一种米拉贝隆的高效合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种米拉贝隆的高效合成方法，具体步骤为：对硝基苯乙腈在钯碳酸钙催化剂的催化作用下，在水合肼中经过硝基还原和腈基还原反应得到对氨基苯乙胺；(R)?1?苯基?1,2?乙二醇与甲磺酰氯在碱性催化剂哌啶或三乙胺的催化作用下反应得到(R)?1?苯基?1?羟基?2?甲磺酰基?乙烷；(R)?1?苯基?1?羟基?2?甲磺酰基?乙烷与对氨基苯乙胺在碱性催化剂碳酸钾或三乙胺的催化作用下反应得到(R)?2?((4?氨基苯乙基氨基)?1?苯乙醇；(R)?2?((4?氨基苯乙基氨基)?1?苯乙醇与2?氨基噻唑?4?乙酸乙酯在甲醇钾的作用下缩合反应得到米拉贝隆。本发明操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好。
【专利说明】
-种米拉贝隆的高效合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于化学药物的合成技术领域，具体设及一种米拉贝隆的高效合成方法。
【背景技术】
[0002] 米拉贝隆(171'66化19,]/[^曰66邑1'0]1)是美国食品药品管理局巧04)于2012年6月28 日批准并用于治疗拌急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀脫过度活动症(0AB)的药物。
[0003] 米拉贝隆的英文名：2-Amin〇-N-[4-[2-[ [ (2R)-2-hyh0w-2-phenylethy]amino] ethyl]pheny]-4-thiazoleacetamide，化学结构为：
[0004]
[0005] 现有技术中对于米拉贝隆的合成方法主要有W下几种：
[0006] 如欧洲发明专利化P1440969)设及米拉贝隆的合成方法，该合成方法的合成路线 如下：
[0007]
' 〇
[000引然而，上述合成方法使用价格昂贵的甲棚烧-四氨巧喃溶液和1,3-二甲基-2-咪挫 嘟酬，甲棚烧-四氨巧喃溶液有恶臭，对湿敏感，遇水反应剧烈并放出易燃气体，能形成爆炸 性过氧化物，且对眼睛、呼吸系统和皮肤有刺激，对操作人员和生态环境都不利，1,3-二甲 基-2-咪挫嘟酬不易回收套用，导致原料和后处理成本增加，不利于工业化生产。
[0009]中国专利(CN 105198830A)报道的W (R)-1-苯基-1，2-乙二醇为起始原料，先与横 酷氯化合物甲横酷氯或对甲苯横酷氯在碱性催化剂赃晚或Ξ乙胺的催化作用下得到(ιο? ?-苯基-1 ， 2-径 基-横酸醋化合物; 再与对硝基苯乙胺在碱性催化剂碳酸钟或 Ξ 乙胺的催化 作用下得到(R)-2-( (4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇;再经还原铁粉催化硝基还原氨基得 到化合物(R)-2-( (4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇;最后与2-氨基嚷挫-4-乙酸在偶联试剂 的作用下得到米拉贝隆。该路线使用的路线简单，但是使用还原铁粉进行硝基还原，还原铁 粉的用量很大，并且固体废弃物处理很难，会造成严重的污染问题，间接的提高了生产成 本。
[0010]
[0011]中国专利(CN 105111165A)报道的路线包括w下步骤:a、氨基保护，对氨基苯乙腊 与二碳酸二叔下醋反应保护对位氨基得到对Boc氨基苯乙腊;b、腊基还原，对Boc氨基苯乙 腊在还原催化剂雷尼儀或钮碳的作用下加氨还原腊基得到对Boc氨基苯乙胺;C、缩合反应， (R)-氧化苯乙締与对Boc氨基苯乙胺反应得到（R)-2-((4-Boc氨基苯乙基）氨基）-1-苯乙 醇;d、脱保护，（R)-2-((4-Boc氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇在Ξ氣乙酸作用下脱去Boc基团 得到（R)-2-((4-氨基苯乙基）氨基）-1-苯乙醇；e、胺醋缩合，（R)-2-((4-氨基苯乙基）氨 基)-1-苯乙醇与2-氨基嚷挫-4-乙酸在偶联试剂的作用下缩合得到目标产物米拉贝隆。该 路线所使用的原料(R)-氧化苯乙締非常昂贵，并且使用还原催化剂雷尼儀或钮碳的作用下 加氨还原腊基得到对Boc氨基苯乙胺需要用到高压反应蓋，对设备要求条件高。
