一种医药中间体二芳基取代乙醇类化合物的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种下式(III)所示医药中间体二芳基取代乙醇类化合物的合成方法，所述方法包括在有机溶剂中，于催化剂和碱存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物密封反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1-R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素，或者R2与其所连接的苯环一起形成萘环。所述方法通过特定的反应底物、催化剂、碱和有机溶剂的综合选择与协同，从而可以良好的产率得到二芳基取代乙醇类化合物，在医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
【专利说明】
一种医药中间体二芳基取代乙醇类化合物的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种醇类化合物的合成方法，特别地涉及一种医药中间体二芳基取代 乙醇类化合物的合成方法，属于医药中间体合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 在现代有机合成化学中，过渡金属催化的碳-碳键交叉偶联反应发挥着重要作用。 通常使用卤代烃或磺酸酯等作为亲电试剂。与传统的亲电试剂相比，环氧化合物作为重要 的有机合成单元，具有易于以烯烃和羰基化合物作为原料来制备的特点。由于拥有较大极 性和环张力，键能较低，极易与各种亲核试剂发生开环反应，生成取代的醇。良好的区域 选择性和立体选择性的开环反应被广泛的应用在药物分子的合成策略中。特别是，内消旋 环氧化合物的不对称开环反应是一种获得两个相邻手性中心的合理、高效的策略。
[0003] 目前，已经研发出了多种环氧化合物的开环反应方法，从而可以得到多种相应的 醇类化合物，例如：
[0004] Crimmins^ A(Crimmins ,M. T. ；King,B.ff. Asymmetric Total Synthesis of Callystatin A:Asymmetric Aldol Additions with Titanium Enolatesof Acyloxazolidinethiones .J .Am. Chem. Soc ? 1998，120，9084_9085)报道了在鹏化亚铜的催 化下，TBDPS作为保护基团，S-缩水甘油与乙烯基溴化镁反应，在较高收率下获得手性开环 产物，其反应式如下：
[0006] Tanaka等人（0hno，H. ;Hiramatsu，K. ;Tanaka，T.Asymmetric construction of quaternary carbon centers by titaniummediated stereosp-ecific allylation of 2,3_epoxy alcohol derivatives.Tetrahedron Lett.2004,45,75_78)报道了在Ti(OPh) 3C1的催化下，成功实现了以2,3-环氧醇衍生物与烯丙基溴化镁试剂反应，合成非对称季碳 中心的的策略，该反应首次实现通过使用钛试剂，利用手性环氧化合物开环反应合成非对 称手性季碳中心，但产率普遍偏低，其反应式如下：
[0008] Jiang，N等人（Jiang，N ?; Hu，Q ? Y ?; Reid，C ? S ? et al ? A novel pal ladium-catalyzed coupling of epoxides with allyl bromide mediated by indium(I) chloride :a cascade epoxide rearrangement-carbonyl al lylat ion. Chem.Commun. 2003,2318-2319)报道了在介孔二氧化娃负载零价纳米钯的催 化下，1.1当量氯化铟作为添加剂，氧化苯乙烯烃历异构为醛的历程，与烯丙基溴反应，合成 高烯丙醇，其反应式如下：
[0010] Wang等人（Wang，Z. ;Kuninobu，Y. ;Kanai，M.Palladium -Catalyzed Oxirane-Opening Reaction with Arenes via C-H Bond Activation.J.Am.Chem.Soc.2015,137, 6140-6143)报道了一种钯催化的带有定位基团的芳烃与环氧化合物的C-H活化反应，该反 应使用二苯基吡啶作为Csp 2-H键活化试剂，首次实现过渡金属催化的通过C-H键活化实现 带有定位基团的芳烃对环氧化合物的直接偶联反应，反应条件温和，是一个原子经济的环 氧开环反应，但反应时间较长，其反应式如下：
