瑞戈非尼中间体的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种瑞戈非尼中间体的制备方法，包括：A)将化合物4与化合物3进行反应，得到化合物2；B)将化合物2进行氨基还原，得到化合物1所示瑞戈非尼中间体。本申请采用2,4-二氟硝基苯与4-羟基吡啶甲酰甲胺合成化合物2，再还原获得瑞戈非尼关键中间体化合物1。两步即可完成，反应步骤较短；且具有较高的收率。
【专利说明】
瑞戈非尼中间体的制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及医药技术领域，尤其设及一种瑞戈非尼中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 瑞戈非尼（Regorafenib)是由拜耳和美国生技制药公司联合开发的一种新型的 多激酶抑制剂，通过抑制多种促进肿瘤生长蛋白质激酶，祀向作用于肿瘤生成、肿瘤血管 发生和肿瘤微环境信号传导的维持。2012年9月27日，FDA批准了口服药物瑞戈非尼 (regor曰fenib，Stiv曰rg曰）上市：
[0003]
[0004] 化合物1为巧 阳0化]
[0006] 目前文献报道的化合物1合成路线主要如下：
[0007]
[0008] 该路线为CN102947271报道的专利合成路线，使用环己酬成席富碱保护氨基，亲 核反应后脱除保护获得关键中间体化合物1。该合成路线由于有上保护脱保护基的过程，操 作繁复，步骤长，总收率低（未精制粗品收率75% )。
[0009] 因此目前对于该中间体的合成方法，具有操作复杂，步骤长，总收率低的缺点。
【发明内容】
[0010] 有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种瑞戈非尼中间体的制备方法， 反应步骤较少，且具有较高的收率。 W11] 本发明提供了一种瑞戈非尼中间体的制备方法，包括：
[0012] A)将化合物4与化合物3进行反应，得到化合物2 ;
[0013] B)将化合物2进行氨基还原，得到化合物1所示瑞戈非尼中间体；
[0014]
[0015] 优选的，所述步骤A)中，反应的溶剂为N，N-二甲基甲酯胺，N，N-二甲基乙酷胺， N-甲基化咯烧酬，二甲亚讽，1，4-二氧六环，乙腊或四氨巧喃。
[0016] 优选的，所述步骤A)中，还包括碱性化合物。
[0017] 优选的，所述碱性化合物为碳酸钟、氨化钢、氨基钢、碳酸钢、氨氧化钢、氨氧化钟、 叔下醇钢和叔下醇钟中的任意一种或多种。
[0018] 优选的，所述步骤A)的反应溫度为60°C~100°C。
[0019] 优选的，所述步骤A)的反应时间为4h~化。
[0020] 优选的，所述步骤A)反应结束后，还包括：
[0021] 将反应体系与水混合，然后用乙酸乙醋萃取，水洗、干燥、除去溶剂得到化合物2。
[0022] 优选的，所述步骤B)具体为：
[0023] 将化合物2与还原剂混合进行反应，得到化合物1所示瑞戈非尼中间体；所述还原 剂为钮碳。
[0024] 优选的，所述步骤B)反应溶剂为甲醇。
[00巧]优选的，所述步骤B)，反应结束后，还包括：
[00%] 过滤除去还原剂，滤液除去溶剂，得到化合物1所示瑞戈非尼中间体。
[0027] 与现有技术相比，本发明提供了一种瑞戈非尼中间体的制备方法，包括：A)将化 合物4与化合物3进行反应，得到化合物2 ;B)将化合物2进行氨基还原，得到化合物1所 示瑞戈非尼中间体。本申请采用2, 4-二氣硝基苯与4-径基化晚甲酯甲胺合成化合物2， 再还原获得瑞戈非尼关键中间体化合物1。两步即可完成，反应步骤较短；且具有较高的收 率。
【具体实施方式】
[002引本发明提供了一种瑞戈非尼中间体的制备方法，包括：
[0029] A)将化合物4与化合物3进行反应，得到化合物2 ;
[0030] B)将化合物2进行氨基还原，得到化合物1所示瑞戈非尼中间体；
[0031]
