一种新的阿莫西林化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种新的阿莫西林化合物，属于医药技术领域。该新的阿莫西林化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为5.47±0.1°、7.08±0.1°、10.03±0.1°、17.91±0.1°、23.62±0.1°处显示特征峰，其差示扫描量热图谱在245℃-250℃有一个吸热峰。本发明所述新的阿莫西林化合物流动性好，更能满足药物制剂学的要求，更适合制备各种药物制剂。由本发明所述的新的阿莫西林化合物制备得到的胶囊剂稳定性好，从而提高了用药安全性和有效性，避免不良反应的发生率。
【专利说明】
一种新的阿莫西林化合物
技术领域
[0001] 本发明涉及一种新的化合物及其制备方法，尤其涉及一种新的阿莫西林化合物及 其制备方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 阿莫西林(Amoxicillin)，又名羟氨苄青霉素，其化学名称为（2S，5R，6R)-3,3_: 甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基）乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环 [3.2.0]庚烧_2_甲酸二水合物，分子式为C16H19N3O5S · 3H2〇,分子量为419.46。阿莫西林的 性状为类白色或白色粉末，呈结晶状，味微苦，不溶于乙醇，微溶于水，其化学结构式为：
[0004] 阿莫西林是半合成青霉素类抗生素，对革兰阳性菌和某些革兰阴性菌都具有良好 的抗菌作用。阿莫西林在体内抗菌作用明显优于氨苄青霉索，其抗菌活性起主要作用的基 本结构是6-氨基青霉烷酸中的β_内酰胺环，可专一性地与细菌内膜上靶位点结合，抑制细 菌细胞壁黏肽合成酶的活性，从而阻碍细胞壁黏肽的合成，使细菌的细胞壁缺损，菌体膨胀 裂解。
[0005] 阿莫西林适用于敏感菌(不产生β-内酰胺酶菌株)所致的下列感染:溶血链球菌、 肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感 染，大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致的泌尿生殖道感染，溶血链球菌、肺炎链球 菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致急性支气管炎、肺炎等下呼吸道感染，急性单纯性淋病 等。另外，阿莫西林还可用于治疗伤寒、伤寒带菌者及钩端螺旋体病;亦可与克拉霉素、兰索 拉唑三联用药根除胃、十二指肠幽门螺杆菌，降低消化道溃疡复发率。
[0006] 目前市售阿莫西林胶囊存在聚合物杂质较高、稳定性差等问题，主要是现有晶型 的原料药不稳定所导致的。通过改变晶型可以解决上述问题，目前针对阿莫西林的晶型已 有了一定的研究，专利CN 102718778 Α和专利CN 102731528 Α分别公开了一种阿莫西林A 晶型和阿莫西林C晶型，采用的技术方案是：将阿莫西林或其晶型溶于有机溶剂中析晶得 到，优选有机溶剂为乙二醇或乙醇。该方法制备得到的阿莫西林A晶型和C晶型的稳定性得 到一定改善，但还是不够理想，容易产生杂质，会增加药物不良反应的发生。
[0007] 因此，临床上急需开发出一种更稳定、更安全的阿莫西林胶囊产品。
【发明内容】
[0008] 本发明目的在于，针对现有技术的缺陷，提供了一种新的阿莫西林化合物，该阿莫 西林化合物是一种不同于现有技术的新晶型的阿莫西林化合物，并通过实验证实，该种晶 型的阿莫西林化合物的稳定性优于已有晶型，杂质含量低，从而保证了用药的安全性。
[0009] 为实现本发明目的，采用以下技术方案：
[0010] 本发明提供一种如式⑴所示的新的阿莫西林化合物：
[0012] 所述新的阿莫西林化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2 0为5.47±〇.1。、7.〇8±〇.1。、1〇.〇3±〇.1。、17.91±〇.1。、23.62±〇.1。处显示特征峰。
[0013] 上述一种新的阿莫西林化合物，该新的阿莫西林化合物的差示扫描量热图谱在 245°C_250°C有一个吸热峰。