[0012] K jel lgren等人（K jel lgren，J ? ; Aydin，J ? ; Wal lner，0 ? A ? et al ? Pal ladium Pincer Complex Catalyzed Cross-Coupling of Vinyl Epoxides and Aziridines with Organoboronic Acids? Chem.Eur.J.2005，11,5260-5268)报道了在四氛咲喃和水的混合溶 剂中，使用钳形钯络合物作为催化剂，一锅法高效催化乙烯基环氧化合物和芳基硼酸反应， 但在反应过程中得到了一定比例的环氧直接开环的产物，其反应式如下：
[0014] 如上所述，先有技术中公开了通过环氧化合物开环而合成醇类化合物的多种方 法，但这些方法仍存在一些缺陷，例如底物范围过窄、催化剂过于昂贵或者用量过大、产物 产率过低等等。
[0015] 因此，对于合成通过环氧化合物开环而得到醇类化合物的新型方法，仍存在继续 研究的必要，这也是目前本领域中的研究热点和重点，更是本发明得以完成的动力所在和 基础所倚。
【发明内容】
[0016] 如上所述，为了解决上述现有技术中存在的如底物过于单纯、收率过低等诸多缺 陷，本发明人对于医药中间体二芳基取代乙醇类化合物的合成进行了深入研究，在付出大 量创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0017] 需要指出的是，本发明是在国家自然科学基金(项目编号：21572162)和浙江省自 然科学基金(项目编号:LY14B020009)的资助下完成的，在此表示感谢。
[0018]具体而言，本发明涉及一种医药中间体下式（III)所示二芳基取代乙醇类化合物 的合成方法，所述方法包括在有机溶剂中，于催化剂和碱存在下，下式（I)化合物与下式 (II)化合物密封反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式（III)化合物，
[0020] 其中，RX-R2各自独立地选自H、Q-C6烷基、Q-C6烷氧基或卤素，或者R2与其所连接 的苯环一起形成萘环。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述Q-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的Q-C6 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
[0024]在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为三(三苯基膦)氯化铑(Rh(PPh3)3Cl)、 三氯化铑(RhCl3)、二(三苯基膦)羰基氯化铑(Rh(CO)(PPh3)2Cl)、双（1，5_环辛二烯氯化铑） ([Rh(C0D)Cl] 2)或乙酸铑二聚体（[Rh(CH3⑶0)2]2)中的任意一种，优选为三(三苯基膦)氯 化铑(Rh(PPh 3)3Cl)或二(三苯基膦)羰基氯化铑(Rh(⑶）（PPh3)2Cl)，最优选为三(三苯基 膦)氯化铑(Rh(PPh 3)3Cl)。
[0025]在本发明的所述合成方法中，所述碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、磷酸 钠、磷酸钾、乙酸钠、K0H、乙醇钠、氟化钾、氟化铯或叔丁醇钾中的任意一种，优选为碳酸钠 或碳酸钾，最优选为碳酸钠。
[0026]在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为四氢呋喃(THF)、N，N_二甲基甲酰胺 (DMF)、甲苯、乙腈、甲基叔丁基醚、1，4_二氧六环、硝基甲烷、叔丁醇、异丙醇、丙酮、二甲基 亚砜(DMS0)或2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF)中的任意一种，优选为四氢呋喃(THF)、丙酮或2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)，最优选为四氢呋喃(THF)。
