Lcz-696的新晶型及其制备方法
【专利摘要】本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种LCZ-696的新晶型及其制备方法；该新晶型为[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠的氘代水合物，该晶型具有良好的化学稳定性和晶型稳定性，并且在乙醇中、水中具有更好的溶解性，具有良好的药物应用前景。
【专利说明】
LCZ-696的新晶型及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药化学技术领域，具体涉及LCZ-696的一种新晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 血管紧张素II是血管紧张素中最重要的组成部分，其能够与靶细胞表面上的受 体相互作用。目前已知血管紧张素II的两种受体亚型分别为ATI和AT2。研究发现，血管 紧张素受体阻断剂（ARBs，血管紧张素II拮抗剂）能够通过阻止血管紧张素II与其在血管 壁上的受体结合，从而导致血压降低。由于能够抑制ATI受体，所以此类拮抗剂可以用于抗 高血压，或者用于治疗充血性心衰以及其它适应症。
[0003] LCZ-696,化学名称为[3-((IS, 3R)联苯基甲基乙氧基幾基丁基 氨甲酰基）丙酸-(S)-3'_甲基_2'_(戊酰基{2"_(四唑-5-基）联苯-4'-基甲基}氨 基）丁酸]三钠2. 5水合物，具有式I所示的化学结构，由缬沙坦（Valsartan)和NEP抑制 剂前体药物AHU-377按照摩尔比（1:1)构成，是诺华（Novartis)开发的首个II型血管紧 张素受体（AT2)和脑啡肽酶（neprilysin)双重抑制剂，目前主要用于慢性心衰及高血压的 治疗。
[0004]
[0005] 现有临床试验数据表明，LCZ-696具有独特的作用模式，表现出了超越常规药物的 更高安全性，被认为能够减少衰竭心脏的应变；与临床标准药物依那普利（enalapril)相 比，LCZ-696能够显著降低心血管疾病死亡率并显著提高患者生活质量。
[0006] 目前，CN101098689A 和 CN102702119A 分别公开了 [3_((1S, 3R)-1-联苯-4-基 甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基）丙酸_(S)_3' -甲基-2' -(戊酰基{2"_(四 唑-5-基）联苯-4'-基甲基}氨基）丁酸]三钠2. 5水合物和0. 5水合物及其制备方法。 但目前现有文献并未公开[3- ((IS, 3R) -1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1- 丁基氨甲 酰基）丙酸_(S)_3' -甲基-2' -(戊酰基{2"_(四唑-5-基）联苯-4' -基甲基}氨基） 丁酸]三钠的氘代水合物，本发明基于此而完成。
【发明内容】
：
[0007] 本发明第一方面提供一种[3- ((1S，3R) -1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1- 丁 基氨甲酰基）丙酸-(S)-3'_甲基_2'_(戊酰基{2"_(四唑-5-基）联苯-4'-基甲基} 氨基）丁酸]三钠的氘代水合物；其中，每摩尔所述氘代水合物中含氘代水（D 20)的摩尔数 为2. 1~2. 9,优选2. 2~2. 7,最优选2. 5。
[0008] 具体地，所述氘代水合物为晶体形式，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2 0角度表 示的X-射线粉末衍射在4. 2±0.2°，5. 2±0.2°，12. 5±0.2°处有衍射峰；
[0009] 更具体地，所述氘代水合物，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2 0角度表示的 X-射线粉末衍射在 4.2±0.2°，5.2±0.2°，8.3±0.2°，12.5±0.2°，17.0±0.2°， 25. 1±0. 2°处有衍射峰；
[0010] 在本发明的一个实施例中，所述氘代水合物具有如图1所示的X-射线粉末衍射 图。
[0011] 经差示扫描量热分析（DSC)测定，本发明第一方面所述氘代水合物，其DSC图谱分 别在80~162°C、230~255范围内出现吸热峰；优选地，其DSC图谱的吸热峰的峰值分别 出现在130± 10°C、230± 10°C处；在本发明的一个优选实施例中，所述氘代水合物的DSC图 谱如图2所示。