[0014] 上述一种新的阿莫西林化合物，该新的阿莫西林化合物，使用Cu-Ka射线测量得到 的X-射线粉末衍射图谱中在2Θ为 14·84±0·1°、16·51±0·1°、18·42±0·1°、19·37±0·1°、 20·25±0·1。、21·12±0·1。、21·99±0·1。、23·06±0·1。、25·07±0·1。、29.58±0.1。处显示 特征峰。
[0015] 上述一种新的阿莫西林化合物，该新的阿莫西林化合物的差示扫描量热图谱在 247.26±2°C处有吸热峰。
[0016] 根据前述的新的阿莫西林化合物，其中，该新的阿莫西林化合物的制备方法包括 以下步骤：
[0017] 将阿莫西林粗品加入一定配比的水与叔丁醇的混合溶剂中，加热至回流溶解，再 向溶液中加入乙醚进而形成混合溶剂体系，然后降温冷却析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到 新的阿莫西林化合物晶型。
[0018] 上述新的阿莫西林化合物的制备方法，所述的阿莫西林粗品与水和叔丁醇的重量 g:体积ml:体积ml之比为1:10~30:60~100。
[0019] 上述新的阿莫西林化合物的制备方法，所述混合溶剂体系中水、叔丁醇和乙醚的 体积ml比为2.5~7.5:15~25:1~3。
[0020] 上述新的阿莫西林化合物的制备方法，所述降温冷却析晶，其温度降为5~20°C。
[0021] 上述新的阿莫西林化合物的制备方法，所述洗涤，其使用的溶剂为乙醚。
[0022]上述新的阿莫西林化合物的制备方法，所述真空干燥，其干燥所使用的温度40~ 60°C〇
[0023] 本发明还提供了一种阿莫西林胶囊，是由上述新的阿莫西林化合物制备而成。
[0024] 上述阿莫西林胶囊，其制备方法包括如下步骤：
[0025] 将处方量新的阿莫西林化合物原料药过100目筛，加入处方量的微晶纤维素或微 晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，混匀后用羟丙甲纤维素溶液制软材，18目筛制粒，颗粒于 50°C_60°C条件下干燥，控制颗粒水分在3.0 %以内，24目整粒，与硬脂酸镁混合均匀，将颗 粒填充于硬胶囊壳中，即得阿莫西林胶囊。
[0026]总之，本发明人通过大量实验，通过对结晶工艺参数的严格控制，意外的获得了与 现有技术均不同的新晶型阿莫西林化合物。通过本发明实施例1-3可以看出，本发明所制备 得到的新的阿莫西林化合物流动性好，更能满足药物制剂学的要求，更适合制备各种药物 制剂。通过本发明实施例4-6可以看出，由本发明所述的新的阿莫西林化合物制备得到的胶 囊剂稳定性好，从而提高了用药安全性和有效性，避免不良反应的发生率。
【附图说明】
[0027]图1本发明实施例1所述阿莫西林晶型的X-射线粉末衍射图谱 [0028]图2本发明实施例1所述阿莫西林晶型的DSC谱图
【具体实施方式】
[0029] 下面通过【具体实施方式】对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发 明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
[0030] 实施例1制备本发明所述的新的阿莫西林化合物
[0031] 将阿莫西林粗品100g加入15L三口瓶内，加水2000mL和叔丁醇8000mL，搅拌、加热 至回流溶解，再向溶液中加入600mL乙醚，然后缓慢降温冷却至10°C，搅拌析晶，过滤，乙醚 洗涤，50°C真空干燥，得到阿莫西林干品93.7g，收率93.7%。
[0032]本实施例制备的新的阿莫西林化合物的X-射线粉末衍射图在反射角2Θ为(精度为 ±0.1° ):5·47±0·1°、7·08±0·1°、10·03±0·1°、14·84±0·1°、16·51±0·1°、17.91 土 0.1°、18.42±0.1°、19.37±0.1°、20.25±0.1°、21.12±0.1°、21.99±0.1°、23.06±0.1°、 23·62±0·1°、25·07±0·1°、29.58±0.1°处有特征吸收峰，如图1所示。
[0033]其DSC图谱在247.26°C附近有吸热峰(精度为±2°C)，如图2所示。
[0034]实施例2制备本发明所述的新的阿莫西林化合物
[0035] 将阿莫西林粗品100g加入15L三口瓶内，加水1000mL和叔丁醇lOOOOmL，搅拌、加热 至回流溶解，再向溶液中加入1200mL乙醚，然后缓慢降温冷却至5°C，搅拌析晶，过滤，乙醚 洗涤，40°C真空干燥，得到阿莫西林干品91.2g，收率91.2%。
