一种硫酸阿托品的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种硫酸阿托品的制备方法，包括1）取洋金花干粉，加入0.5~1倍体积的1~4%盐酸润湿膨胀，加入渗漉桶中，加入1~4%的盐酸浸渍24 h以上，进行渗漉，得棕黄色稠膏；2）取棕黄色稠膏，溶解于丙酮，加入活性炭，脱色，过滤，滴加至酸性，室温静置，得硫酸莨菪碱；3）将硫酸莨菪碱平铺在样品盘中，放入烘箱，加热消旋，冷却即得硫酸阿托品粗品，加入乙醇，搅拌溶解，过滤，滤液析晶过夜，减压过滤，真空干燥得硫酸阿托品。本发明以洋金花为原料，用酸水进行渗漉提取，氯仿萃取得总碱，在丙酮溶液中加入硫酸成盐得硫酸莨菪碱，再采用加热的方法进行消旋，乙醇重结晶即得硫酸阿托品，工艺操作简单、污染少、成本低、适合工业化生产。
【专利说明】
_种硫酸阿托品的制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及硫酸阿托品的制备方法，属于中药提取分离及其合成制备技术领域。
【背景技术】
[0002]阿托品，即消旋莨菪碱，是从植物颠茄、莨菪中提取制备而得，也可人工合成，其硫酸盐为无色或白色结晶性粉末，是阻断M胆碱受体的抗胆碱药，能解除平滑肌的痉挛(包括解除血管痉挛，改善微血管循环)；抑制腺体分泌;解除迷走神经对心脏的抑制，使心跳加快;散大瞳孔，使眼压升高;兴奋呼吸中枢。
[0003]目前公开的制备硫酸阿托品的方法分为合成法和提取法。叶松林，沈佳祥.全国原料药工艺汇编.北京:国家医药管理总局.1980，H烈-H尤服道了四种方法:一种合成方法是以托品醇和α-甲酰基苯乙酸甲酯为原料，进行酯交换反应，得到α-甲酰基苯乙酸托品酯，然后用硼氢化钾还原，成盐得硫酸阿托品；另一种合成方法以托品醇和乙酰托品酰氯反应得乙酰阿托品，再经水解、成盐得硫酸阿托品；提取方法一种以唐古拉山莨菪为原料，经甲醛酯/氨水提取，硫酸酸化，四氯化碳重结晶，再在碱醇溶液中消旋，成盐得硫酸阿托品；另一种提取方法是以三分三为原料，采用醇提过滤、碱化、四氯化碳重结晶得莨菪碱，再在碱醇溶液中消旋、成盐得硫酸阿托品。上述提取方法存在溶剂毒性大、提取杂质多、操作繁琐等问题，同时采用碱醇消旋也存在消旋不完全、后处理繁琐等问题。
【发明内容】
[0004]
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种简单、操作方便、成本低廉、污染小的从洋金花中制备硫酸阿托品的方法。
[0005]为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案:
一种硫酸阿托品的制备方法，包括如下步骤:
1)取洋金花干粉，加入0.5?I倍体积的I?4%盐酸润湿膨胀，加入渗漉桶中，加入1~4%的盐酸浸渍24 h以上，进行渗漉，控制渗漉速度每分钟流出I?5ml，收集酸液，氯仿萃取一次，酸液用氨水调节至pH>9以上，氯仿萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，在50?60°C真空浓缩至干，得棕黄色稠膏；
2)取棕黄色稠膏，溶解于2?5倍丙酮，加入0.2?0.7%活性炭，加热搅拌脱色，过滤，滴加10%硫酸至酸性，室温静置，然后在O?10°C冷冻静置过夜，过滤除去固体硫酸东莨菪碱，滤液在50?60°C真空浓缩至干，得硫酸莨菪碱；
3)将硫酸莨菪碱平铺在样品盘中，放入烘箱，在100?150°C条件下加热消旋2?6小时，冷却，即得硫酸阿托品粗品，加入2?4倍体积的80%乙醇，在50?60°C搅拌溶解，过滤，滤液冷却析晶，在O?10°C条件下析晶过夜，减压过滤，在50?70°C条件下真空干燥2?6小时，得白色固体粉末，即为硫酸阿托品。
[0006]与现有技术相比，本发明具有如下有益效果: 本发明以洋金花为原料，用酸水进行渗漉提取，氯仿萃取得总碱，在丙酮溶液中加入硫酸成盐得硫酸莨菪碱，再采用加热的方法进行消旋，乙醇重结晶即得硫酸阿托品，工艺操作简单、污染少、成本低、适合工业化生产。