[0012] 本发明第一方面所述氘代水合物经热重分析（TGA)可知，其在30~200°C范围内 出现重量损失，重量损失的质量分数为4. 5%~6. 0%，优选4. 7%~5. 5%，最优选5. 2% ; 在本发明的一个实施例中，所述氘代水合物的热重分析（TGA)图谱如图2所示的。
[0013] 本发明第一方面所述氘代水合物经红外吸收（IR)分析，其具有如图3所述的红外 吸收光谱。
[0014] 本发明第二方面提供本发明第一方面所述氘代水合物的制备方法，该方法包括以 下步骤：
[0015] (1)将缬沙坦和AHU-377溶于丙酮中，20~40°C加入碱性化合物的氘代水（D20) 溶液，搅拌析晶1~10小时；
[0016] (2)抽滤，干燥，得到本发明第一方面所述氘代水合物；
[0017] 其中，所述碱性化合物选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种；
[0018] 缬沙坦与AHU-377的投料摩尔比为1 :0. 9~1. 1，优选1 :1 ;
[0019] 碱性化合物的氘代水溶液的质量分数为10 %~95%，优选50 %~80%，更优选 60%~70% ;
[0020] 缬沙坦和AHU-377的总质量（g)与丙酮（ml)的投料比（单位ml/g)为1 :10~ 20,优选 1 :13 ~18 ;
[0021] 缬沙坦和AHU-377的摩尔数与碱性化合物的摩尔数比为1 :2~4,优选1 :3 ;
[0022] 步骤⑵所述干燥优选真空干燥，干燥温度为30~50°C，优选35~45°C。
[0023] 可选地，步骤（1)中加入碱性化合物的氘代水溶液后，再加入乙酸异丙酯；搅拌析 晶；乙酸异丙酯与丙酮的投料体积比为1 :〇. 8~1. 5,优选1 :1 ;
[0024] 更具体地，本发明第二方面所述的制备方法包括以下步骤：
[0025] (1)室温下，将lg AHU-377, lg缬沙坦投入到30ml丙酮，搅拌20~30分钟；加入 〇. 7g氢氧化钠的0. 4ml氘代水溶液，反应1~3小时，加入30ml乙酸异丙酯，在20~25°C 下析晶1~2小时，
[0026] (2)抽滤，35~40°C真空干燥得白色固体。
[0027] 本发明第三方面提供一种药物组合物，其包含本发明第一方面所述的氘代水合 物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0028] 本领域技术人员根据已经公开的技术资料可以预期，本发明第一方面提供的氘代 水合物及本发明第三方面提供的药物组合物可以用于治疗慢性心衰及高血压药物。
[0029] 本发明第四方面提供本发明第一方面所述氘代水合物在制备用于治疗慢性心衰 及高血压药物的用途。
[0030] 本发明第五方面提供本发明第三方面所述药物组合物在制备用于治疗慢性心衰 及高血压药物的用途。
[0031] 需要说明的是，本发明所述AHU-377是指化合物4-(((2S, 4R)-1-([1，1' -联 苯]-4-基）-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烧-2-基）氨基）-4-氧代丁酸，其CAS号为 149709-62-6,可以根据现有文献制备得到或商业购买得到（如上海意杰生物科技有限公 司）；缬沙坦是指化合物N-(l-戊酰基）-N-[4-[2-(lH-四氮唑-5-基）苯基]苄基]-L-缬 氨酸，可以通过商业购买得到，如上海波以尔化工有限公司。本领域技术人员清楚，如未特 别说明，本发明所进行的操作是本技术领域的室温条件下进行；所述室温具有本领域公知 的技术含义，具体是指15~40 °C，优选20~35 °C，更优选20~30 °C。
[0032] 本发明制备得到的[3_((1S, 3R)_1_联苯_4_基甲基_3_乙氧基幾基-1-丁基氨 甲酰基）丙酸_(S)_3' -甲基-2' -(戊酰基{2"_(四唑-5-基）联苯-4' -基甲基}氨 基）丁酸]三钠的氘代水合物具有较高的纯度和稳定性，HPLC纯度高于99. 9%，并且在乙 醇中、水中具有良好的溶解性，能够用于制备治疗心衰及高血压的药物，而且其制备工艺重 现性好，更有利于工业化生产。
【附图说明】
[0033] 图1实施例1所得氘代水合物的X-RPD图谱；
[0034] 图2实施例1所得氘代水合物的DSC-TGA图谱；
[0035] 图3实施例1所得氘代水合物的红外吸收图谱；
【具体实施方式】
