一种氧烯洛尔药物中间体邻氨基苯酚的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种氧烯洛尔药物中间体邻氨基苯酚的合成方法，通过在硝酸钾、2?噻吩基乙酰腈、硫酸铈铵混合溶液中通入氮气后，加入邻硝基苯酚和碳酸钾溶液进行反应，然后再经过提取、脱水和重结晶得到邻氨基苯酚。该方法不用通入可燃气体氢气，提高了反应安全性，同时反应时间大大缩短，本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
【专利说明】
一种氧烯洛尔药物中间体邻氨基苯酚的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及一种氧烯 洛尔药物中间体邻氨基苯酚的合成方法。
【背景技术】
[0002] 氧烯洛尔药物主要用于窦性心动过速，阵发性室上性和室性心动过速、室性早搏、 心绞痛、高血压等。除对心脏的β受体(m受体)有阻断作用外，对支气管及血管平滑肌的β受 体(β2受体)亦有阻断作用，可引起支气管痉挛及鼻粘膜微细血管收缩，故忌用于哮喘及过 敏性鼻炎病人。忌用于窦性心动过缓、重度房室传导阻滞、心源性休克、低血压症病人。充血 性心力衰竭病人(继发于心动过速者除外），须等心衰得到控制后始可用本品。不宜与抑制 心脏的麻醉药(如乙醚)合用。有增加洋地黄毒性的作用，对已洋地黄化而心脏高度扩大、心 率又较不平稳的病人忌用。不宜与单胺氧化酶抑制剂(如帕吉林)合用。为无选择性的β阻断 剂，具有内在交感活性及膜稳定性。其阻断作用与普萘洛尔相似。另外，它还可降低血浆肾 素活性、减少肾血流量及肾小球滤过率。邻氨基苯酚作为氧烯洛尔药物中间体，其合成方法 优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
[0003] 陈金芳（陈金芳，曲凡歧，黄筱玲.常压催化加氢合成邻氨基苯酚的研究[J].武汉 大学学报（自然科学版），1998，06:16-18.)用硅溶胶改性的漆原镍催化剂，在常压液相催化 条件下，氢化邻硝基苯酚制备邻氨基苯酚，但是这种合成方法在制备过程中要先用氮气排 赶空气，再用氢气排赶氮气，用氢气使催化剂活化，整个制备过程过于复杂，而且反应时间 超过8小时，虽然反应收率较高，文献中提到可以达到97%，实际操作中也可以达到gO-93% ，但是为了简便制备步骤，提高安全性，缩短反应时间 ，有必要提出一种新的合成方法。
【发明内容】
[0004] 基于【背景技术】存在的技术问题，本发明提出了一种氧烯洛尔药物中间体邻氨基苯 酚的合成方法。
[0005] -种氧烯洛尔药物中间体邻氨基苯酚的合成方法，包括如下步骤：
[0006] A、在反应容器中加入硝酸钾溶液120-150ml，2_噻吩基乙酰腈溶液300ml，硫酸铈 铵溶液130-160ml，通入氮气，控制搅拌速度210-260rpm，加入邻硝基苯酚0.31mol，碳酸 钾溶液310ml，升高溶液温度至40-45°C，维持70-90min;
[0007] B、过滤，滤液中加入500ml草酸溶液，再加入130-150ml亚硫酸氢钠溶液，二甲胺 提取5-7次，合并提取液，脱水剂脱水，在三氟代乙酸溶液中重结晶，得晶体邻氨基苯酚 ⑴。
[0008] 优选的，硝酸钾溶液质量分数为30-37 %。
[0009] 优选的，2-噻吩基乙酰腈溶液质量分数为50-56%。
[0010]优选的，硫酸铈铵溶液质量分数为45-53%。
[0011]优选的，碳酸钾溶液质量分数为25-33%。
[0012]优选的，草酸溶液质量分数为33-39%。
[0013]优选的，亚硫酸氢钠溶液质量分数为40-47 %。
[0014] 优选的，脱水剂为活性氧化铝、无水硫酸镁中的任意一种。
[0015] 优选的，三氟代乙酸溶液质量分数为60-67%。
[0016] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0018]相比于【背景技术】公开的合成方法，本发明提供的氧烯洛尔药物中间体邻氨基苯酚 的合成方法中不用通入可燃气体氢气，提高了反应安全性，同时反应时间大大缩短，同时本 发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
【具体实施方式】
[0019] 实施例1:
[0020] -种氧烯洛尔药物中间体邻氨基苯酚的合成方法，包括如下步骤：
[0021] A、在反应容器中加入质量分数为35%的硝酸钾溶液120ml，质量分数为54%的2-噻吩基乙酰腈溶液300ml，质量分数为50%硫酸铈铵溶液130ml，通入氮气，控制搅拌速度 210rpm，加入邻硝基苯酚0.31mol，质量分数为30%碳酸钾溶液310ml，升高溶液温度至40 。(：，维持70min;
[0022] B、过滤，滤液中加入500ml质量分数为35%草酸溶液，再加入130ml质量分数为 45 %的亚硫酸氢钠溶液，二甲胺提取5次，合并提取液，活性氧化铝脱水剂脱水，在质量分数 为63 %三氟代乙酸溶液中重结晶，得晶体邻氨基苯酚31.58g，收率93 %。
[0023] 实施例2:
[0024] -种氧烯洛尔药物中间体邻氨基苯酚的合成方法，包括如下步骤：
[0025] A、在反应容器中加入质量分数为33%硝酸钾溶液130ml，质量分数为53%的2-噻 吩基乙酰腈溶液300ml，质量分数为48 %的硫酸铈铵溶液140ml，通入氮气，控制搅拌速度 230印111，加入邻硝基苯酚0.31111〇1，质量分数为28%的碳酸钾溶液3101111，升高溶液温度至42 °C，维持80min,