[0ni9i
【发明内容】
[0013]本发明解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较 高且重复性好的米拉贝隆的高效合成方法。
[0014]本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种米拉贝隆的高效合成方法， 其特征在于具体步骤为：
[001引步骤(1)，对硝基苯乙腊在钮碳酸巧催化剂的催化作用下，在水合阱中经过硝基还 原和腊基还原反应得到对氨基苯乙胺；
[0016] 步骤(2)，（R)-1-苯基-1,2-乙二醇与甲横酷氯在碱性催化剂赃晚或Ξ乙胺的催化 作用下反应得到(R)-1-苯基-1-径基-2-甲横酷基-乙烧；
[0017] 步骤(3)，（R)-1-苯基-1-径基-2-甲横酷基-乙烧与对氨基苯乙胺在碱性催化剂碳 酸钟或Ξ乙胺的催化作用下反应得到(R)-2-( (4-氨基苯乙基氨基)-1-苯乙醇；
[0018] 步骤(4)，乙酷乙酸乙醋在环己烧、化咯烧和对甲苯横酸中加热回流除水处理后， 蒸除环己烧和化咯烧，加入无水化晚和单质硫，在〇°C条件下加入氯胺，滴加完后升溫至90 °(：反应得到2-氨基嚷挫-4-乙酸乙醋；
[0019] 步骤(5)，（R)-2-( (4-氨基苯乙基氨基)-1-苯乙醇与2-氨基嚷挫-4-乙酸乙醋在甲 醇钟的作用下缩合反应得到米拉贝隆。
[0020] 进一步优选，步骤（1)的具体合成过程为:在反应容器中将3?对氨基苯乙腊溶于 200mL甲醇中，再加入3.2g钮碳酸巧催化剂，在氮气保护条件下，滴加3?水合阱，加完后于 40°C反应12hJLC监控原料反应完全，过滤反应液，旋蒸除去溶剂甲醇，再加入二氯甲烧，用 水洗涂Ξ次，有机相旋干得到对氨基苯乙胺。
[0021] 进一步优选，步骤(2)的具体合成过程为:在反应容器中将20g(R)-1-苯基-1,2-乙 二醇和25g赃晚加入到200mL二氯甲烧中，在0°C加入lOOmL溶有1?甲横酷氯的二氯甲烧溶 液，滴加完后升至室溫反应比，TLC监控原料反应完全，加入水洗涂后分出有机相，水相用二 氯甲烧萃取，合并有机相旋干得到(R)-1-苯基-1-径基-2-甲横酸基-乙烧。
[0022] 进一步优选，步骤(3)的具体合成过程为:在反应容器中将20g对氨基苯乙胺、32g (R)-1-苯基-1-?基-2-甲横酸基-乙烧和44g碱性催化剂Ξ乙胺加入到300mL甲苯中，加热 至100°C反应15h，经化C监控原料反应完全，反应液冷却至-5°C，有大量固体析出，抽滤固体 并用冷甲苯溶液洗涂，滤饼烘干后得到(R)-2-((4-氨基苯乙基氨基)-1-苯乙醇。
[0023] 进一步优选，步骤(4)的具体合成过程为:在装有分水器的反应容器中将32.5g乙 酷乙酸乙醋加入到300mL环己烧中，再加入20g化咯烧和0.5g-水合对甲基苯横酸，升溫回 流并除水，反应化后冷却至室溫，过滤反应液，蒸出滤液中的环己烧和化咯烧，把所得到的 蒸馈后的产物加入到500mL无水化晚中，再加入16g单质硫，反应溫度设定为0°C，滴加50mL 溶有21g氯胺的化晚溶液，滴加完后升溫至90°C反应eOminJLC监控原料反应完全，冷却至 室溫，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼用乙酸洗涂后烘干得到淡黄色的产品2-氨基嚷 挫-4-乙酸乙醋。
