7?苯乙酰氨基?3?丙烯基?4?头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种7?苯乙酰氨基?3?丙烯基?4?头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法，涉及头孢类医药中间体的制备技术领域。包括下列步骤：（1）将化合物Ⅰ、溴化钠、碘化钾、三苯基膦在二氯甲烷和水的混合液中进行反应，得到化合物Ⅲ；（2）步骤（1）反应结束后，分出步骤（1）水层，步骤（1）有机层滴加碱液进行反应，得到化合物Ⅳ；（3）步骤（2）反应结束后，分离回收步骤（2）水层，循环用于步骤（1）反应中，减少溴化钠和碘化钾的加入量；步骤（2）有机层加入溶剂和乙醛进行Wittig反应，制得化合物Ⅴ。本发明在加碱液生成化合物Ⅳ后，水相可以循环套用于下次反应，节省了溴化钠和碘化钾的使用，降低了生产成本。
【专利说明】
7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备 方法
技术领域
[0001] 本发明涉及头孢类医药中间体的制备技术领域。
【背景技术】
[0002] 7-氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸(7-APCA)是生产头孢丙烯的母核。文献报道的制备 方法包括：1、从7-氨基头孢烷酸(7-ACA)出发，经过有机硅烷试剂保护，碘代以及在强碱无 水条件下与乙醛反应制备;2、以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯(GCLE) 为原料，经季膦化、丙烯基化，分别脱除4-羧基和7-氨基保护基制备。第1条制备路线尽管原 料易得，反应步骤短，但是要求反应体系无水，产品E式比例和有关物质偏大，工业化生产7-APCA多采用第2条路线，以GCLE为起始原料，通过季膦化、丙烯基化引入3-丙烯基，再脱除4-对甲氧基苄基和7-苯乙酰基，获得7-APCA。
[0003] 在以GCLE为起始原料制备7-APCA过程中，首先需要GCLE和碘化钠反应，将3-氯甲 基转化成3-碘甲基，引入三苯基膦得到季膦化物，在碱存在下与乙醛水溶液缩合发生丙烯 基化，得到7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯。该过程是从GCLE出发，制备 7-APCA的关键过程。按已知的方法，用苯酚处理7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲 氧基苄酯，脱除4-对甲氧基苄基，用青霉素酰化酶脱除7-苯乙酰基，制得7-APCA。
[0004] 在中国专利CN102030762A，报道了以三氯甲烷为反应溶剂，GCLE先与碘化钠、三苯 基膦反应，再加入氢氧化钠溶液反应，分出水层后，加入异丙醇与过量的乙醛反应，异丙醇 做结晶溶剂，制备7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯，该过程使用三氯甲 烷做溶剂，毒副作用比较大，碘化钠价格昂贵且没有回收利用，异丙醇做结晶溶剂，由于异 丙醇与水共沸，不好回收，产品制造成本高。在中国专利CN1694888A中，报道了以二氯甲烷 为反应溶剂，GCLE与碘化钠、三苯基膦发生季膦化反应，再加入氢氧化钠溶液反应，分出水 层后，加入DMF与过量的无水乙醛反应，异丙醇做结晶溶剂，制备7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4_头孢烯酸对甲氧基苄酯，在该制备过程中产生的DMF废水不好处理，且存在与中国专利 CN102030762A面临同样的碘化钠没有回收利用和异丙醇回收困难问题。
[0005] 综上所述，已知的从GCLE出发制备7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基 苄酯过程中均存在使用昂贵的碘化钠，没有循环使用，造成生产成本高;异丙醇作为结晶溶 剂无法回收套用，DMF废水不好处理，为了克服从GCLE出发制备7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯过程中所存在的问题，有必要对其进行深入研究。
【发明内容】
[0006] 本发明要解决的技术问题是提供一种7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲 氧基苄酯的制备方法，该方法在加碱液生成化合物IV稳定态的季膦盐后，水相可以循环套 用于下次反应，节省了溴化钠和碘化钾的使用，降低了生产成本。
