (a) 化合物（I)与N-苄基-6-(4-苯基丁氧基)-1-己胺反应得到化合物（II); (b) 化合物(II)在酸性条件下水解得到化合物(III); (c) 化合物（III)经不对称还原得到化合物（IV); (d) 化合物(IV)脱保护得到R-沙美特罗(V);2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤(a)为： (a) 将化合物(I)、碱性物质、有机溶剂A混合，滴加 N-苄基-6-(4-苯基丁氧基)-1-己胺， 滴完后于〇~60°C反应2~8h，得到反应液A，反应液A经后处理，得到化合物（II); 所述化合物（I)与N-苄基-6-(4-苯基丁氧基)-1-己胺、碱性物质的投料物质的量之比 为1:1~2:1~3; 所述的碱性物质为有机碱或无机碱，所述的有机碱为:二乙胺、三乙胺、二异丙胺、二异 丙基乙基胺、吡啶、2,6_甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、哌啶、N-甲基吗啉中的一种或两种以上 任意比例的混合物;所述的无机碱为:碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧 化钾、氢氧化钙中的一种或两种以上任意比例的混合物； 所述的有机溶剂A为：甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1，2_二氯乙烷、乙腈、四 氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、丁酮或甲基异丁基酮。3. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物（I)与N-苄基-6-( 4-苯基丁 氧基)-1-己胺、碱性物质的投料物质的量之比为1:1.1~1.5:1.5~2.0。4. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤(b)为： (b) 将步骤(a)所得化合物（II)溶于有机溶剂B中，加入酸的水溶液，于10~50°C反应2 ~IOh，得到反应液B，反应液B经后处理得到化合物(III); 所述化合物(Π )与酸的投料物质的量之比为1:1~2; 所述的酸为盐酸、硫酸、高氯酸、磷酸或氢溴酸； 所述的有机溶剂B为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环中的一种或 两种以上任意比例的混合溶剂。5. 如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述化合物（I I)与酸的投料物质的量之 比为1:1~1.5。6. 如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述酸的水溶液中酸的浓度为3~5mol/ L07. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤(c)为： (c) 氮气保护下，有机溶剂C中，步骤(b)所得化合物（III)在手性催化剂(R)-二苯基脯 氨醇、硼烷试剂作用下，于20~80°C反应8~20h，得到反应液C，反应液C经后处理得到化合 物(IV); 所述化合物（III)与硼烷试剂、手性催化剂(R)-二苯基脯氨醇的投料物质的量之比为 1:1~4:0.01~0· 1; 所述的硼烷试剂为:硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚或硼烷吡啶； 所述的有机溶剂C为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2_二氯乙烷、四氢呋 喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环。8. 如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述化合物（III)与硼烷试剂、手性催化 剂(R)-二苯基脯氨醇的投料物质的量之比为1:1~2.5:0.03~0.06。9. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤(d)为： (d) 将步骤(c)所得化合物(IV)溶于有机溶剂D中，加入加氢催化剂，在20~100°C、氢气 压力1~IObar条件下反应5~24h，得到反应液D，反应液D经后处理得到化合物(V); 所述的加氢催化剂为雷尼镍、钯碳或铂碳； 所述的有机溶剂D为：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯酯、四氢呋喃或2-甲基 四氢呋喃。10. 如权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述加氢催化剂的投料质量以其中金 属的质量计为化合物(IV)质量的0.5%~1.0%。
【文档编号】C07C217/10GK105884625SQ201610308273
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年5月10日
【发明人】张兴贤, 孙鑫哲, 宓森阳
【申请人】浙江工业大学