[0024] 进一步优选，步骤(5)的具体合成过程为:在反应容器中将20g(R)-2-((4-氨基苯 乙基氨基)-1-苯乙醇、16g 2-氨基嚷挫-4-乙酸乙醋和Hg甲醇钟加入到300mL N，N-二甲基 甲酯胺中，室溫反应lOh，监控原料反应完全，向反应液中加入600mL饱和食盐水溶液洗 涂反应液，再用300mL的二氯甲烧萃取反应液Ξ次，合并有机相，再用200mL蒸馈水洗涂，有 机相旋干得到产品米拉贝隆。
[0025] 本发明的米拉贝隆的合成路线如下：
[0026]
[0027] 本发明与现有技术相比具有W下有益效果：1、由于碳酸巧具有非常丰富的多孔结 构，单位质量所具有的表面积非常大，因此使用钮碳酸巧作为催化剂，在水合阱作用下能同 时还原硝基和腊基，比使用钮巧简化了反应路线;2、使用(R)-1-苯基-1，2-乙二醇作为原料 比使用（R)-氧化苯乙締直接降低反应成本;3、使用新型的方法合成2-氨基嚷挫-4-乙酸乙 醋，不仅原料便宜而且收率很高;4、使用甲醇钟代替偶联试剂，操作简单易行、原料廉价易 得、反应效率较高且重复性好。
【具体实施方式】
[0028] W下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于W下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[00巧]实施例1
[0030]
[0031] 在500血反应瓶中，将3?对氨基苯乙腊(0.2mol)溶于200mL甲醇中，再加入3.2g钮 巧催化剂，在氮气保护条件下缓慢滴加3?水合阱，加完后于40°C反应12h，监控原料反 应完全，过滤反应液，旋蒸除去溶剂甲醇，在加入一定量的二氯甲烧，用水洗涂Ξ次，有机相 旋干得到对氨基苯乙胺30g。1h NMR(400MHz，DMSO-ds) δ6.98 (dt，Ji = 8.4Hz，J2 = 2. OHz，2H， Ar-H)，6.63(dt，Jl = 8.4Hz，J2 = 2.0Hz，2H，Ar-H)，3.57(brs，2H，NH2-H)，2.89(t，J = 6.細z， 2H，C出-H)，2.63(t，J = 6.細z，2H，C出-H)，1.15(bra，2H，NH2-H)。
[0032] 实施例2
[0033]
[0034] 在 500mL 反应瓶中，将 20g(R)-1-苯基-1，2-乙二醇（0. 145mol)和 25g 赃晚 (0.29mol)加入到200mL二氯甲烧中，在0°C条件下缓慢加入lOOmL溶有18g甲横酷氯 (0.16mol)的二氯甲烧溶液，滴加完后升至室溫反应化，TLC监控原料反应完全，加入一定量 的水洗涂后分出有机相，水相用二氯甲烧萃取，合并有机相旋干得到(R)-1-苯基-1-径基- 2-甲横酸基-乙烧21g</H NMR(400MHz，CDCl3):S7.77(d，J = 8.2Hz，2H，Ar-H)，7.36-7.27(m， 3H，Ar-H)，4.97(dd，Jl = 8.細z，J2 = 3.3Hz，lH，CH-H)，4.15(dd，Jl = 10.3Hz，J2 = 3.3Hz，lH， CH2-H)，4.05 (dd，Ji = 10.3Hz，J2 = 8.細z，IH，CH2-H)，2.45 (s，3H，CH3-H)。
[0035] 实施例3
[0036]
[0037] 在装有分水器的反应瓶中，将乙酷乙酸乙醋32.5g(0.25mol)加入环己烧300mL中， 再加入化咯烧20旨(0.275111〇1)和一水合对甲基苯横酸0.5旨(2.631111]1〇1)，升溫回流并除水，反 应化后冷却至室溫，过滤反应液，蒸出滤液中的环己烧和化咯烧，把所得到的蒸馈后的产物 加入到500mL无水化晚中，再加入16g(0.5mol)单质硫，反应溫度设定为0°C，缓慢滴加50mL 溶有21g(0.5mol)氯胺的化晚溶液，滴加完后缓慢升溫至90°C反应60min，化C监控原料反应 完全，冷却至室溫有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼用乙酸(200mL X 3)洗涂后烘干，得到 45g淡黄色的产品2-氨基嚷挫-4-乙酸乙醋，收率为97%d1hNMR(400MHz，CDC13)S:6.32(s, lH)，5.27(s，2H)，4.17(q J = 7.1Hz，2H)，3.54(S，2H)，1.26(t J = 7.1Hz，3H)。