[0027] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为1 : 1.5-2.5,例如可为 1:1.5、1:2或 1:2.5。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.005-0.015,例如可为1:0.005、1:0.01或1:0.015。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:1.5-2.5，例如 可为 1:1.5、1:2 或 1:2.5。
[0031] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为100-130°C，例如可为100°C、110°C、120 。(:或 130。。。
[0032]在本发明的所述合成方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱检 测目的产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为4-8小时，例如可为4小 时、6小时或8小时。
[0033] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下:反应结束后，将反 应体系减压浓缩，除去溶剂，残留物上300-400目硅胶柱色谱，以体积比为8-10:1的石油醚 与乙酸乙酯的混合物进行淋洗，收集洗脱液，减压除去洗脱溶剂，得到目的产物。
[0034] 综上所述，本发明通过合适底物、催化剂、碱和有机溶剂的综合选择与协同，从而 拓展了底物的范围，并可以良好产率得到二芳基取代乙醇类化合物，从而在医药中间体合 成领域中具有良好的应用前景和研究价值，为该类化合物的合成提供了全新的方法。
【具体实施方式】
[0035] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0036] 实施例1
[0038] 室温下，向适量溶剂四氢呋喃中加入lOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II)化 合物、0.5mmo 1催化剂三(三苯基膦)氯化铭(Rh (PPh3) 3C1)、150mmo 1碱碳酸钠，然后密封下搅 拌升温至l〇〇°C，并在该温度下搅拌反应8小时；
[0039]反应结束后，将反应体系减压浓缩，除去溶剂，残留物上300-400目硅胶柱色谱，以 体积比为8:1的石油醚与乙酸乙酯的混合物进行淋洗，收集洗脱液，减压除去洗脱溶剂，从 而得到上式（III)化合物，产率为84.3%。
[0040]核磁共振JH NMR(500MHz，CDCl3)S2.00(s，lH)，2.95-3.05(m，2H)，4.86-4.89(m， lH)，7.18-7.35(m，10H)〇
[0041 ] 实施例2
[0043] 室温下，向适量溶剂四氢呋喃中加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化 合物、lmmo 1催化剂三(三苯基膦)氯化铭(Rh (PPh3)3CI)、200mmo 1碱碳酸钠，然后密封下搅拌 升温至110°C，并在该温度下搅拌反应6小时；
[0044]反应结束后，将反应体系减压浓缩，除去溶剂，残留物上300-400目硅胶柱色谱，以 体积比为9:1的石油醚与乙酸乙酯的混合物进行淋洗，收集洗脱液，减压除去洗脱溶剂，从 而得到上式（III)化合物，产率为75.8%。
[0045] 核磁共振 JH NMR(500MHz，CDC13)S1.95(s，1H)，2.25(s，3H)，2.88-3.00(m，2H)， 5.06-5.09(m,lH),7.09-7.30(m,8H),7.52(d ,J = 7.4Hz,lH)〇
[0046] 实施例3
[0048] 室温下，向适量溶剂四氢呋喃中加入lOOmmol上式（I)化合物、250mmol上式（II)化 合物、1.5mmo 1催化剂三(三苯基膦)氯化铭(Rh (PPh3) 3CI)、250mmo 1碱碳酸钠，然后密封下搅 拌升温至120°C，并在该温度下搅拌反应4小时；
[0049]反应结束后，将反应体系减压浓缩，除去溶剂，残留物上300-400目硅胶柱色谱，以 体积比为10:1的石油醚与乙酸乙酯的混合物进行淋洗，收集洗脱液，减压除去洗脱溶剂，从 而得到上式（III)化合物，产率为74.5%。