[0036]本实施例制备的新的阿莫西林化合物的X-射线粉末衍射图、DSC图谱同实施例1。
[0037]实施例3制备本发明所述的新的阿莫西林化合物
[0038] 将阿莫西林粗品100g加入15L三口瓶内，加水3000mL和叔丁醇6000mL，搅拌、加热 至回流溶解，再向溶液中加入400mL乙醚，然后缓慢降温冷却至20°C，搅拌析晶，过滤，乙醚 洗涤，60°C真空干燥，得到阿莫西林干品90.9g，收率90.9%。
[0039]本实施例制备的新的阿莫西林化合物的X-射线粉末衍射图、DSC图谱同实施例1。 [0040]实施例4制备本发明所述的阿莫西林胶囊
[0041] 处方： 实施例1中制备的阿莫西林化合物 50% 微晶纤维素 j〇g
[0042] 硬脂酸镁 10g 羟丙甲纤维素 6g
[0043] 制备方法：
[0044] 将实施例1中制备的阿莫西林化合物过100目筛，加入处方量的微晶纤维素，混匀 后用2%的羟丙甲纤维素溶液制软材，18目筛制粒，颗粒于50°C_60°C条件下干燥，控制颗粒 水分在3.0 %以内，24目整粒，与硬脂酸镁混合均匀，将颗粒填充于硬胶囊壳中，即得阿莫西 林胶囊。
[0045] 实施例5制备本发明所述的阿莫西林胶囊
[0046] 处方： 实施例2中制备的阿莫西林化合物 500g 微晶纤维素 280g
[0047] 交联羧甲基纤维素钠 86g 硬脂酸镁 10g 羟丙甲纤维素 8g
[0048] 制备方法：
[0049] 将实施例2中制备的阿莫西林化合物过100目筛，加入处方量的微晶纤维素和交联 羧甲基纤维素钠，混匀后用2%的羟丙甲纤维素溶液制软材，18目筛制粒，颗粒于50°C_60°C 条件下干燥，控制颗粒水分在3.0 %以内，24目整粒，与硬脂酸镁混合均匀，将颗粒填充于预 硬胶囊壳中，即得阿莫西林胶囊。
[0050] 实施例6制备本发明所述的阿莫西林胶囊
[0051] 处方：
[0052] 实施例3中制备的阿莫西林化合物 500g 微晶纤维素 260g 交联羧甲基纤维素钠 95g
[0053] 硬脂酸镁 12g 羟丙甲纤维素 6g
[0054] 制备方法：
[0055] 将实施例3中制备的阿莫西林化合物过100目筛，加入处方量的微晶纤维素和交联 羧甲基纤维素钠，混匀后用2%的羟丙甲纤维素溶液制软材，18目筛制粒，颗粒于50°C_60°C 条件下干燥，控制颗粒水分在3.0 %以内，24目整粒，与硬脂酸镁混合均匀，将颗粒填充于硬 胶囊壳中，即得阿莫西林胶囊。
[0056] 本发明所制备的产品，其流动性、稳定性较市售品均有显著提高。
[0057]试验例1流动性比较
[0058] 休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法，休止角越小，说明摩擦力越小，流 动性越好。本试验采用注入法(固定漏斗法)测定实施例1、实施例2和实施例3所制备的阿莫 西林化合物原料样品与阿莫西林原料市售品1、市售品2和市售品3的休止角。将待测样品倒 入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成一个圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边 缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，测定结果见表1。结果显示本发明所制备 产品流动性更好，优于市售品。
[0059] 表1休止角测定结果
[0060]
[0061 ]试验例2稳定性考察
[0062] 本发明对比例1为以专利CN201210225533.0实施例1中的方法制备的样品。
[0063] 本发明对比例2为以专利CN201210225287.9实施例1中的方法制备的样品。
[0064] 本发明实施例4、实施例5和实施例6所制备的阿莫西林胶囊样品与对比例1、对比 例2、阿莫西林胶囊市售品A进行加速试验，加速试验条件为在温度40 ± 2°C、相对湿度75 土 5%的条件下，放置3个月。溶出度、含量、有关物和阿莫西林聚合物(简称聚合物）的检测方 法均为药典方法（中国药典2015年版二部），结果见表2。
[0065] 中国药典2015年版二部中明确记载了阿莫西林胶囊的质量标准，要求含量为 90.0 %-110.0 %，有关物单杂不得大于1.0 %，有关物总杂不得大于5.0 %，聚合物不得过 0.2%，溶出度限度为80%。
[0066] 表2加速试验