[0032] 本申请采用2, 4-二氣硝基苯与4-径基化晚甲酯甲胺为原料，合成化合物2,进而 还原获得关键中间体化合物1。该反应两步即可完成，反应步骤较短；且具有较高的收率。 同时2, 4-二氣硝基苯与4-径基化晚甲酯甲胺的反应，反应条件更加溫和，80°C~90°C即可 完全反应，反应时间也大大缩短，4~6小时即可完成。
[0033] 本发明首先将化合物4与化合物3进行反应，得到化合物2。
[0034] 其中，化合物4为2, 4-二氣硝基苯；化合物3为4-径基化晚甲酯甲胺。
[0035] 所述反应的溶剂优选为N，N-二甲基甲酯胺，N，N-二甲基乙酷胺，N-甲基化咯烧 酬，二甲亚讽，1，4-二氧六环，乙腊或四氨巧喃，更优选为N，N-二甲基甲酯胺。
[0036] 所述反应的溫度优选为60°C~100°C，更优选为80°C~90°C ;更优选为80°C~ 85°C。所述反应的时间优选为地~化；更优选为地~化。
[0037] 本发明优选的，所述反应结束后，还包括：
[0038] 将反应体系与水混合，然后用乙酸乙醋萃取，有机相水洗、干燥、除去溶剂得到化 合物2。
[0039] 本发明优选的，所述反应体系中，还包括碱性化合物，作为缚酸剂。所述碱性化合 物优选为碳酸钟、氨化钢、氨基钢、碳酸钢、氨氧化钢、氨氧化钟、叔下醇钢和叔下醇钟中的 任意一种或多种，更优选为碳酸钟或碳酸钢。
[0040] 本发明中，所述化合物4与化合物3的摩尔比优选为1:1 ;所述碱性化合物与化合 物4的摩尔比优选为1:1。
[0041] 得到化合物2后，将其与还原剂混合进行反应，即可得到化合物1所示瑞戈非尼中 间体；所述还原剂优选为钮碳。本发明优选的，所述反应在还原性气体中进行，优选为&中 进行。
[0042] 本发明中，所述还原反应的溶剂优选为甲醇。
[0043] 所述还原反应的溫度优选为回流溫度，反应的时间优选为地~化，更优选为地~ 5h。
[0044] 本发明优选的，上述反应结束后，还包括：
[0045] 反应体系将至室溫，过滤除去还原剂，滤液除去溶剂，得到化合物1所示瑞戈非尼 中间体。
[0046] 本发明中除去溶剂的方法可W为本领域技术人员熟知的方法，本发明优选为减压 蒸馈除去溶剂。
[0047] 本发明对上述化合物4与化合物3, W及反应的溶剂、还原剂来源均没有特殊限 定，可W为一般市售。 W48] 为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的瑞戈非尼中间体的制备 方法进行详细描述。 W例实施例1 :化合物2的合成
[0050] 在250血；口瓶中，加入16g 2, 4-二氣硝基苯，15g 4-径基化晚甲酯甲胺，15g碳 酸钟，N，N-二甲基甲酯胺IOOmL,控溫80-90°C反应6小时。反应液降至室溫，将反应液倒 入300血水中，乙酸乙醋70血X 3萃取，合并有机化水50血X 2洗涂有机化无水硫酸钢干 燥，减压脱除溶剂，得黄色固体26. 3g，收率91. 0%，纯度92. 6%。MS m/z: 292. 0 [M+田\
[0051] 实施例2 :化合物1所示瑞戈非尼中间体的合成 阳05引在250血S 口瓶中，加入26. 3g实施例1制备的化合物2,甲醇150血，5%钮碳6邑， 通入氨气，加热回流6小时。反应液降至室溫，过滤，减压浓缩，得灰色固体22. Og。收率 93. 3%，纯度 97. 2%。MS m/z:261.9[M+H]\ 阳化引对制备的化合物进行核磁共振检巧U，结果为：? NMR(400MHz，DMS0-d6) 5 :8. 75 (q, J = 4. 6Hz, IH)，8. 47 (d, J = 5. 6Hz, IH)，7. 37 (d, J = 2. 4Hz, IH)，7. 10 (dd, J =2. 8,5. 6Hz，lH)，7. 02(dd，J = 2. 4，12Hz，lH)，6. 87(t，J = 8. 7Hz，lH)，6. 79(dd，J = 2. 8, 8. 4Hz, IH)，5. 23 (s, 2H)，2. 79 (d, J = 4. 7Hz, 3H).