[0007] 为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种7-苯乙酰氨基-3-丙烯 基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法，包括下列步骤： (1) 将化合物I 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯、溴化钠、碘化钾、 三苯基膦在二氯甲烷和水的混合液中进行反应，得到化合物m; (2) 步骤(1)反应结束后，分出步骤(1)水层，步骤(1)有机层滴加碱液进行反应，得到化 合物IV; (3) 步骤(2)反应结束后，分离回收步骤(2)水层，循环用于步骤（1)反应中，由于步骤 (2)水层中含有溴离子和碘离子，从而减少溴化钠和碘化钾的加入量;步骤(2)有机层加入 溶剂和乙醛进行Wittig反应，制得化合物V 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧 基苄酯;反应方程式如下：
[0008] 优选的，步骤（1)中：化合物I、溴化钠、碘化钾、三苯基膦的摩尔比为1:1.0-1.5 : 0.1-0.5:1.0-1.5;化合物I质量与二氯甲烷体积比为lg: 4-8mL;二氯甲烷和水的混合液中， 二氯甲烷和水两者的体积比为1-2:1。
[0009] 进一步优选的，步骤(1)中：化合物I、溴化钠、碘化钾、三苯基膦的摩尔比为1:1.2: 0.2：1.2〇
[0010] 进一步优选的，步骤(1)中：化合物I质量与二氯甲烷体积比为lg: 6mL;二氯甲烷和 水的混合液中，二氯甲烷和水两者的体积比为1.5:1。
[0011]优选的，向回收的步骤(2)水层中，补加步骤（1)首次溴化钠和碘化钾用量5-20%的 溴化钠和碘化钾，再加入首次用量的二氯甲烷、三苯基膦，化合物I，搅拌，进行步骤（1)反 应，之后重复步骤(2)和步骤(3)反应，得到化合物V 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸 对甲氧基苄酯;步骤(2)水层，循环用于步骤(1)反应中。在套用过程中，步骤(2)水层颜色加 深或出现少量固体，可以通过加活性炭脱色过滤出固体的方法解决。
[0012] 优选的，步骤（1)中：反应温度为35-40 °C ;用盐酸、硫酸或三氟乙酸控制反应过程 pH为2-3。
[0013] 进一步优选的，步骤（1)中：反应温度为回流温度，回流温度即二氯甲烷的沸点温 度。
[0014]步骤（1)中：反应物7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯、溴化钠、 碘化钾、三苯基膦、二氯甲烷、水可以任何次序加入。
[0015]优选的，步骤(2)中：碱液为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液;碱液质量浓度为2%_10%; 反应过程的pH为10-12。
[0016]进一步优选的，步骤(2)中：碱液为氢氧化钠水溶液;碱液质量浓度为2.5%;反应过 程的pH为11。
[0017] 优选的，步骤(3)中：步骤（2)有机层降低温度至-20~-10°C，加入异丙醇、水和乙 醛进行Witt ig反应，乙醛与步骤（1)中化合物I的摩尔比为10-15:1 ;Wittig反应结束后，加 入硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠的水溶液洗涤分层，有机相浓缩回收二氯甲烷，剩 余物加入甲醇和水析晶，制得化合物V 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄 酯。
[0018] 进一步优选的，乙醛与步骤（1)中化合物I的摩尔比为10:1 ;Wittig反应结束后，用 15%硫代硫酸钠水溶液洗涤后分层，浓缩回收二氯甲烷;向残余物加入化合物I质量6倍体积 的甲醇和3倍体积的水，搅拌分散固体，降温0-5°C，使产物析出完全，用体积比2:1的甲醇和 水溶液洗涤，过滤，烘干得到7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯。