[0068]由表2可见:与市售品A、对比例1、对比例2相比，本发明实施例4-6所制备的阿莫西 林胶囊样品含量更高，有关物更低。通过3个月加速试验后，实施例4-6所制备的阿莫西林胶 囊样品含量降低得更慢，含量均在101%以上，有关物增加得更慢，有关物单杂均在0.5%以 下，有关物总杂均在4.0 %以下，聚合物均在0.15 %以下，溶出度项检查合格;而对比例1和 对比例2也符合质量标准，但含量下降和有关物增加得都很快，含量分别为94.2%和 93.6%，有关物单杂分别为0.74%和0.70 %，有关物总杂分别为4.40%和4.46 %，聚合物分 别为0 · 16 %和0 · 17 %，溶出度项检查合格;而市售品A在加速2个月时，就已出现质量不合格 的情况，含量为89.1 %，有关物单杂为1.04%，有关物总杂为5.03 %，聚合物为0.27%，溶出 度项检查也不合格。以上结果显示，本发明实施例4-6所制备的阿莫西林胶囊样品的稳定性 更好。
[0069] 由此可见，本发明提供的阿莫西林胶囊产品，有关物含量更低，有效成分含量更 高，且制剂稳定性大大提高，具有显而易见的效果，为临床应用提供了更好的选择。
[0070] 以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来 说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本 发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种新的阿莫西林化合物，其具有如式(I)所示的结构：该新的阿莫西林化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2Θ为 5·47±0·1°、7·08±0·1°、10·03±0·1°、17·91±0·1°、23.62±0.1°处显示特征峰。2. 根据权利要求1所述的一种新的阿莫西林化合物，其特征在于，该新的阿莫西林化合 物的差示扫描量热图谱在245°C_250°C有一个吸热峰。3. 根据权利要求1所述的一种新的阿莫西林化合物，其特征在于，该新的阿莫西林化合 物使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2 Θ为14.84 ± O. I °、16.51 ± 0.1 °、 18.42±0.1°、19.37±0.1°、20.25±0.1°、21.12±0.1°、21.99±0.1°、23.06±0.1°、25.07 ±0.1°、29·58±0· 1°处显示特征峰。4. 根据权利要求3所述的一种新的阿莫西林化合物，其特征在于，该新的阿莫西林化合 物的差示扫描量热图谱在247.26±2°C处有吸热峰。5. -种如权利要求1至4任一权利要求所述的新的阿莫西林化合物的制备方法，其特征 在于，包括以下步骤： 将阿莫西林粗品加入一定配比的水与叔丁醇的混合溶剂中，加热至回流溶解，再向溶 液中加入乙醚进而形成混合溶剂体系，然后降温冷却析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到新的 阿莫西林化合物晶型。6. 根据权利要求5所述的一种新的阿莫西林化合物的制备方法，其特征在于，所述阿莫 西林粗品与水和叔丁醇的重量g:体积ml:体积ml之比为1:10~30:60~100;所述混合溶剂 体系中水、叔丁醇和乙醚的体积ml比为2.5~7.5:15~25:1~3;所述降温冷却析晶，其温度 降为5~20°C;所述洗涤，其使用的溶剂为乙醚;所述真空干燥，其干燥所使用的温度40~60 0C。7. -种阿莫西林胶囊，其由如权利要求1至4任一权利要求所述的新的阿莫西林化合物 制备而成。8. -种如权利要求7所述的阿莫西林胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 将处方量新的阿莫西林化合物原料药过100目筛，加入处方量的微晶纤维素或微晶纤 维素和交联羧甲基纤维素钠，混匀后用羟丙甲纤维素溶液制软材，18目筛制粒，颗粒于50 °C_60°C条件下干燥，控制颗粒水分在3.0 %以内，24目整粒，与硬脂酸镁混合均匀，将颗粒 填充于硬胶囊壳中，即得阿莫西林胶囊。
【文档编号】A61K9/48GK105884798SQ201610060313
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年1月28日
【发明人】马慧丽, 高志峰, 康辉
【申请人】石药集团中诺药业（石家庄）有限公司