[0050]核磁共振：MMR(500MHz，CDC13)S2 ? 19(s，1H)，2 ? 99-3 ? 03(m，1H)，3 ? 20-3 ? 24(m， 1H),5.58-5.60(m,lH),7.17-7.30(m,5H),7.41-7.52(m,3H),7.61(d,J=7.1Hz,lH),7.75 (d ,J = 8.2Hz,lH),7.85(d ,J = 8.1Hz,lH),8.10(d ,J = 8.2Hz,lH)〇 [0051 ] 实施例4
[0053] 室温下，向适量溶剂四氢呋喃中加入lOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II)化 合物、0.5mmo 1催化剂三(三苯基膦)氯化铭(Rh (PPh3) 3C1)、150mmo 1碱碳酸钠，然后密封下搅 拌升温至130°C，并在该温度下搅拌反应5小时；
[0054]反应结束后，将反应体系减压浓缩，除去溶剂，残留物上300-400目硅胶柱色谱，以 体积比为8:1的石油醚与乙酸乙酯的混合物进行淋洗，收集洗脱液，减压除去洗脱溶剂，从 而得到上式(III)化合物，产率为76.8%。
[0055] 核磁共振 JH NMR(500MHz，CDC13)S2.14(s，1H)，S2.91-2.98(m，2H) ,54.81-4.84 (m，1H)，6?97-7?01(m，2H)，7?12-7?14(m，2H)，7?20-7?29(m，5H)。
[0056] 实施例5
[0058] 室温下，向适量溶剂四氢呋喃中加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化 合物、1.5mmo 1催化剂三(三苯基膦)氯化铭(Rh (PPh3) 3CI)、250mmo 1碱碳酸钠，然后密封下搅 拌升温至120°C，并在该温度下搅拌反应7小时；
[0059]反应结束后，将反应体系减压浓缩，除去溶剂，残留物上300-400目硅胶柱色谱，以 体积比为9:1的石油醚与乙酸乙酯的混合物进行淋洗，收集洗脱液，减压除去洗脱溶剂，从 而得到上式（III)化合物，产率为75.6%。
[0060]核磁共振 JH NMR(500MHz，CDC13)S2.01(s，1H)，2.97(d，J = 6.4Hz，2H)，4.84(t，J =8?4Hz，1H)，6?94-6?97(m，2H)，7?09-7?11(m，2H)，7?24-7?35(m，5H)。
[0061 ] 实施例6
[0063] 室温下，向适量溶剂四氢呋喃中加入lOOmmol上式（I)化合物、175mmol上式（II)化 合物、1 ? 25mmo 1催化剂三(三苯基膦)氯化铭(Rh (PPh3)3CI)、200mmo 1碱碳酸钠，然后密封下 搅拌升温至ll〇°C，并在该温度下搅拌反应6小时；
[0064]反应结束后，将反应体系减压浓缩，除去溶剂，残留物上300-400目硅胶柱色谱，以 体积比为10:1的石油醚与乙酸乙酯的混合物进行淋洗，收集洗脱液，减压除去洗脱溶剂，从 而得到上式（III)化合物，产率为75.9%。
[0065] 核磁共振 JH NMR(500MHz，CDC13)S2.01(s，1H)，2.31(s，3H)，3.09-2.83(m，2H)， 4?82-4?85(m，1H)，7?14-6?97(m，4H)，7?41-7?19(m，5H)。
[0066] 由上述实施例1-6可看出，当采用本发明的反应方法时，能够由简单的反应底物而 以良好产率得到二芳基取代乙醇类化合物，从而在工业上具有良好的应用前景和价值。 [0067]实施例7-30:催化剂的考察
[0068]实施例7-12:除将催化剂由三(三苯基膦)氯化铑替换为双（1，5_环辛二烯氯化铑） ([Rh(C0D)Cl]2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6,顺次得到实施例7-12。 [0069]实施例13-18:除将催化剂由三(三苯基膦)氯化铑替换为三氯化铑(RhCl 3)外，其 它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6,顺次得到实施例13-18。
[0070]实施例19-24:除将催化剂由三(三苯基膦)氯化铑替换为二(三苯基膦)羰基氯化 铑(Rh(CO)(PPh3)2Cl)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6,顺次得到实施例19-24。
[0071]实施例25-30:除将催化剂由三（三苯基膦）氯化铑替换为乙酸铑二聚体（[Rh (CH3COO)2]2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6,顺次得到实施例25-30。 [0072]结果见下表1。
[0073]表 1
