9?位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法及用图
【专利摘要】本发明提供一种9?位取代双功能团小檗碱衍生物的合成方法，属化学合成领域，通过药理学方面实验发现，该类衍生物具有多种价值的药物活性，特别是其容易吸收的性能是其他药物所不具备的，具体地该类衍生物在动物实验中显示出优异调节2型糖尿病大鼠血糖和血脂作用。其主要作用体现在可以改善口服葡萄糖耐量、促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、降低甘油三酯的量等。
【专利说明】
9-位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法及用途
技术领域
[0001] 本发明涉及食品制药技术领域，具体涉及小檗碱衍生物在制备预防或治疗肥胖及 相关疾病或症状的产品中的应用。
【背景技术】
[0002] 全球每年大概有1200万人死于心血管病和脑中风，而高脂血症引起的动脉粥样硬 化是造成冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因。2002年，仅阿托伐他汀(一种降血脂药） 药的全球年销售额近80亿美元，成为当年世界最畅销的药物。由此可见，研发降血脂药物具 有重大的社会效益和市场前景。贝特类明显降低升高的甘油三酯(TG)，升高高密度脂蛋白 胆固醇(HDL-Ch)，降低总胆固醇(TCh)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-Ch)，也降低升高的脂蛋 白a[Lp(a)]和纤维蛋白原。对大多数原发性和继发性高脂血症有效，特别对高TG和/或HDL-Ch缺乏者有益。对糖尿病病人，尤其非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)(多有升高的纤维蛋白 原)有益。市场前景良好。
[0003] 小檗碱BBR(Berberine，BBR)是黄连的主要活性成分，黄连中BBR含量最高，占5.2-7.69%。黄连味苦，具有清热、解毒、泻火和治消渴症的功效，在祖国医药典籍中早有记载。 《别录》："主五脏冷热，久下泄辩脓血，止消渴，大惊，除水利骨，调胃厚肠，益胆，疗口疮"。其 炮制方法也在药典中早有记载，《雷公炮炙论》："凡使黄连，以布拭上肉毛，然后用浆水浸二 伏时，漉出，于柳木火中焙干用。"近年来，BBR开始人工合成，常用其盐酸盐作为治疗药物的 剂型，该盐水溶性显著增加，能大大增强疗效。2004年，中国医学科学研究院的科学家在 Nature Medicine上发表的结果展示了BBR降低血清中甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白胆 固醇的功效;2006年，Lee等在Diabetes发表的结果使得BBR的降糖作用引起人们的重视。近 年来，BBR的功效更是拓展到了代谢相关疾病的方方面面:在2型糖尿病患者、高脂喂养小鼠 以及db/db小鼠的实验中，BBR均显示了它降低体重、改善胰岛素抵抗和血脂代谢异常的功 效。更引人注目的是，BBR在肥胖小鼠和高脂喂养小鼠中显示出其治疗脂肪肝的显著功效，
[0004] 盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，胃肠道吸收不良，导致其口服生物利用度 低，影响了它的全身治疗作用。尽管，贝特类、小檗碱具有许多相似的药理活性，但都因生物 利用度低一定程度上限制了在临床上的使用，因此寻找一种提高贝特类药物和小檗碱的生 物利用度并发挥两者的协同作用的方法在临床上将有非常重要的意义。
【发明内容】
[0005] 本发明提供式一种9-位取代双功能团小檗碱衍生物通过药理学方面实验发现，该 类衍生物具有多种价值的药物活性，特别是其容易吸收的性能是其他药物所不具备的，具 体地该类衍生物在动物实验中显示出优异调节2型糖尿病大鼠血糖和血脂作用。其主要作 用体现在可以改善口服葡萄糖耐量、促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、降低甘油三酯的量 等。本发明提供式(I)的衍生物，结构如下：
7
[0007] 其中X为m、n为1-10的整数，X为C、0、S、NH、C = 0、C00、C = 0NH 中的一种;Y为 0或 NH;Z 为?-工1-、8^、1-或生理可以接受成盐的其它负离子。式（1)化合物的制备方法，包括以下 步骤：
[0008] (1)将盐酸小檗碱脱9位甲基制备小檗红碱；
[0009] (2)向步骤（1)所得的小檗红碱与二卤代烷烃 醚化制备式(I)化合物。
[0010] 其中步骤(2)结构式