[003引实施例4 「nrnol
[0040] 在500血反应瓶中，将20g对氨基苯乙胺(0.147mol)、32g(R)-1-苯基-1-?基-2-甲 横酸基-乙烧(〇.147mol)和Mg碱性催化剂Ξ乙胺(0.441mol)加入到300mL甲苯中，加热至 100°C反应15h，经化C监控原料反应完全，反应液冷却至-5°C，逐渐有大量固体析出，抽滤固 体，并用一定量冷甲苯洗涂，滤饼烘干后得到(R)-2-((4-氨基苯乙基氨基)-1-苯乙醇45邑。 1h 醒R(400MHz，DMS0-d6):δ7.33-7.20(m，5H，Ar-H)，6.84(d，J =12.OHz，2H，Ar-H)，6.48 (d，J = 8.0Hz，2H，Ar-H)，5.26(s，lH，0H-H)，4.83(s，2H，NH2-H)，4.60(t，lH，J = 8.0Hz，CH- H)，2.73-2.58(m，4H，C2H4-H)，2.52(d，J = 8.0Hz，2H，Ol2-H)。
[0041 ] 实施例5
[0042]
[0043] 在lOOOmL反应瓶中，将20g(R)-2-((4-氨基苯乙基氨基）-1-苯乙醇（0.078mol)、 16g 2-氨基嚷挫-4-乙酸乙醋（0.086mol)和Hg甲醇钟（0.2mol)加入到300血N，N-二甲基 甲酯胺中，室溫反应lOh，监控原料反应完全，向反应液中加入600mL饱和食盐水溶液洗 涂反应液，再用300mL的二氯甲烧萃取反应液Ξ次，合并有机相，再用200mL蒸馈水洗涂一 次，有机相旋干得到产品米拉贝隆26g。1h NMR( 400MHz，DMSO-ds): δ7.50 (d，J = 8. OHz，2H， Ar-H)，7.29(t J = 8.0Hz,4H，Ar-H),7.21 (tJ = 8.0Hz, lH，Ar-H),7.11 (dj= 12.0Hz，2H, Ar-H)，6.93(s，2H，W2-H)，6.30(s，lH，CH-H)，5.26(s，lH，0H-H)，4.60(s，lH，CH-H)，3.45 (s，2H，CH2-H)，2.75-2.71(m，2H，CH2-H)，2.65(d J = 4.0Hz，4H，C2H4-H)。
[0044] W上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该 了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原 理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，运些变化和改进均落入 本发明保护的范围内。
【主权项】
1. 一种米拉贝隆的高效合成方法，其特征在于具体步骤为： 步骤（1)，对硝基苯乙腈在钯碳酸钙催化剂的催化作用下，在水合肼中经过硝基还原和 腈基还原反应得到对氨基苯乙胺； 步骤(2)，（R)-1-苯基-1，2-乙二醇与甲磺酰氯在碱性催化剂哌啶或三乙胺的催化作用 下反应得到(R)-1-苯基-1-羟基-2-甲磺酰基-乙烷； 步骤(3)，（R)-1-苯基-1-羟基-2-甲磺酰基-乙烷与对氨基苯乙胺在碱性催化剂碳酸钾 或三乙胺的催化作用下反应得到(R)-2-( (4-氨基苯乙基氨基)-1-苯乙醇； 步骤(4)，乙酰乙酸乙酯在环己烷、吡咯烷和对甲苯磺酸中加热回流除水处理后，蒸除 环己烷和吡咯烷，加入无水吡啶和单质硫，在〇°C条件下加入氰胺，滴加完后升温至90°C反 应得到2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯； 步骤(5)，（R)-2-( (4-氨基苯乙基氨基)-1-苯乙醇与2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯在甲醇钾 的作用下缩合反应得到米拉贝隆。