[0026] B、过滤，滤液中加入500ml质量分数为36 %的草酸溶液，再加入140ml质量分数为 43 %的亚硫酸氢钠溶液，二甲胺提取6次，合并提取液，无水硫酸镁脱水剂脱水，在质量分数 为63%的三氟代乙酸溶液中重结晶，得晶体邻氨基苯酚31.43g，收率93%。
[0027] 实施例3:
[0028] -种氧烯洛尔药物中间体邻氨基苯酚的合成方法，包括如下步骤：
[0029] A、在反应容器中加入质量分数为37%的硝酸钾溶液150ml，质量分数为56%的2-噻吩基乙酰腈溶液300ml，质量分数为53 %的硫酸铈铵溶液160ml，通入氮气，控制搅拌速度 260rpm，加入邻硝基苯酚0.31mol，质量分数为33 %的碳酸钾溶液310ml，升高溶液温度至45 °C，维持90min,
[0030] B、过滤，滤液中加入500ml质量分数为39%草酸溶液，再加入150ml质量分数为 46 %的亚硫酸氢钠溶液，二甲胺提取7次，合并提取液，活性氧化铝脱水剂脱水，在质量分数 为67%的三氟代乙酸溶液中重结晶，得晶体邻氨基苯酚30.41g，收率90%。
[0031] 实施例1-3的反应时间均不超过4小时，且收率均高于90%，故本发明所提供的合 成方法比【背景技术】中的合成方法，反应时间大大缩短。
[0032] 下面将实施例4-17与实施例1进行对比，研究反应中各溶液的质量百分比对收率 的影响。
[0033] 实施例4:
[0034]将实施例1中的硝酸钠溶液的质量分数调节为20%、25%、28%、30%，其余制备条 件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为65%、73%、83%、91 %。
[0035] 实施例5:
[0036]将实施例1中的硝酸钠溶液的质量分数调节为37 %、39 %、42%、47 %，其余制备条 件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为90%、82%、75%、71 %。
[0037]由实施例4和5可知，硝酸钠溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与 反应收率成正态分布，峰值出现在质量分数为30-37 %。
[0038] 实施例6:
[0039]将实施例1中的2-噻吩基乙酰腈溶液的质量分数调节为40%、45%、48%、50%，其 余制备条件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为75%、78%、83%、90%。
[0040] 实施例7:
[00411将实施例1中的2-噻吩基乙酰腈溶液的质量分数调节为56 %、58%、61 %、66%，其 余制备条件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为91 %、85%、79%、72%。
[0042]由实施例6和7可知，2-噻吩基乙酰腈溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收 率，其与反应收率成正态分布，峰值出现在质量分数为50-56%。
[0043] 实施例8:
[0044]将实施例1中的硫酸铈铵溶液的质量分数调节为35 %、40 %、43 %、45%，其余制备 条件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为77%、81 %、85%、91 %。
[0045] 实施例9:
[0046]将实施例1中的硫酸铈铵溶液的质量分数调节为53 %、55 %、58 %、63%，其余制备 条件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为92%、85%、79%、74%。
[0047] 由实施例8和9可知，硫酸铈铵溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其 与反应收率成正态分布，峰值出现在质量分数为45-53%。
[0048] 实施例10:
[0049] 将实施例1中的碳酸钾溶液的质量分数调节为15%、20%、23%、25%，其余制备条 件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为74%、81 %、85%、90%。
[0050] 实施例11:
[00511将实施例1中的碳酸钾溶液的质量分数调节为33%、35%、38%、43%，其余制备条 件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为91 %、85%、80%、76%。
[0052]由实施例10和11可知，碳酸钾溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其 与反应收率成正态分布，峰值出现在质量分数为25-33%。
[0053] 实施例12:
[0054]将实施例1中的草酸溶液的质量分数调节为23%、25%、28%、33%，其余制备条件 与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为70%、75%、82%、91 %。
[0055] 实施例13:
[0056]将实施例1中的草酸溶液的质量分数调节为39%、41%、44%、49%，其余制备条件 与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为90%、82%、77%、73%。
[0057] 由实施例12和13可知，草酸溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与 反应收率成正态分布，峰值出现在质量分数为33-39%。
[0058] 实施例14:
[0059]将实施例1中的亚硫酸氢钠溶液的质量分数调节为30 %、32 %、35 %、40 %，其余制 备条件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为91 %、82%、77%、73%。
[0060] 实施例15:
[00611将实施例1中的亚硫酸氢钠溶液的质量分数调节为47 %、49 %、52%、57 %，其余制 备条件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为90%、83%、80%、75%。
[0062]由实施例14和15可知，亚硫酸氢钠溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收 率，其与反应收率成正态分布，峰值出现在质量分数为40-47%。
[0063] 实施例16:
[0064]将实施例1中的三氟代乙酸溶液的质量分数调节为50 %、55 %、58%、60 %，其余制 备条件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为75%、83%、87%、90%。
[0065] 实施例17:
[0066]将实施例1中的三氟代乙酸的质量分数调节为67 %、69 %、72%、77 %，其余制备条 件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为73%、79%、84%、91 %。
[0067]由实施例16和17可知，三氟代乙酸溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收 率，其与反应收率成正态分布，峰值出现在质量分数为60-67%。
[0068]以上实施例所述，仅为本发明较佳的【具体实施方式】，但本发明的保护范围并不局 限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术 方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种氧烯洛尔药物中间体邻氨基苯酚的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： A、 在反应容器中加入硝酸钾溶液120-150ml，2_噻吩基乙酰腈溶液300ml，硫酸铈铵溶 液130-160ml，通入氮气，控制搅拌速度210-260rpm，加入邻硝基苯酚0.31mol，碳酸钾溶 液310ml，升高溶液温度至40-45°C，维持70-90min; B、 过滤，滤液中加入500ml草酸溶液，再加入130-150ml亚硫酸氢钠溶液，二甲胺提取 5-7次，合并提取液，脱水剂脱水，在三氟代乙酸溶液中重结晶，得晶体邻氨基苯酚。2. 如权利要求1所述的邻氨基苯酚的合成方法，其特征在于，所述的硝酸钾溶液质量分 数为 30-37 %。3. 如权利要求1所述的邻氨基苯酚的合成方法，其特征在于，所述的2-噻吩基乙酰腈溶 液质量分数为50-56 %。4. 如权利要求1所述的邻氨基苯酚的合成方法，其特征在于，所述的硫酸铈铵溶液质量 分数为45-53 %。5. 如权利要求1所述的邻氨基苯酚的合成方法，其特征在于，所述的碳酸钾溶液质量分 数为 25-33 %。6. 如权利要求1所述的邻氨基苯酚的合成方法，其特征在于，所述的草酸溶液质量分数 为 33-39%。7. 如权利要求1所述的邻氨基苯酚的合成方法，其特征在于，所述的亚硫酸氢钠溶液质 量分数为40-47 %。8. 如权利要求1所述的邻氨基苯酚的合成方法，其特征在于，所述的脱水剂为活性氧化 铝、无水硫酸镁中的任意一种。9. 如权利要求1所述的邻氨基苯酚的合成方法，其特征在于，所述的三氟代乙酸溶液质 量分数为60-67 %。10. 如权利要求1所述的邻氨基苯酚的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： A、 在反应容器中加入质量分数为35 %的硝酸钾溶液120ml，质量分数为54%的2-噻吩 基乙酰腈溶液300ml，质量分数为50 %硫酸铈铵溶液130ml，通入氮气，控制搅拌速度 210rpm，加入邻硝基苯酚0.31mol，质量分数为30%碳酸钾溶液310ml，升高溶液温度至40 。(：，维持70min; B、 过滤，滤液中加入500ml质量分数为35%草酸溶液，再加入130ml质量分数为45%的 亚硫酸氢钠溶液，二甲胺提取5次，合并提取液，活性氧化铝脱水剂脱水，在质量分数为63 % 三氟代乙酸溶液中重结晶，得晶体邻氨基苯酚。
【文档编号】C07C215/76GK105884627SQ201610257077
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年4月22日
【发明人】储冬红
【申请人】成都东电艾尔科技有限公司