一种新的氨苄西林钠化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种新的氨苄西林钠化合物及其制备方法，属于医药技术领域。所述新的氨苄西林钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为14.17±0.1°、14.56±0.1°、14.87±0.1°、26.74±0.1°处显示特征峰。本发明所制备得到的新的氨苄西林钠化合物流动性好，更能满足药物制剂学的要求，更适合制备各种药物制剂。由本发明所述的新的氨苄西林钠化合物制备得到的粉针剂稳定性好，且配成注射液后能稳定36小时以上，大大延长了放置时间，从而提高了用药安全性和有效性，避免不良反应的发生率。
【专利说明】
一种新的氨苄西林钠化合物
技术领域
[0001] 本发明涉及一种新的化合物及其制备方法，尤其涉及一种新的氨苄西林钠化合物 及其制备方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 氨苄西林钠 （Ampicillin Sodium)，化学名称：（2S, 5R, 6R)-3, 3-二甲 基-6-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3. 2.0]庚烷-2-甲 酸钠盐。分子式为C16HlsN3Na0 4S，分子量为371. 39。化学结构式：
[0003]
[0004] 氨苄西林钠为广谱半合成青霉素类抗生素类药物，通过抑制细菌细胞壁合成发挥 杀菌作用，对溶血性链球菌、肺炎链球菌和不产青霉素酶葡萄球菌具较强抗菌作用，与青霉 素相仿或稍逊于青霉素。氨苄西林对草绿色链球菌亦有良好抗菌作用，对肠球菌属和李斯 德菌属的作用优于青霉素。对白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、放线菌属、流感嗜血杆菌、百日 咳鲍特杆菌、奈瑟菌属以及除脆弱拟杆菌外的厌氧菌均具抗菌活性，部分奇异变形杆菌、大 肠埃希菌、沙门菌属和志贺菌属细菌对其敏感。
[0005] 氨苄西林钠可以用于肌内注射或者静脉注射。临床上主要用以治疗敏感细菌所致 的上、下呼吸道感染、胃肠道感染、尿路感染、皮肤、软组织感染、脑膜炎、败血症、心内膜炎 等。它的注意事项与青霉素钠近似，对青霉素耐药的细菌感染不宜应用，对青霉素过敏的也 不应当使用。
[0006] 注射用氨苄西林钠是氨苄西林钠的无菌粉未，无辅料，其性状为白色或类白色的 粉末或结晶，无臭或微臭，味微苦，有引湿性。静脉滴注注射液的调配：溶于灭菌注射用水 中。氨苄西林钠在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中不溶。
[0007] 氨苄西林钠在生产和贮藏过程中很不稳定，主要是内酰胺环的破裂，水、酸、 碱及青霉素酶均可造成内酰胺环的水解而失活，长期放置会出现含量降低、杂质增多， 流动性下降等问题。
[0008] 氨苄西林钠粉针剂溶解后应立即使用，其水溶液也很不稳定，且稳定性随溶液浓 度和温度而异，即两者愈高，稳定性愈差。氨苄西林钠静脉滴注液的浓度不宜超过30mg/mL。 在5°C时1 %氨苄西林钠溶液的效价能保持7天，但5%的溶液则为24小时。浓度为30mg/ mL的氨苄西林钠静脉滴注液在室温放置2~8小时仍能至少保持其90 %的效价，放置冰箱 内则可保持其90%的效价至72小时。这给临床使用带来诸多不便。
[0009] 因此，临床上急需开发出一种更稳定、使用更方便、更安全的注射用氨苄西林钠产 品。
【发明内容】
[0010] 本发明目的在于，针对现有技术的缺陷，提供了一种新的氨苄西林钠化合物，该氨 苄西林钠化合物是一种不同于现有技术的新晶型的氨苄西林钠化合物，并通过实验证实， 该新的氨苄西林钠化合物的稳定性优于已有晶型，流动性好，临床使用更方便，从而保证了 用药的安全性。
[0011] 为实现本发明目的，采用以下技术方案：
[0012] 本发明提供一种如式（I)所示的新的氨苄西林钠化合物：
[0013]
[0014] 所述新的氨苄西林钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中 在2Θ 为 14·17±0·Γ、14·56±0·Γ、14·87±0·Γ、26·74±0·Γ 处显示特征峰。
[0015] 上述一种新的氨苄西林钠化合物，该新的氨苄西林钠化合物的差示扫描量热图谱 在240 °C -250 °C有一个吸热峰。
[0016] 进一步的，上述一种新的氨苄西林钠化合物，该新的氨苄西林钠化合物，使用 Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2Θ为4.95±0. 1°、6. 38±0. 1°、 10·11±0·1 °、11·53±0·1 °、12·63±0·1 °、12·82±0·1 °、13·91±0·1 °、 15.08±0. 1 °、15.57±0. 1 °、16.26±0. 1 °、16.60±0. 1 °、18.73±0. 1 °、 18. 93±0. 1 °、19. 29±0. 1 °、19. 93±0. 1 °、20. 28±0. 1 °、20. 73±0. 1 °、 20. 98±0. 1 °、21.23±0. 1 °、21.92±0. 1 °、22. 56±0. 1 °、22. 81±0. 1 °、 23. 01±0. 1 °、23.80±0. 1 °、24. 14±0. 1 °、24. 47±0. 1 °、25. 43±0. 1 °、 25. 63±0. 1 °、26.08±0. 1 °、26. 33±0. 1 °、27. 07±0. 1 °、27. 78±0. 1 °、 28·43±0·Γ、29·08±0·Γ、30·47±0·Γ 处显示特征峰。