2. 根据权利要求1所述的米拉贝隆的高效合成方法，其特征在于步骤（1)的具体合成过 程为:在反应容器中将32g对氨基苯乙腈溶于200mL甲醇中，再加入3.2g钯碳酸钙催化剂，在 氮气保护条件下，滴加32g水合肼，加完后于40°C反应12h，TLC监控原料反应完全，过滤反应 液，旋蒸除去溶剂甲醇，再加入二氯甲烷，用水洗涤三次，有机相旋干得到对氨基苯乙胺。3. 根据权利要求1所述的米拉贝隆的高效合成方法，其特征在于步骤(2)的具体合成 过程为:在反应容器中将20g (R)-1-苯基-1,2-乙二醇和25g哌啶加入到200mL二氯甲烷中， 在0°C加入lOOmL溶有18g甲磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完后升至室温反应lh，TLC监控原 料反应完全，加入水洗涤后分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相旋干得到(R)-1-苯基-1-羟基-2-甲横酸基-乙烧。4. 根据权利要求1所述的米拉贝隆的高效合成方法，其特征在于步骤(3)的具体合成 过程为:在反应容器中将20g对氨基苯乙胺、32g (R)-1-苯基-1-羟基-2-甲磺酸基-乙烷和 44g碱性催化剂三乙胺加入到300mL甲苯中，加热至100°C反应15h，经TLC监控原料反应完 全，反应液冷却至-5°C，有大量固体析出，抽滤固体并用冷甲苯溶液洗涤，滤饼烘干后得到 (R) _2_( (4-氨基苯乙基氨基)_1_苯乙醇。5. 根据权利要求1所述的米拉贝隆的高效合成方法，其特征在于步骤(4)的具体合成过 程为:在装有分水器的反应容器中将32.5g乙酰乙酸乙酯加入到300mL环己烷中，再加入20g 吡咯烷和〇.5g-水合对甲基苯磺酸，升温回流并除水，反应5h后冷却至室温，过滤反应液， 蒸出滤液中的环己烷和吡咯烷，将所得到的蒸馏后的产物加入到500mL无水吡啶中，再加入 16g单质硫，反应温度设定为0°C，滴加50mL溶有21g氰胺的吡啶溶液，滴加完后升温至90°C 反应60min，TLC监控原料反应完全，冷却至室温，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼用乙醚 洗涤后烘干得到淡黄色的产品2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯。6. 根据权利要求1所述的米拉贝隆的高效合成方法，其特征在于步骤(5)的具体合成 过程为:在反应容器中将20g (R)-2-((4-氨基苯乙基氨基)-1-苯乙醇、16g 2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯和14g甲醇钾加入到300mL N，N-二甲基甲酰胺中，室温反应10h，TLC监控原料反应 完全，向反应液中加入600mL饱和食盐水溶液洗涤反应液，再用300mL的二氯甲烧萃取反应 液三次，合并有机相，再用200mL蒸馏水洗涤，有机相旋干得到产品米拉贝隆。
【文档编号】C07D277/40GK106083758SQ201610462336
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月20日
【发明人】毛龙飞, 张淑婷, 郝秉慧, 李伟, 徐桂清, 姜玉钦, 马春华, 丁清杰, 周勇, 刘冰
【申请人】河南师范大学