中，m、n为1-10的整数， X为C、0、S、NH、C = 0、⑶0、C = 0NH中的一种，Y为0或NH。式（I)化合物经过常规工艺或间接加 入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，包括注射剂、口服剂，优选口服制剂。经过 常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，临床上用于治疗2型糖 尿病、调节血糖和血脂。 具体实施例
[0011]通过以下实施例以更好的说明本发明。但本发明不受下述实施例的限制。
[0012] 实施例1
[0013] a)小檗红碱的合成
[0014] 向250mL圆烧瓶中加入小檗碱7.4g，在真空度是20-30mmHg，190-200°C条件下加热 约30min，黄色固体逐渐变暗红色，真空干燥器中冷却至室温，硅胶柱层析纯化，得暗红色粉 末4.7g，收率75 %。
[0015] b)2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-2-溴乙酯的合成
[0016] 向100mL圆底烧瓶中加入2-(4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸（4.28g0.02mol)，加入 lOmLDMF溶解，室温搅拌，加入氢氧化钠（0.96g，0.024mol)，搅拌lOmin，再加入（7.5g， 0.04mol) 1，2-二溴乙烷，升温至70°C，搅拌反应约5h，TLC跟踪反应，反应完全后加入20ml 水，用乙酸乙酯20mL*2萃取二次，合并有机相，干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，减压 回收溶剂得2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-2-溴乙酯5.6g，收率88%。
[0017] c)9-(2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸）乙氧基)-0-小檗碱氢溴酸盐的合成 [0018] 向50mL圆底烧瓶中加入小檗红碱（3.2g，lmol)，5ml DMS0溶解后，加入80%钠氢 (0.3g，0.01mol)，再加入2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-2-溴乙酯(3·2g，0· lmo 1)，缓慢升温 至60°C，TLC跟踪反应，反应结束后，加入30ml甲基叔丁基醚，析出固体、抽滤，硅胶柱层析纯 化，得9-(2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸）乙氧基)-0-小檗碱氢溴酸盐4.5g，产率71%， ESI-MS(M++H)m/z calcd C3iH29ClN〇7+for 563.16found563.19.
[0019] 实施例2
[0020] a)小檗红碱的合成
[0021] 与实施例1中a)相同
[0022] b)2-(4_氯苯氧基)-2_甲基丙酸-3-溴丙酯的合成
[0023] 向100mL圆底烧瓶中加入2-(4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸（4.288,0.02111〇1)，加入 lOmLDMF溶解，室温搅拌，加入氢氧化钠(0.96g，2.4mmol)，搅拌lOmin，再加入(8g，0.04mol) 1，3-二溴丙烷，升温至70 °C，搅拌反应约5h，TLC跟踪反应，反应完全后加入20ml水，用乙酸 乙酯20mL*2萃取二次，合并有机相，干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得2-(4-氯苯氧 基)-2-甲基丙酸-3-溴丙酯6g，收率90%。
[0024] c)9-(3-(2_(4-氯苯氧基)-2_甲基丙酸)丙氧基)-0_小檗碱氢溴酸盐的合成 [0025] 向50mL圆底烧瓶中加入小檗红碱（3.2g，lmo 1)，6ml DMF溶解后，加入80 %钠氢 (0.3g，0.01mol)，再加入2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-3-溴丙酯(3.3g，0. lmol)，缓慢升温 至50 °C，TLC跟踪反应，反应结束后，加入30ml乙醚，析出固体、抽滤，硅胶柱层析纯化，得9-(3-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸)丙氧基)-0-小檗碱氢溴酸盐4.7g，产率73%，ESI-MS(M+ +H)m/z calcd C32H3iClN〇7+for 577.18found577.23.