[0017] 上述一种新的氨苄西林钠化合物，该新的氨苄西林钠化合物的差示扫描量热图谱 在244. 2±3°C处有吸热峰。
[0018] -种前述新的氨苄西林钠化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0019] 将氨苄西林钠粗品加入一定配比的异丁醇与N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中，加 热至回流溶解，再向溶液中加入乙醚进而形成混合溶剂体系，然后降温冷却析晶，过滤，洗 涤，真空干燥，得到新的氨苄西林钠化合物。
[0020] 上述新的氨苄西林钠化合物的制备方法，所述的氨苄西林钠粗品与异丁醇和 N-甲基吡咯烷酮的重量g :体积mL :体积mL之比为1 :50~80 :1~2. 4。
[0021] 上述新的氨苄西林钠化合物的制备方法，所述混合溶剂体系中异丁醇、N-甲基吡 咯烷酮和乙醚的体积mL比为50~80 :1~2. 4 :6~10。
[0022] 上述新的氨苄西林钠化合物的制备方法，所述的降温冷却析晶，其温度降为5~ 15Γ。
[0023] 上述新的氨苄西林钠化合物的制备方法，所述的洗涤，其使用的溶剂为乙醚。
[0024] 上述新的氨苄西林钠化合物的制备方法，所述的真空干燥，其干燥所使用的温度 55 ~75°C。
[0025] 本发明还提供了一种注射用氨苄西林钠，该注射用氨苄西林钠是由上述新的氨苄 西林钠化合物经无菌分装而成的粉针剂。
[0026] 上述注射用氨苄西林钠，其制备方法包括如下步骤：
[0027] 在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡一超声波洗涤一纯化水冲淋 -超滤水冲淋一注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输 送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320°C高温5分钟以上灭菌、 冷却至40°C以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化 水粗洗一纯化水和超声波精洗一注射用水精洗一纯蒸汽灭菌一抽真空热风循环干燥一冷 却至40°C以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将上述新的 氨苄西林钠化合物无菌原料药灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林 瓶，送至乳盖工序，乳盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，乳 头将铝盖乳紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入 箱，封箱即为注射用氨苄西林钠。
[0028] 总之，本发明人通过大量实验，通过对结晶工艺参数的严格控制，意外的获得了与 现有技术均不同的新晶型的氨苄西林钠化合物。通过本发明实施例1-3可以看出，本发明 所制备得到的新的氨苄西林钠化合物流动性好，更能满足药物制剂学的要求，更适合制备 各种药物制剂。通过本发明实施例4-6可以看出，由本发明所述的新的氨苄西林钠化合物 制备得到的粉针剂稳定性好，且配成注射液后能稳定36小时以上，大大延长了放置时间， 从而提高了用药安全性和有效性，避免不良反应的发生率。
【附图说明】
[0029] 图1本发明实施例1所述新的氨苄西林钠化合物的X-射线粉末衍射图谱
[0030] 图2本发明实施例1所述新的氨苄西林钠化合物的DSC谱图
【具体实施方式】
[0031] 下面通过【具体实施方式】对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发 明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
[0032] 实施例1制备本发明所述的新的氨苄西林钠化合物
[0033] 将氨苄西林钠粗品100g加入15L三口瓶内，加异丁醇6000mL和N-甲基吡咯烷酮 200mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入800mL乙醚，然后缓慢降温冷却至10°C，搅 拌析晶，过滤，乙醚洗涤，65°C真空干燥，得到新的氨苄西林钠化合物956g，收率95. 6%。
