一种n-甲氧羰基-l-缬氨酸的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种N?甲氧羰基?L?缬氨酸的合成方法，包括如下步骤：反应釜中加入甲醇或者乙醇，依次加入L?缬氨酸和三乙胺，升温后向反应釜中滴加氯甲酸甲酯，反应完后，减压蒸馏浓缩到浆状后加入水，用盐酸或者磷酸调节pH至1.0?2.0，结晶分离得到产品。本发明反应温度比较温和，安全系数低，环保，成本低。
【专利说明】
一种N-甲氧羰基-L-缬氨酸的合成方法
技术领域
[0001 ]本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种N-甲氧羰基-L-缬氨酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] N-甲氧羰基-L-缬氨酸（简称M0C-L-缬氨酸）是这些抗病毒用药的关键中间体，达 卡他韦，雷迪帕韦，维帕他韦等医药中间体大量使用M0C-L-缬氨酸。
[0003] 丙型病毒性肝炎简称丙型肝炎或丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的 病毒性肝炎。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%，共约1.8亿人。在美国丙肝患 者大约有320万人。HCV感染主要包括免疫介导和HCV直接损伤两种，感染以后导致肝脏发炎 以致肝功能下降甚至衰竭，病理表现以肝细胞坏死和淋巴细胞浸润为主。大多数的丙肝患 者感染以后很久才发现肝损伤症状。感染20至30年有10%~20%的患者发展为肝硬化， 1%-5%患者会因发生肝细胞癌(HCC)死亡。而且肝硬化一旦出现失代偿情况，如出现黄疸， 腹腔积液，静脉曲张破裂出血，肝性脑病等，其生存率会急剧下降。
[0004] 美国FDA批准了 HarvonK复方索非布韦/雷迪帕韦）全口服、一天一次的抗丙肝上 市，用于治疗基因1型的丙型肝炎感染。一个12周或8周疗程。
[0005] Harvoni是吉利德抗丙肝重镑产品Sovaldi (通用名：sofosbuvir索非布韦）和固定 剂量的蛋白酶NS5A抑制剂ledipasvir的复方组合。Harvoni是第一个批准用于治疗基因1型 丙肝感染，且不需要联合干扰素或利巴韦林的全口服抗丙肝方案。Harvoni既可以单药使 用，也可以和其它口服制剂比如利巴韦林联合使用。
[0006] 吉利德科技公司2016年1月4日宣布，美国FDA同意对该公司的索非布韦/维帕他韦 复方注射剂(下文称S0F/VEL)的新药申请实行优先审评。
[0007] 该复方制剂每日注射一次且剂量固定，用于治疗遗传型1-6型慢性丙肝病毒(HCV) 感染，其成分之一索非布韦（sofosbuvir，S0F)于2013年12月获FDA批准，商品名Sovaldi，是 一种核苷酸类似物聚合酶抑制剂;另一种成分维帕他韦(velpatasvir，VEL)是一种泛基因 型NS5A抑制剂，目前正在临床试用期。吉利德公司在2015年10向美国FDA提出S0F/VEL的新 药申请，FDA根据《处方药使用者收费法案》(roUFA)规定，将目标批准日期定为2016年6月28 曰。
[0008] 达卡他韦（英文名Daclatasvir)是英国和日本上市的一种治疗丙肝药物，效果和 治疗周期与索非布韦较为相似。
[0009] 所以合成质量好低成本的M0C-L-缬氨酸具有很好的市场价值，目前未见有合成 M0C-L-缬氨酸的报道
【发明内容】
[0010] 本发明提供一种合成N-甲氧羰基-L-缬氨酸的方法，反应步骤少，操作简单，环保 性好，收率高。
[0011] 为了解决上述问题，本发明采用的技术方案是这样的，一种N-甲氧羰基-L-缬氨酸 的合成方法，包括如下步骤:反应釜中加入甲醇或者乙醇，依次加入L-缬氨酸和三乙胺，升 温后向反应釜中滴加氯甲酸甲酯，反应完后，减压蒸馏浓缩到浆状后加入水，用盐酸或者磷 酸调节pH至1.0-2.0，结晶分离得到产品。
[0012]合成路线如下：
[0014]优选地，甲醇加入量是L-缬氨酸质量的6.5-8倍。
[0015] 优选地，三乙胺加入量是L-缬氨酸质量的0.2-0.3倍。
[0016] 优选地，L-缬氨酸与氯甲酸甲酯的摩尔比为1:2.52-3。
[0017] 优选地，反应温度55-65°C，反应时间为10-15h。
[0018] 本发明所述的N-甲氧羰基-L-缬氨酸的合成方法，相对于现有技术，具有如下优 势：
[0019] 1.收率高，收率可达85-90 %;
[0020] 2.成本低廉；
[0021] 3.环保，安全，反应温度比较温和，安全系数低，没有固废，母液可以回收套用，容 易实现工业化大生产。
【具体实施方式】
[0022] 为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例 仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
[0023] 实施例1
[0024] 反应釜中加入1500kg甲醇，加入L-缬氨酸200kg，加入三乙胺50kg，升温到60°C滴 加410kg的氯甲酸甲酯，保温反应12小时，在温度为40°C，压力为-0.085mpa的条件下进行减 压浓缩到浆状后加入水1200kg，用盐酸调节pH到1.5,室温结晶2小时，离心得到产品260kg。 经检测，纯度:大于99 % ;手性纯度:大于99.9 %。
[0025] 实施例2
[0026] 反应釜中加入1800kg乙醇，加入L-缬氨酸240kg，加入三乙胺60kg，升温到63°C滴 加490kg的氯甲酸甲酯，保温反应13小时，在温度为43°C，压力为-0.085mpa浓缩到奖状加入 水1400kg，用磷酸调节pH到1.5，室温结晶2小时，离心得到产品312kg，经检测，纯度：大于 99 % ;手性纯度:大于99.9 %。
[0027]以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精 神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种N-甲氧羰基-L-缬氨酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤:反应釜中加入 甲醇或者乙醇，依次加入L-缬氨酸和三乙胺，升温后向反应釜中滴加氯甲酸甲酯，反应完 后，减压蒸馏浓缩到浆状后加入水，用盐酸或者磷酸调节pH至1.0-2.0，结晶分离得到产品。2. 根据权利要求1所述的一种N-甲氧羰基-L-缬氨酸的合成方法，其特征在于，甲醇加 入量是L-缴氨酸质量的6.5-8倍。3. 根据权利要求1所述的一种N-甲氧羰基-L-缬氨酸的合成方法，其特征在于，三乙胺 加入量是L-缴氨酸质量的0.2-0.3倍。4. 根据权利要求1所述的一种N-甲氧羰基-L-缬氨酸的合成方法，其特征在于，L-缬氨 酸与氯甲酸甲酯的摩尔比为1:2.52-3。5. 根据权利要求1所述的一种N-甲氧羰基-L-缬氨酸的合成方法，其特征在于，反应温 度为55-65 °C，反应时间为10-15h。
【文档编号】C07C269/04GK105949085SQ201610393890
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年6月3日
【发明人】李钢, 吴法浩, 高仰哲
【申请人】南京红杉生物科技有限公司