[0026] 实施例3
[0027] a)小檗红碱的合成
[0028] 与实施例1中a)相同
[0029] b)2-(4_氯苯氧基)-2_甲基丙酸-4-溴丁酯的合成
[0030] 向100mL圆底烧瓶中加入2-(4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸（4.3g，0.02mmol)，加入 lOmLDMF溶解，室温搅拌，加入氢氧化钠（lg，0 · 025mmol )，搅拌10min，再加入（8.6g, 0.04mol) 1，4-丁溴丙烷，升温至70°C，搅拌反应约5h，TLC跟踪反应，反应完全后加入20ml 水，用乙酸乙酯20mL*2萃取二次，合并有机相，干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-4-溴丁酯5.8g，收率83%。
[0031] c)9-(4-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸)丁氧基)-0-小檗碱氢溴酸盐的合成 [0032] 向50mL圆底烧瓶中加入小檗红碱（3.2g，lmo 1)，6ml DMF溶解后，加入80 %钠氢 (0.3g，0.01mol)，再加入2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-4-溴丁酯(3.5g，0. lmol)，缓慢升温 至60 °C，TLC跟踪反应，反应结束后，加入35ml乙醚，析出固体、抽滤，硅胶柱层析纯化，得9-(4-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸)丁氧基)-0-小檗碱氢溴酸盐4.5g，产率68%，ESI-MS(M+ +H)m/z calcd C33H33ClN〇7+for591 · 19found591 · 20 ·
[0033] 实施例4
[0034] a)小檗红碱的合成
[0035] 与实施例1中a)相同
[0036] b)2-(4_氯苯氧基)-2-甲基丙酸-2-溴乙酰胺的合成
[0037] 向25mL圆底烧瓶中加入2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸（4.28g，0.02mol)，加入20mL 二氯甲烷溶解，室温搅拌，加入CDI ( 3 · 89g，0 · 024mmo 1)，搅拌lOmin，再加入（2 · 44g， Ο . 02mol) 1-溴-2-氨基乙烷，室温搅拌反应过夜，TLC跟踪反应，反应完全后用10ml水洗， 10ml饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-2-溴乙酰胺2.8g，收率89 %。
[0038] c)9-(2-(2_(4-氯苯氧基)-2_甲基丙酸酰胺）乙氧基)-0_小檗碱氢溴酸盐的合成
[0039] 向50mL圆底烧瓶中加入小檗红碱（3.2g，lmo 1)，6ml DMF溶解后，加入80 %钠氢 (0.3g，0.01mol)，再加入2_(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-2-溴乙酰胺(3·2g，0· lmo 1)，缓慢升 温至60°C，TLC跟踪反应，反应结束后，加入40ml乙醚，析出固体、抽滤，硅胶柱层析纯化，得 9-(2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸酰胺）乙氧基)-0-小檗碱氢溴酸盐4.5g，，产率70%， ESI-MS(M++H)m/z calcd C3iH3〇ClN2〇6+for 562.18found562.19.
[0040] 实施例5
[0041] a)小檗红碱的合成
[0042] 与实施例1中a)相同
[0043] b)2-(4_氯苯氧基)-2_甲基丙酸-3-溴丙酰胺的合成
[0044] 向25mL圆底烧瓶中加入2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸(4.28g，0.02mol)，加入30mL 二氯甲烷溶解，室温搅拌，加入 〇)1(3.98,0.024111111〇1)，搅拌101^11，再加入(2.88,0.02111〇1) 1- 溴-3-氨基丙烷，室温搅拌反应过夜，TLC跟踪反应，反应完全后用10ml水洗，10ml饱和食 盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得2-(4-氯苯氧基)- 2- 甲基丙酸-3-溴丙酰胺3g，收率90%。
[0045] c)9-(3-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸酰胺)丙氧基)-0-小檗碱氢溴酸盐的合成
[0046] 向50mL圆底烧瓶中加入小檗红碱（3.2g，lmo 1)，6ml DMF溶解后，加入80 %钠氢 (0.3g，0.01mol)，再加入2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-3-溴丙酰胺(3.3g，0. lmol)，缓慢升 温至60°C，TLC跟踪反应，反应结束后，加入40ml乙醚，析出固体、抽滤，硅胶柱层析纯化，得 9-(3-(2-(4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸酰胺）丙氧基）-0-小檗碱氢溴酸盐4.7g，产率72%， ESI-MS(M++H)m/z calcd C32H32ClN2〇6+for 576.19found576.18.