[0034] 实施例1制备的新的氨苄西林钠化合物的X-射线粉末衍射图在反射角2 Θ为（精 度为 ±0.1。）：4.95。、6.38°、10.11°、11.53°、12.63°、12.82°、13.91。、14.17°、 14. 56°、14. 87°、15. 08°、15. 57°、16. 26°、16. 60°、18. 73°、18. 93°、19. 29°、 19.93°、20.28 °、20.73 °、20.98 °、21.23°、21.92°、22.56 °、22.81°、23.01°、 23.80 °、24·14°、24·47°、25·43°、25·63°、26·08°、26·33°、26·74°、27·07°、 27.78°、28·43°、29·08°、30·47°处有特征吸收峰，如图1所示。
[0035] 其DSC图谱在244. 2°C附近有吸热峰（精度为±3°C )，如图2所示。
[0036] 实施例2制备本发明所述的新的氨苄西林钠化合物
[0037] 将氨苄西林钠粗品100g加入15L三口瓶内，加异丁醇8000mL和N-甲基吡咯烷酮 100mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入1000mL乙醚，然后缓慢降温冷却至15°C，搅 拌析晶，过滤，乙醚洗涤，55°C真空干燥，得到新的氨苄西林钠化合物913g，收率91. 3%。
[0038] 实施例2制备的新的氨苄西林钠化合物的X-射线粉末衍射图、DSC图谱同实施例 1〇
[0039] 实施例3制备本发明所述的新的氨苄西林钠化合物
[0040] 将氨苄西林钠粗品100g加入15L三口瓶内，加异丁醇5000mL和N-甲基吡咯烷酮 240mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入600mL乙醚，然后缓慢降温冷却至5°C，搅拌 析晶，过滤，乙醚洗涤，75°C真空干燥，得到新的氨苄西林钠化合物928g，收率92. 8%。
[0041 ] 实施例3制备的新的氨苄西林钠化合物的X-射线粉末衍射图、DSC图谱同实施例 1〇
[0042] 实施例4制备本发明所述的注射用氨苄西林钠，规格：0. 5g
[0043] 处方：
[0044]
[0045] 制备方法：
[0046] 在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡一超声波洗涤一纯化水冲淋 -超滤水冲淋一注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输 送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320°C高温5分钟以上灭菌、 冷却至40°C以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化 水粗洗一纯化水和超声波精洗一注射用水精洗一纯蒸汽灭菌一抽真空热风循环干燥一冷 却至40°C以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例1中 制备的新的氨苄西林钠化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好 塞的西林瓶，送至乳盖工序，乳盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小 瓶上，乳头将铝盖乳紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货 装盒入箱，封箱即为注射用氨苄西林钠。
[0047] 实施例5制备本发明所述的注射用氨苄西林钠，规格：1. 0g
[0048] 处方：
[0049]
[0050] 制备方法：
[0051] 在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡一超声波洗涤一纯化水冲淋 -超滤水冲淋一注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输 送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320Γ高温5分钟以上灭菌、 冷却至40°C以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化 水粗洗一纯化水和超声波精洗一注射用水精洗一纯蒸汽灭菌一抽真空热风循环干燥一冷 却至40°C以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例2中 制备的新的氨苄西林钠化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好 塞的西林瓶，送至乳盖工序，乳盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小 瓶上，乳头将铝盖乳紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货 装盒入箱，封箱即为注射用氨苄西林钠。
[0052] 实施例6制备本发明所述的注射用氨苄西林钠，规格：2. 0g
[0053] 处方：