[0036] 以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将 此理解为对本发明的任何限制。凡基于本发明所实现的技术方案均属于本发明的范围。本 发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。
[0037] 本发明所用仪器和方法：
[0038] (1) X-射线粉末衍射仪
[0039] 仪器型号：PANalytical X射线粉末衍射仪
[0040] 测试方法：将研细后的样品（l〇〇mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻 璃面挂齐平后，将样品置于PANalytical X射线粉末衍射仪中，使用40kV、40mA的铜X-射 线源，扫描范围为3~45° (2 0)，扫描速度8° /分钟，扫描误差通常为±0.2度（2 0);
[0041] (2)TGA/DSC1同步热分析仪
[0042] 仪器型号：MEITLER TGA/DSC1
[0043] 测试方法：将重10mg的样品置于具有小针孔的密闭铝盘中，在30°C下保持平衡， 然后以10°C /min的扫描速率加热至250°C，干燥氮气被用作吹扫气体；
[0044] (3)红外光谱仪
[0045] 仪器型号：Bruker TENSOR 27
[0046] 测试方法：称取样品l_2mg，加入200目的KBr粉末200mg，于红外灯下在玛瑙乳钵 中研磨均匀，压片（厚度约1_)后进行红外扫描测定。
[0047] 实施例1
[0048] 25°C下，将lg AHU-377, lg缬沙坦和30ml丙酮投入，搅拌20~30分钟；加入0. 7g 氢氧化钠的〇. 4ml氘代水溶液，反应2. 5小时，加入30ml乙酸异丙酯，20~25°C搅拌析晶 1. 5小时，抽滤，得白色固体1. 8g，纯度99. 9% ;经测定，其X-RPD图谱如图1所示，其同步 DSC-TGA图谱如图2所述，其红外吸收光谱如图3所示。
[0049] 实施例2
[0050] 20°C下，将lg AHU-377, lg缬沙坦和20ml丙酮投入，搅拌20~30分钟；加入0. 7g 氢氧化钠的〇. 5ml氘代水溶液，反应3小时，加入35ml乙酸异丙酯；搅拌析晶1小时，抽滤， 得白色固体1.9g，纯度99. 8% ;经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致，其同步DSC-TGA图 谱与图2基本一致，其红外吸收光谱与图3基本一致。
[0051] 实施例3
[0052] 25~30°C下，将lg AHU-377, lg缬沙坦和25ml丙酮投入，搅拌15分钟；加入0? 7g 氢氧化钠的〇. 6ml氘代水溶液，反应2小时，加入50ml乙酸异丙酯，析晶3小时，抽滤，得白 色固体1. 9g，纯度99. 6% ;经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致，其同步DSC-TGA图谱与 图2基本一致，其红外吸收光谱与图3基本一致。
[0053] 实施例4
[0054] 25°C下，将lg AHU-377, lg缬沙坦和30ml丙酮投入，搅拌20~30分钟；加入0? 7g 氢氧化钠的〇. 5ml氘代水溶液，反应2. 5小时，加入60ml乙酸异丙酯，搅拌析晶3小时，抽 滤，得白色固体1. 8g，纯度99. 7% ;经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致，其同步DSC-TGA 图谱与图2基本一致，其红外吸收光谱与图3基本一致。
[0055] 实施例5
[0056] 25°C下，将lgAHU-377, lg缬沙坦和30ml丙酮投入，搅拌20~30分钟；加入0? 7g 氢氧化钠的〇. 45ml氘代水溶液，搅拌析晶4小时，抽滤，35°C真空干燥，得白色固体1. 7g，纯 度99. 7% ;经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致，其同步DSC-TGA图谱与图2基本一致， 其红外吸收光谱与图3基本一致。
[0057] 实施例6
[0058] 25°C下，将lg AHU-377, lg缬沙坦和25ml丙酮投入，搅拌10分钟；加入0? 7g氢 氧化钠的0. 7ml氘代水溶液，搅拌析晶4小时，抽滤，35°C真空干燥，得白色固体1. 6g，纯度 99. 8 %;经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致，其同步DSC-TGA图谱与图2基本一致，其红 外吸收光谱与图3基本一致。