[0047] 实施例6
[0048] a)小檗红碱的合成
[0049] 与实施例1中a)相同
[0050] b)2-(4_氯苯氧基)-2_甲基丙酸-4-溴丁酰胺的合成
[0051 ]向25mL圆底烧瓶中加入2-(4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸（4.38,0.02111〇1)，加入 20mLDCM溶解，室温搅拌，加入CDI(3·9g，0·02mo 1)，搅拌lOmin，再加入（3g，0·02mo 1) 1-溴- 4-氨基丙烷，室温搅拌反应过夜，TLC跟踪反应，反应完全后用10ml水洗，10ml饱和食盐水 洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得2-(4-氯苯氧基)-2-甲 基丙酸-4-溴丁酰胺2.8g，收率81 %。
[0052] c)9-(4-(2_(4-氯苯氧基)-2_甲基丙酸酰胺)丁氧基)-0_小檗碱氢溴酸盐的合成
[0053] 向50mL圆底烧瓶中加入小檗红碱（3.2g，lmo 1)，6ml DMF溶解后，加入80 %钠氢 (0.3g，0.01mol)，再加入2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸-4-溴丁酰胺(3.3g，0. lmol)，缓慢升 温至60°C，TLC跟踪反应，反应结束后，加入40ml乙醚，析出固体、抽滤，硅胶柱层析纯化，得 9-(4-(2-(4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸酰胺）丁氧基）-0-小檗碱氢溴酸盐4.3g，产率65%， ESI-MS(M++H)m/z calcd for C33H34ClN2〇6+590.12found590.13.
[0054] 实施例7 9-位取代的双功能团小檗碱衍生物的降血脂作用
[0055] 中国仓鼠喂以高脂高胆固醇(HFHC)食物10天后，口服给予实施例所述化合物，25 天后测定血中总胆固醇、甘油三酷和低密度脂蛋白-C的水平。表中为平均值±标准差。给药 方式:每日口服，共25天;每组动物数:n = 7。取血测定胆固醇，甘油三酷和低密度脂蛋白的 水平，并进行统计学处理，结果见表1
[0056] 表1实施例化合物在仓鼠联合使用的降血脂作用
[0058]实验结果显示，9-位取代的双功能团小檗碱衍生物降脂效果明显优于小檗碱单 体。
【主权项】
1. 本发明提供式(I)的衍生物，结构如下：其特征在于式（I)中，X为m、n为 1-10的整数，X为(：、0、3、順丄=0、0)0丄=0順中的一种4为0或順;2为?-、(：1-、8厂、1-或生理 可以接受成盐的其它负离子。2. 权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤： (1) 将盐酸小檗碱脱9位甲基制备小檗红碱；(2) 向步骤（1)所得的小檗红碱与 醚化制备式 (I)化合物。3. 权利要求2所述的步骤(2)结构，m、n为1- 10的整数，X为(：、0、3、順、0 = 0、0)0、0 = 0順中的一种，￥为0或順。4. 权利要求1所述的式（I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成 临床上可接受剂型，包括注射剂、口服剂，优选口服制剂。5. 权利要求1所述的式（I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成 临床上可接受剂型，临床上用于治疗2型糖尿病、调节血糖和血脂。
【文档编号】A61P3/06GK106045989SQ201610506111
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月29日
【发明人】何勇, 高永好, 吴宗好
【申请人】合肥华方医药科技有限公司