[0054]
[0055] 制备方法：
[0056] 在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡一超声波洗涤一纯化水冲淋 -超滤水冲淋一注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输 送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320°C高温5分钟以上灭菌、 冷却至40°C以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化 水粗洗一纯化水和超声波精洗一注射用水精洗一纯蒸汽灭菌一抽真空热风循环干燥一冷 却至40°C以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例3中 制备的新的氨苄西林钠化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好 塞的西林瓶，送至乳盖工序，乳盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小 瓶上，乳头将铝盖乳紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货 装盒入箱，封箱即为注射用氨苄西林钠。
[0057] 本发明所制备的产品，其流动性、稳定性较市售品均有显著提高。
[0058] 试验例1流动性比较
[0059] 休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法，休止角越小，说明摩擦力越小，流 动性越好。本试验采用注入法（固定漏斗法）测定实施例1、实施例2和实施例3所制备 的新的氨苄西林钠化合物样品与氨苄西林钠原料市售品1、市售品2和市售品3的休止角。 将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成一个圆锥体，当物料从粉体 斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，测定结果见表1。结果显示 本发明所制备的新的氨苄西林钠化合物流动性更好，优于市售品。
[0060] 表1休止角测定结果
[0061]
[0062] 试验例2稳定性考察
[0063] 本发明实施例4、实施例5和实施例6所制备的注射用氨苄西林钠样品与注射用氨 苄西林钠市售品A进行加速试验，加速试验条件为在温度40 ± 2°C、相对湿度75 ± 5 %的条 件下，放置3个月。溶液澄清度、含量、有关物和氨苄西林二聚物（简称二聚物）的检测方 法均为药典方法（中国药典2010年版二部），结果见表2。
[0064] 中国药典2010年版二部中明确记载了注射用氨苄西林钠的质量标准，要求含量 为95. 0 % -105. 0 %，二聚物不得大于4. 5 %，有关物单杂不得大于2. 0 %，有关物总杂不得 大于5. 0%。
[0065] 表2加速试验
[0066]
[0068] 由表2可见：与市售品A相比，本发明实施例4-6所制备的注射用氨苄西林钠样 品含量更高，有关物更低。通过3个月加速试验后，实施例4-6所制备的样品含量降低得更 慢，含量均在100%以上，有关物增加得更慢，有关物单杂均在1.4%以下，有关物总杂均在 4. 0%以下，二聚物均在3. 5%以下，"溶液澄清度"项检查合格，溶液未出现浑浊、沉淀等现 象；而市售品A在加速2个月时，就已出现质量不合格的情况，含量为94. 3%，有关物单杂 为2. 07%，有关物总杂为5. 13%，二聚物为4. 55%，"溶液澄清度"项检查不合格，溶液出现 浑浊和沉淀。以上结果显示，本发明实施例4-6所制备的样品的稳定性更好。
[0069] 本发明实施例4、实施例5和实施例6所制备的注射用氨苄西林钠样品与注射用氨 苄西林钠市售品A分别溶于灭菌注射用水中，配成1 %溶液，置于避光处，测定室温下36小 时内的稳定性数据。溶液澄清度、含量、有关物和二聚物的检测方法均为药典方法（中国药 典2010年版二部），结果见表3。
[0070] 表3实施例4-6和市售品A所配置溶液的稳定性考察
[0071]
[0073] 由以上数据可见，实施例4、实施例5和实施例6所制备的注射用氨苄西林钠样品 较市售品A在配置成输液后，在避光处室温下放置的稳定性大大提高，放置36小时后，实施 例4、实施例5和实施例6所制备的注射用氨苄西林钠样品配成的输液仍然符合质量标准的 要求，有关物单杂均在1. 8 %以下，有关物总杂均在4. 2 %以下，二聚物均在2. 9 %以下，含 量高于100%，溶液澄清且无沉淀；而市售品A所配成的输液在避光处室温下放置到18小 时时，就已经略微出现不符合质量标准的要求了，含量为94. 1 %，有关物单杂为2. 07 %，有 关物总杂为5. 08%，二聚物为4. 59%，溶液出现混浊。
[0074] 由此可见，本发明提供的注射用氨苄西林钠产品，有关物含量更低，有效成分含量 更高，且制剂稳定性大大提高，同时将其配成注射液后能稳定36小时以上，大大延长了放 置时间，解决了该药物溶液在避光处室温下放置时所出现的不稳定性问题，具有显而易见 的效果，为临床应用提供了更好的选择。