[0054] 实施例3 :化合物2的合成 阳化引在250血S口瓶中，加入16g 2, 4-二氣硝基苯，15g 4-?基化晚甲酯甲胺，12g碳 酸钢，N，N-二甲基甲酯胺100血，控溫80-90°C反应6小时。反应液降至室溫，将反应液倒 入300血水中，乙酸乙醋70血X 3萃取，合并有机化水50血X 2洗涂有机化无水硫酸钢干 燥，减压脱除溶剂，得黄色固体25. Ig,收率86. 8%，纯度91. 1%。
[0056] 产物结构经核磁共振检测。
[0057] 实施例4 :化合物2的合成 阳化引在250血；口瓶中，加入16邑2,4-二氣硝基苯，15邑4-径基化晚甲酯甲胺，15邑碳 酸钟，N，N-二甲基乙酷胺IOOmL,控溫80-90°C反应6小时。反应液降至室溫，将反应液倒 入300血水中，乙酸乙醋70血X 3萃取，合并有机化水50血X 2洗涂有机化无水硫酸钢干 燥，减压脱除溶剂，得黄色固体25. 3g，收率87. 5%，纯度91. 8%。
[0059] 产物结构经核磁共振检测。 W60] 实施例5 :化合物1所示瑞戈非尼中间体的合成 阳06U 在250血S 口瓶中，加入10.0 g实施例3制备的化合物2,甲醇150血，5%钮碳3g， 通入氨气，加热回流6小时。反应液降至室溫，过滤，减压浓缩，IOOmL水打浆，得灰色固体 8. 3g。收率 92. 5%，纯度 97. 3%。
[0062] 产物经核磁共振检测证明其为化合物1所示瑞戈非尼中间体。
[006引实施例6 :化合物1所示瑞戈非尼中间体的合成 W64] 在250血S 口瓶中，加入10.0 g实施例4制备的化合物2,甲醇150血，5%钮碳3邑， 通入氨气，室溫反应12小时。过滤，减压浓缩，100血水打浆，得灰色固体8. 6g。收率95. 9%， 纯度97. 7%。 阳0化]产物结构经核磁共振检测。
[0066] 由上述实施例可知，本发明成功制备得到化合物1所示瑞戈非尼中间体。
[0067] W上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核屯、思想。应当指出，对 于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可W对本发明进行 若干改进和修饰，运些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
【主权项】
1. 一种瑞戈非尼中间体的制备方法，包括： A) 将化合物4与化合物3进行反应，得到化合物2 ; B) 将化合物2进行氨基还原，得到化合物1所示瑞戈非尼中间体；2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)中，反应的溶剂为N， N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，1，4-二氧六环，乙腈或 四氢呋喃。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)中，还包括碱性化合物。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述碱性化合物为碳酸钾、氢化钠、 氨基钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的任意一种或多种。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)的反应温度为60°C~ 100。。。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)的反应时间为4h~6h。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)反应结束后，还包括： 将反应体系与水混合，然后用乙酸乙酯萃取，水洗、干燥、除去溶剂得到化合物2。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B)具体为： 将化合物2与还原剂混合进行反应，得到化合物1所示瑞戈非尼中间体；所述还原剂为 钯碳。9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B)反应溶剂为甲醇。10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B)，反应结束后，还包括： 过滤除去还原剂，滤液除去溶剂，得到化合物1所示瑞戈非尼中间体。
【文档编号】C07D213/81GK105924389SQ201510957206
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2015年12月18日
【发明人】冉兆晋, 贺耘
【申请人】重庆两江药物研发中心有限公司