[0075]由此可见，在所有的催化剂中，Rh(⑶）（PPh3)2C1和三(三苯基膦)氯化铑具有良好 的催化效果，而三(三苯基膦)氯化铑具有最好的催化效果;其它催化剂均导致产率有大幅 度降低，甚至[Rh(CH3COO) 2]2或RhCl3不反应，无法得到产物。
[0076] 实施例31-90 :碱的考察
[0077]实施例31-36:除将碱碳酸钠替换为碳酸锂外，其它操作均不变，从而重复实施了 实施例1-6,顺次得到实施例31-36。
[0078]实施例37-42:除将碱碳酸钠替换为碳酸铯外，其它操作均不变，从而重复实施了 实施例1-6，顺次得到实施例37-42。
[0079]实施例43-48:除将碱碳酸钠替换为碳酸氢钠外，其它操作均不变，从而重复实施 了实施例1-6，顺次得到实施例43-48。
[0080] 实施例49-54:除将碱碳酸钠替换为碳酸钾外，其它操作均不变，从而重复实施了 实施例1-6，顺次得到实施例49-54。
[0081] 实施例55-60:除将碱碳酸钠替换为磷酸钾外，其它操作均不变，从而重复实施了 实施例1-6，顺次得到实施例55-60。
[0082] 实施例61-66:除将碱碳酸钠替换为磷酸钠外，其它操作均不变，从而重复实施了 实施例1-6，顺次得到实施例61-66。
[0083]实施例67-72:除将碱碳酸钠替换为乙酸钠外，其它操作均不变，从而重复实施了 实施例1-6，顺次得到实施例67-72。
[0084]实施例73-78:除将碱碳酸钠替换为K0H外，其它操作均不变，从而重复实施了实施 例1-6，顺次得到实施例73-78。
[0085]实施例67-72:除将碱碳酸钠替换为乙醇钠外，其它操作均不变，从而重复实施了 实施例1-6，顺次得到实施例67-72。
[0086]实施例73-78:除将碱碳酸钠替换为氟化钾外，其它操作均不变，从而重复实施了 实施例1-6，顺次得到实施例73-78。
[0087] 实施例79-84:除将碱碳酸钠替换为氟化铯外，其它操作均不变，从而重复实施了 实施例1-6,顺次得到实施例79-84。
[0088] 实施例85-90:除将碱碳酸钠替换为叔丁醇钾外，其它操作均不变，从而重复实施 了实施例1-6，顺次得到实施例85-90。
[0089] 结果见下表2。
[0090]表 2
[0092]其中，实施例61 - 9 0所使用的碱即分别为具有上述对应关系的磷酸钠、乙酸钠、 K0H、乙醇钠、氟化钾、氟化铯和叔丁醇钾。
[0093]由此可见，在本发明的方法中，碱的种类对于最终结果有着显著的、不可预测的影 响，其中，碳酸钠或碳酸钾具有良好的效果，而碳酸钠的效果最为优异。其它碱，即便是与碳 酸钠非常类似的磷酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠等，都将导致产率有显著的降低，甚至是 不能得到产物。
[0094]实施例91-156:有机溶剂的考察
[0095]实施例91-96:除将有机溶剂四氢呋喃替换为甲苯外，其它操作均不变，从而重复 实施了实施例1-6,顺次得到实施例91-96。
[0096]实施例97-102:除将有机溶剂四氢呋喃替换为甲基叔丁基醚外，其它操作均不变， 从而重复实施了实施例1-6，顺次得到实施例97-102。
[0097] 实施例103-108:除将有机溶剂四氢呋喃替换为1,4-二氧六环外，其它操作均不 变，从而重复实施了实施例1-6，顺次得到实施例103-108。
[0098] 实施例109-114:除将有机溶剂四氢呋喃替换为丙酮外，其它操作均不变，从而重 复实施了实施例1-6，顺次得到实施例109-114。
[0099] 实施例109-114:除将有机溶剂四氢呋喃替换为丙酮外，其它操作均不变，从而重 复实施了实施例1-6，顺次得到实施例109-114。
[0100] 实施例115-120:除将有机溶剂四氢呋喃替换为2-甲基四氢呋喃外，其它操作均不 变，从而重复实施了实施例1-6，顺次得到实施例115-120。
[0101] 实施例121-126:除将有机溶剂四氢呋喃替换为N，N-二甲基甲酰胺外，其它操作均 不变，从而重复实施了实施例1-6，顺次得到实施例121-126。
[0102] 实施例127-132:除将有机溶剂四氢呋喃替换为乙腈外，其它操作均不变，从而重 复实施了实施例1-6，顺次得到实施例127-132。
[0103] 实施例133-138:除将有机溶剂四氢呋喃替换为硝基甲烷外，其它操作均不变，从 而重复实施了实施例1-6，顺次得到实施例133-138。
[0104] 实施例139-144:除将有机溶剂四氢呋喃替换为叔丁醇外，其它操作均不变，从而 重复实施了实施例1-6，顺次得到实施例139-144。