[0075] 以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来 说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本 发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种新的氨苄西林钠化合物，其特征在于，其具有如式（I)所示的结构：所述新的氨苄西林钠化甘物，便用UI-Ka則线测重侍到的λ-射线粉末衍射图谱中在 2Θ 为 14·17±0·Γ、14·56±0·Γ、14·87±0·Γ、26·74±0·1。处显示特征峰。2. 根据权利要求1所述的新的氨苄西林钠化合物，其特征在于，该新的氨苄西林钠化 合物的差示扫描量热图谱在240°C _250°C有一个吸热峰。3. 根据权利要求2所述的新的氨苄西林钠化合物，其特征在于，该新的氨苄西林 钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2 Θ为4. 95±0. 1 °、 6. 38±0. Γ、10. 11±0. Γ、11.53±0. Γ、12. 63±0. Γ、12. 82±0. Γ、13. 91±0. Γ、 15.08±0.1 °、15.57±0.1 °、16.26±0.1 °、16.60±0.1 °、18.73±0. 1 °、 18. 93±0.1 °、19. 29±0.1 °、19. 93±0.1 °、20. 28±0.1 °、20. 73±0. 1 °、 20. 98±0.1 °、21.23±0.1 °、21.92±0.1 °、22. 56±0.1 °、22. 81±0. 1 °、 23. 01±0.1 °、23.80±0.1 °、24. 14±0.1 °、24. 47±0.1 °、25. 43±0. 1 °、 25. 63±0.1 °、26.08±0.1 °、26. 33±0.1 °、27. 07±0.1 °、27. 78±0. 1 °、 28·43±0·Γ、29·08±0·Γ、30·47±0·Γ 处显示特征峰。4. 根据权利要求3所述的新的氨苄西林钠化合物，其特征在于，该新的氨苄西林钠化 合物的差示扫描量热图谱在244. 2±3°C处有吸热峰。5. -种如权利要求1至4任一权利要求所述的新的氨苄西林钠化合物的制备方法，其 特征在于，包括以下步骤： 将氨苄西林钠粗品加入一定配比的异丁醇与N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中，加热至 回流溶解，再向溶液中加入乙醚进而形成混合溶剂体系，然后降温冷却析晶，过滤，洗涤，真 空干燥，得到新的氨苄西林钠化合物。6. 根据权利要求5所述的新的氨苄西林钠化合物的制备方法，其特征在于，所述的氨 苄西林钠粗品与异丁醇和N-甲基吡咯烷酮的重量g :体积mL :体积mL之比为1 :50~80 : 1~2. 4 ;所述混合溶剂体系中异丁醇、N-甲基吡咯烷酮和乙醚的体积mL比为50~80 :1~ 2. 4 :6~10 ;所述的降温冷却析晶，其温度降为5~15°C ;所述的洗涤，其使用的溶剂为乙 醚；所述的真空干燥，其干燥所使用的温度55~75°C。7. -种注射用氨苄西林钠，其由权利要求1至4任一权利要求所述的新的氨苄西林钠 化合物经无菌分装而成的粉针剂。8. -种制备如权利要求7所述的注射用氨苄西林钠的方法，其特征在于，包括如下步 骤： 在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡一超声波洗涤一纯化水冲淋一 超滤水冲淋一注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送 带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320°C高温5分钟以上灭菌、冷 却至40°C以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水 粗洗一纯化水和超声波精洗一注射用水精洗一纯蒸汽灭菌一抽真空热风循环干燥一冷却 至40°C以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将新的氨苄西 林钠化合物无菌原料药灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送 至乳盖工序，乳盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，乳头将铝 盖乳紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱 即为注射用氨苄西林钠。
【文档编号】A61K31/43GK105884797SQ201510828315
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2015年11月25日
【发明人】马慧丽, 王荣端, 康辉, 李冬梅
【申请人】石药集团中诺药业（石家庄）有限公司