一种长春西汀与l-酒石酸形成的无定型盐的晶型及制备方法
【专利摘要】一种长春西汀与L?酒石酸形成的无定型盐的晶型及制备方法，属于药物盐的晶型发现与制备技术领域。本发明制备的长春西汀与L?酒石酸形成的盐，经热失重（TGA）、X?射线粉末衍射（P?XRD）、差示扫描量热（DSC）以及红外光谱（IR）等分析方法检测为长春西汀与L?酒石酸形成的盐。由于长春西汀是一种难溶性药物(溶解度≈5μg/mL and pKa=7.31)，长春西汀与L?酒石酸形成的盐的制备，经过测试在固体制剂制备的过程中具有良好的溶解度与稳定性，新盐晶的开发，为其新剂型的开发与应用奠定了基础，特别是注射剂的开发。其XRD结果见图1。
【专利说明】
一种长春西订与L-酒石酸形成的无定型盐的晶型及制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及一种长春西汀和L-酒石酸形成的盐晶及其制备方法，具体地说，本发 明涉及长春西汀和L-酒石酸形成盐的新晶型及其制备方法，属于药物晶型发现与制备技术 领域。
【背景技术】
[0002] 长春西汀由由匈牙利GedeonRichter公司首先研发，并于1978年上市。其药理作用 包括:增加脑血流;促进脑部葡萄糖和氧的摄取和利用，增加 ATP，减少缺血缺氧时乳酸的生 成;防止脑细胞兴奋中毒性死亡(兴奋性氨基酸导致的过度的受体兴奋）；减轻脑缺氧损害， 保护神经元;增强多巴胺能、5羟色胺能和去甲肾上腺素能神经的功能；防止脑、肝脏、肌肉 组织和其它部位的缺血性损害;清除自由基、抗脂质过氧化;增强长期和短期记忆;提高警 醒程度;减轻衰老性脑功能障碍;清除动脉粥样硬化斑块;增加心输出量和至各器官的营养 血流;促进血管舒张，改善血液循环，但对外周血流影响极小;改善血液中脂蛋白构成;提高 红细胞的变形能力。
[0003] 长春西汀常用于脑动脉硬化症、脑缺血性和出血性中风后遗症、短暂性脑缺血发 作等脑循环障碍性疾病，用于治疗循环障碍所诱发的症状，如失语症、运用不能、记忆力差、 认知功能障碍、眩晕和其他脑前庭问题及头痛等。另外，长春西汀也用于治疗多种原因导致 的急慢性眼科疾病，治疗感觉神经性听力损伤。
[0004] 目前为止很少有关于长春西汀的盐的晶型的相关报道。有鉴于此，本发明需要解 决的技术问题是克服现有技术的不足，本发明在于提供一种长春西汀新的盐型及制备方 法，具有良好的溶解度与稳定性，新盐晶的开发，为其新剂型的开发与应用奠定了基础。
【发明内容】
[0005] 本发明目的是涉及一种长春西汀与L-酒石酸的新盐型并提供了它的制备方法，制 备方法简单，重现性好。
[0006] 本发明的技术特征在于该药物盐晶的晶体学特征在于:讲过XRD衍射结果证明，形 成的新盐为无定形;热失重谱图特征:熔点170°C，在约321°C完成分解过程。红外特征(KBr 压片，cm-1:3486，3268，2981，2688，1720，1635，1457，1295，1263，1213，1132，1076，755，680， 619,520,487) 〇
[0007]本发明还涉及长春西汀与L-酒石酸的新盐型的制备方法，包括下列步骤： (a)称取过量的长春西汀和L-酒石酸按1:1的比例，加入到以一定量无水甲醇，并在低 温下搅拌，当溶液中长春西汀的溶解度投料大于其亚稳态的溶解度时停止添加，加热40 °C， 等待溶液挥发，直至固体析出。
[0008] (b)过滤除去多余溶剂，所得固体经甲醇洗涤后置于35°C下真空干燥过夜，即得目 标盐型。
[0009] 本发明的有益效果:本发明发现并制备了长春西汀与L-酒石酸的新盐型，经过测 试在液体制剂制备的过程中具有良好稳定性，为其新剂型的开发与应用奠定了基础。
[0010]
【附图说明】：图1为长春西汀与L-酒石酸形成无定型盐的粉末衍射示意图； 图2为长春西汀和L-酒石酸盐晶的DSC和TG示意图（无定形没有固定熔点）； 图3为长春西汀和L-酒石酸盐晶的红外示意图。
[0011] 以下通过实施例形式再对本发明的内容作进一步详细说明，但不应就此理解为本 发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普 通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
[0012] 实施例1: 在0°C，将长春西汀(350mg，lmmol)和L-酒石酸（150mg，lmmol)加入到10ml三角烧瓶中， 加入2ml甲醇，分批次加入，当溶液加入量大于长春西汀的亚稳态溶解度92. lmg/ml时，停止 加入，搅拌办小时后，直接加热至40°C，保持温度，缓慢挥发，直至溶液蒸干。
[0013] 实施例2:长春西汀注射液重要性质的实验数据： 在长期六个月稳定性放样期间，该新盐型的稳定性好，未出现新增杂质，同时还有能进 一步提尚原料的纯度，溶解性也大幅提尚。
[0014] 实验数据总结如下： 稳定性:通过HPLC检测新增杂质。
[0015] 溶解度数据;通过长春西汀标准品，来测定长春西汀原料药和盐晶的溶解度(按长 春西汀计算）。
【主权项】
1. 一种长春西汀与L-酒石酸形成的无定型盐的晶型，其特征在于：该药物共晶是以长 春西汀作为药物活性成分，以L-酒石酸为反应物，在混合溶剂中形成盐，其特征比例为长春 西汀和L-酒石酸分子按1:1的比例成盐。2. 根据权利要求1所述的长春西汀与L-酒石酸形成的无定型盐的晶型，其特征在于其 热失重谱图熔点170°C，在约321°C完成分解过程。3. 根据权利要求1所述的长春西汀与L-酒石酸形成的无定型盐的晶型，其特征在于X-射线粉末衍射光谱证明其为无定形状态。4. 根据权利要求1所述的长春西汀与L-酒石酸形成的无定型盐的晶型，其特征在于红 外谱图的出峰位置（KBr压片，cm-1: 3423,2966,1727,1617,1456,1263,1134,1086,1025， 746,681，473)。5. 权利要求1所述的长春西汀与L-酒石酸形成的无定型盐的晶型，其制备方法的特征 在于长春西汀和L-酒石酸按1:1的配比加入到溶剂中的浓度要大于其亚稳态溶解度，才会 出现立即析晶的现象，其温度和溶解度关系如下表：
【文档编号】C07D461/00GK105949188SQ201610524435
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年7月1日
【发明人】马玉恒
【申请人】江苏正大清江制药有限公司