[0105] 实施例145-150:除将有机溶剂四氢呋喃替换为异丙醇外，其它操作均不变，从而 重复实施了实施例1-6，顺次得到实施例145-150。
[0106] 实施例151-156:除将有机溶剂四氢呋喃替换为二甲基亚砜外，其它操作均不变， 从而重复实施了实施例1-6,顺次得到实施例151-156。
[0107]结果见下表3。
[0108]表3
[0110] 其中，实施例121-156所使用的有机溶剂即分别为具有上述对应关系的N，N-二甲 基甲酰胺、乙腈、硝基甲烷、叔丁醇、异丙醇和二甲基亚砜。
[0111] 由此可见，在本发明的方法中，有机溶剂的种类对于最终结果有着显著的、不可预 测的影响，其中，四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃具有良好的效果，而四氢呋喃的效果最为优 异。其它有机溶剂都将导致产率有显著的降低，甚至是不能得到产物。
[0112] 综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法时，通过特定的反 应底物、催化剂、碱和有机溶剂的综合选择与协同，从而可以良好的产率得到医药中间体二 芳基取代乙醇类化合物，在有机化学合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
[0113] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保 护范围之内。
【主权项】
1. 一种下式（III)所示二芳基取代乙醇类化合物的合成方法，所述方法包括在有机溶 剂中，于催化剂和碱存在下，下式（I)化合物与下式（II)化合物密封反应，反应结束后经后 处理，从而得到所述式（III)化合物，其中，Ri-R2各自独立地选自H、Ci-Cs烷基、Ci-Cs烷氧基或面素，或者R2与其所连接的苯环 一起形成糞环。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述催化剂为Ξ(Ξ苯基麟)氯化锭(Rh 。口}13)3(：1)、^氯化锭(化(：13)、二(^苯基麟)幾基氯化锭(化(0))。化3)2(：1)、双（1，5-环辛 二締氯化锭）（[Rh(C0D)Cl]2)或乙酸锭二聚体（[Rh(C出COO)2]2)中的任意一种，优选为Ξ (立苯基麟)氯化锭(化(PPh3)3Cl)或二(立苯基麟)幾基氯化锭(加(CO)(PPh3)2Cl)，最优选 为Ξ (Ξ苯基麟)氯化锭(化(P化3) 3C1)。3. 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述碱为碳酸裡、碳酸钢、碳酸飽、碳 酸氨钢、憐酸钢、憐酸钟、乙酸钢、KOH、乙醇钢、氣化钟、氣化飽或叔下醇钟中的任意一种，优 选为碳酸钢或碳酸钟，最优选为碳酸钢。4. 如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氨巧喃 (THF)、N，N-二甲基甲酯胺(DMF)、甲苯、乙腊、甲基叔下基酸、1,4-二氧六环、硝基甲烧、叔下 醇、异丙醇、丙酬、二甲基亚讽(DMSO)或2-甲基四氨巧喃(2-MeTHF)中的任意一种，优选为四 氨巧喃(THF)、丙酬或2-甲基四氨巧喃(2-MeTHF)，最优选为四氨巧喃(THF)。5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与式（II)化 合物的摩尔比为1:1.5-2.5。6. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与催化剂的 摩尔比为 1:0.005-0.015。7. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与碱的摩尔 比为 1:1.5-2.5。8. 如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于:反应溫度为100-130°C。9. 如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于:反应时间为4-8小时。
【文档编号】C07C33/18GK105967979SQ201610308650
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年5月11日
【发明人】王志翊, 陈婵, 王志斌, 吴东方, 翁杰, 王贤亲, 马建设
【申请人】温州医科大学附属第二医院