[0007]
【具体实施方式】
[0008]下面通过实施例对本发明作进一步的说明。
[0009]实施例1:
取洋金花干粉5000g，加入4L 1%盐酸润湿膨胀，加入渗漉桶中，加入1%盐酸浸渍24 h以上，接着进行渗漉，控制渗漉速度每分钟流出2?3ml，收集酸液5L，用2 L氯仿萃取一次，酸液用氨水调节至pH?9以上，用2L X 2氯仿萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，在50?60°C真空浓缩至干，得棕黄色稠膏32.6 go
[0010]取棕黄色稠膏32.6 g，溶解于90 ml丙酮，加入1.50 g活性炭，加热搅拌脱色半小时，过滤，滴加10%硫酸至酸性，室温静置，然后在O?10°C冷冻静置过夜，过滤除去固体硫酸东莨菪碱，滤液在50?60°C真空浓缩至干，得硫酸莨菪碱8.25 go
[0011]将硫酸莨菪碱8.25g平铺在样品盘中，放入烘箱，在105°C条件下加热消旋4小时，冷却，即得硫酸阿托品粗品，加入20 ml 80%乙醇，在50?60 °C搅拌溶解，过滤，滤液冷却析晶，在O?10°C条件下析晶过夜，减压过滤，在70°(:条件下真空干燥4小时，得白色固体粉末6.00 g，即为硫酸阿托品。
[0012]实施例2:
取洋金花干粉5000g，加入4L 4%盐酸润湿膨胀，加入渗漉桶中，加入4%盐酸浸渍24 h以上，接着进行渗漉，控制渗漉速度每分钟流出2?3ml，收集酸液4.5L，用2 L氯仿萃取一次，酸液用氨水调节至pH?9以上，用2L X 2氯仿萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，在50?60°C真空浓缩至干，得棕黄色稠膏35.2 go
[0013]取棕黄色稠膏35.2 g，溶解于90 ml丙酮，加入1.70 g活性炭，加热搅拌脱色半小时，过滤，滴加10%硫酸至酸性，室温静置，然后在O?10°C冷冻静置过夜，过滤除去固体硫酸东莨菪碱，滤液在50?60°C真空浓缩至干，得硫酸莨菪碱9.10 go
[0014]将硫酸莨菪碱9.10g平铺在样品盘中，放入烘箱，在145°C条件下加热消旋4小时，冷却，即得硫酸阿托品粗品，加入30 ml 80%乙醇，在50?60 °C搅拌溶解，过滤，滤液冷却析晶，在O?10°C条件下析晶过夜，减压过滤，在70°(:条件下真空干燥4小时，得白色固体粉末6.23 g，即为硫酸阿托品。
[0015]实施例3:
取洋金花干粉5000g，加入4L 2%盐酸润湿膨胀，加入渗漉桶中，加入2%盐酸浸渍24 h以上，接着进行渗漉，控制渗漉速度每分钟流出2?3ml，收集酸液5L，用2 L氯仿萃取一次，酸液用氨水调节至pH?9以上，用2L X 2氯仿萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，在50?60°C真空浓缩至干，得棕黄色稠膏33.2 go
[0016]取棕黄色稠膏33.2 g，溶解于90 ml丙酮，加入1.70 g活性炭，加热搅拌脱色半小时，过滤，滴加10%硫酸至酸性，室温静置，然后在O?10°C冷冻静置过夜，过滤除去固体硫酸东莨菪碱，滤液在50?60°C真空浓缩至干，得硫酸莨菪碱8.80 go
[0017]将硫酸莨菪碱8.80g平铺在样品盘中，放入烘箱，在120°C条件下加热消旋4小时，冷却，即得硫酸阿托品粗品，加入25 ml 80%乙醇，在50?60 °C搅拌溶解，过滤，滤液冷却析晶，在O?10°C条件下析晶过夜，减压过滤，在70°(:条件下真空干燥4小时，得白色固体粉末6.18 g，即为硫酸阿托品。
[0018]实施例4:
取洋金花干粉5000g，加入4L 1%盐酸润湿膨胀，加入渗漉桶中，加入2%盐酸浸渍24 h以上，接着进行渗漉，控制渗漉速度每分钟流出2?3ml，收集酸液5L，用2 L氯仿萃取一次，酸液用氨水调节至pH?9以上，用2L X 2氯仿萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，在50?60°C真空浓缩至干，得棕黄色稠膏33.0 go
[0019]取棕黄色稠膏33.0 g，溶解于90 ml丙酮，加入1.50 g活性炭，加热搅拌脱色半小时，过滤，滴加10%硫酸至酸性，室温静置，然后在O?10°C冷冻静置过夜，过滤除去固体硫酸东莨菪碱，滤液在50?60°C真空浓缩至干，得硫酸莨菪碱8.82 go
[0020]将硫酸莨菪碱8.72g平铺在样品盘中，放入烘箱，在120°C条件下加热消旋4小时，冷却，即得硫酸阿托品粗品，加入25 ml 80%乙醇，在50?60 °C搅拌溶解，过滤，滤液冷却析晶，在O?10°C条件下析晶过夜，减压过滤，在70°(:条件下真空干燥4小时，得白色固体粉末6.12 g，即为硫酸阿托品。
[0021]实施例5:
取洋金花干粉20 kg，加入16 L 2%盐酸润湿膨胀，加入渗漉桶中，加入2%盐酸浸渍24h以上，接着进行渗漉，控制渗漉速度每分钟流出8?12 ml，收集酸液20 L，用8 L氯仿萃取一次，酸液用氨水调节至PH?9以上，用8 L X 2氯仿萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，在50?60°C真空浓缩至干，得棕黄色稠膏135.3g。
[0022]取棕黄色稠膏135.3 g，溶解于360 ml丙酮，加入6.00 g活性炭，加热搅拌脱色半小时，过滤，滴加10%硫酸至酸性，室温静置，然后在O?10°C冷冻静置过夜，过滤除去固体硫酸东莨菪碱，滤液在50?60°C真空浓缩至干，得硫酸莨菪碱37.04 g。
[0023]将硫酸莨菪碱37.04g平铺在样品盘中，放入烘箱，在120°C条件下加热消旋6小时，冷却，即得硫酸阿托品粗品，加入100 ml 80%乙醇，在50?60°C搅拌溶解，过滤，滤液冷却析晶，在O?10°C条件下析晶过夜，减压过滤，在70°C条件下真空干燥6小时，得白色固体粉末25.71 g，即为硫酸阿托品。
【主权项】
1.一种硫酸阿托品的制备方法，其特征在于包括如下步骤: 1)取洋金花干粉，加入0.5?I倍I?4%盐酸润湿膨胀，加入渗漉桶中，加入1~4%的盐酸浸渍24 h以上，进行渗漉，控制渗漉速度每分钟流出I?5ml，收集酸液，氯仿萃取一次，酸液用氨水调节至pH>9以上，氯仿萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，在50?60°C真空浓缩至干，得棕黄色稠膏； 2)取棕黄色稠膏，溶解于2?5倍丙酮，加入0.2?0.7%活性炭，加热搅拌脱色，过滤，滴加10%硫酸至酸性，室温静置，然后在O?10°C冷冻静置过夜，过滤除去固体硫酸东莨菪碱，滤液在50?60°C真空浓缩至干，得硫酸莨菪碱； 3)将硫酸莨菪碱平铺在样品盘中，放入烘箱，在100?150°C条件下加热消旋2?6小时，冷却，即得硫酸阿托品粗品，加入2?4倍体积的80%乙醇，在50?60°C搅拌溶解，过滤，滤液冷却析晶，在O?10°C条件下析晶过夜，减压过滤，在50?70°C条件下真空干燥2?6小时，得白色固体粉末，即为硫酸阿托品。
【文档编号】C07D451/10GK106045988SQ201610661297
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年8月13日 公开号201610661297.5, CN 106045988 A, CN 106045988A, CN 201610661297, CN-A-106045988, CN106045988 A, CN106045988A, CN201610661297, CN201610661297.5
【发明人】王龙书, 傅玉萍, 肖乐扩, 蒋兆健, 卢嘉伟, 宋晓燕, 刘春芳, 李康强
【申请人】广州白云山汉方现代药业有限公司