[0059] 稳定性试验
[0060] 取实施例1、实施例5制备得到的样品各1份分别放置在40°C的条件下，考察在 10d、20d、30d的稳定性，结果见表1。
[0061] 具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2010版第二部附录XIX C的方法；纯 度检测用HPLC法，可以参照中国药典2010版第二部附录V D的方法。
[0062] 表1.本发明样品的稳定性试验结果
[0064] 由上述实验可以看出，本发明制备得到的氘代水合物具有良好的化学稳定性；进 一步检测经过30日稳定性试验样品的X-射线粉末衍射图谱，并未发生改变，说明本发明提 供的氘代水合物具有良好的晶型稳定性。
【主权项】
1. [3-((lS，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基）丙 酸_(S)-3'_甲基_2'_(戊酰基{2"_(四唑-5-基）联苯-4'-基甲基}氨基）丁酸]三 钠的氘代水合物。2. 根据权利要求1所述的氘代水合物，其特征在于，每摩尔所述氘代水合物含氘代水 Φ20)的摩尔数为2. 1~2. 9,优选2. 2~2. 7,最优选2. 5。3. 根据权利要求1所述氘代水合物，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2 Θ角度表示的 X-射线粉末衍射在4. 2±0. 2°，5. 2±0. 2°，12. 5±0. 2°处有衍射峰；优选地，所述氘代 水合物，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.2±0.2°， 5·2±0·2°，8·3±0·2°，12·5±0·2°，17·0±0·2°，25·1±0·2° 处有衍射峰；更优选地， 所述氘代水合物，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射具有如 图1所示的图谱。4. 根据权利要求1所述氘代水合物，其特征在于，其DSC图谱分别在80~162°C、 230~255范围内出现吸热峰；优选地，其DSC图谱的吸热峰的峰值分别出现在130± 10°C、 230±10°C处；在本发明的一个优选实施例中，所述氘代水合物具有如图2所述的DSC-TGA 图谱。5. -种制备权利要求1所述氘代水合物的方法，该方法包括以下步骤： (1) 将缬沙坦和AHU-377溶于丙酮中，20~40°C加入碱性化合物的氘代水（D20)溶液， 搅拌析晶1~10小时； (2) 抽滤，干燥，得到本发明第一方面所述氘代水合物。6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述碱性化合物选自氢氧化钠、碳酸钠、 碳酸氢钠中的一种或多种； 缬沙坦与AHU-377的投料摩尔比为1 :0. 9~1. 1，优选1 :1 ; 碱性化合物的氘代水溶液的质量分数为10 %~95 %，优选50 %~80 %，更优选60 %~ 70% ； 缬沙坦和AHU-377的总质量（g)与丙酮（ml)的投料比（单位ml/g)为1 :10~20,优 选 1 :13 ~18 ; 缬沙坦和AHU-377的摩尔数与碱性化合物的摩尔数比为1 :2~4,优选1 :3 ; 步骤（2)所述干燥优选真空干燥，干燥温度为30~50°C，优选35~45°C。7. 根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，步骤（1)中加入碱性化合物的氘代水 溶液后，再加入乙酸异丙酯；搅拌析晶；乙酸异丙酯与丙酮的投料体积比例1 :〇. 8~1. 5， 优选1 :1。8. -种权利要求1所述氘代水合物的制备方法，该方法包括以下步骤： (1) 室温下，将lg AHU-377, lg缬沙坦投入到30ml丙酮，搅拌20~30分钟；加入0. 7g 氢氧化钠的〇. 4ml氘代水溶液，反应1~3小时，加入30ml乙酸异丙酯，在20~25°C下析 晶1~2小时， (2) 抽滤，35~40°C真空干燥得白色固体。9. 一种药物组合物，其包含权利要求1所述的氘代水合物，以及至少一种药学上可接 受的赋形剂。10. 权利要求1所述氘代水合物以及权利要求9所述药物组合物在制备用于治疗慢性 心衰及高血压药物的用途。
【文档编号】A61P9/12GK106032361SQ201510106391
【公开日】2016年10月19日
【申请日】2015年3月11日
【发明人】田振平, 王新胜, 李书彬, 侯贺增, 刘振, 王万远
【申请人】齐鲁制药有限公司