[0019] 采用上述技术方案所产生的有益效果在于:本发明制备方法不同于现有已知的生 产方法，在加碱液氢氧化钠或氢氧化钾水溶液生成稳定态的季膦盐后，含有溴化钠和碘化 钠，或者溴化钾和碘化钾的水相可以循环套用于下次反应，充分利用价格昂贵的溴化钠和 碘化钾，节省了溴化钠和碘化钾的使用，降低了生产成本;步骤（1)中使用溴化钠和碘化钾 的混合物，使得反应时间短，加快了反应速度，而且由于溴化钠的使用，降低了原料成本;在 结晶过程中，选用价格低容易回收的甲醇替代价格高且不好回收的异丙醇作结晶溶剂，降 低了生产成本，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0020] 为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例作进一步的说明，但本 领域的技术人员应当认识到，本发明并不限于这些实施例。
[0021] 实施例1: (1)将30.75g(0.063mol)化合物I 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄 酯、8.(^(0.077111〇1)溴化钠、2.048(0.012111〇1)碘化钾，19.88(0.075111〇1)三苯基膦依次加入 到185mL二氯甲烷和125mL水的混合液中，通过加入2mol/L的盐酸控制反应过程pH为2-3,搅 拌均匀，升温回流反应2小时，得到化合物ΙΠ ，用HPLC监测反应进程（当化合物I降低为0.5% 以下时，反应结束）。
[0022] (2)2小时后反应基本结束，静止分层，将有机层二氯甲烷层降温至0-5°C，滴加质 量浓度3%的氢氧化钠水溶液100mL，控制温度在5-10°C，滴加控制在30-60分钟，滴加完毕， 反应过程的pH为11，反应60分钟，得到化合物IV。
[0023] (3)分层，上层水层回收套用于步骤（1)反应中；下层有机相二氯甲烷层降温至-20 。(：，加入50mL异丙醇和水20mL，再加入30g (0.68mol)乙醛，在-15°C，反应15小时，HPLC监控 化合物IV残留，残留1.0%之下，反应结束，用10%硫代硫酸钠水溶液洗涤，萃取分层，下层二 氯甲烷层浓缩，回收二氯甲烷，向残余物中加入甲醇300mL，搅拌分散，缓慢滴加150mL水，加 完后降温至〇_5°C，保温2h，过滤，用甲醇与水体积比为2:1的混合液lOOmL洗涤，40°C通风干 燥，得到白色固体24.6g化合物V 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯，收 率81 · 7%，纯度97 · 2%，Z/E 比例为91 · 2/6 · 0 (HPLC)。
[0024] 实施例2: 实施例1步骤（2)反应结束后，分离回收的步骤（2)水层中，补加25mL水，185mL二氯甲 烷，0.8g溴化钠，0.2g碘化钾，再依次加入30.75g(0.063mol) 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯、19.8g(0.075mol)三苯基膦。通过加入2mol/L的盐酸控制反应过程 pH为2-3搅拌均匀；升温回流反应2小时，用HPLC监测反应进程。2h后反应基本结束，静止分 层，有机相二氯甲烷层，降温至〇_5°C，按实施例1的方法进行后面操作，得到白色固体24.5g 化合物V 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯，收率81.4%，纯度97.3%，Z/E 比例为91.2/6.1 (HPLC)。
[0025] 实施例3: 按实施例1和2投料比例和操作方法，分别对步骤(2)水层套用过程进行考察。每次得到 的步骤(2)水层加入少量活性炭脱色过滤处理，套用5次，实验结果见下表。
[0026] 实施例4: (1)将化合物I30.75g(0.063mol) 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄 酯、8.(^(0.077111〇1)溴化钠、2.048(0.012111〇1)碘化钾，19.88(0.075111〇1)三苯基膦依次加入 至lj 185mL二氯甲烷和125mL水的混合液中，通过加入硫酸控制反应过程pH为2-3搅拌均匀，升 温回流反应2小时，得到化合物ΙΠ ，用HPLC监测反应进程。
[0027] (2)2小时后反应基本结束，静止分层，将二氯甲烷层降温至0-5°C，滴加质量浓度 3%的氢氧化钾溶液lOOmL，滴加完毕，反应过程的pH为11，反应60分钟，得到化合物IV。
[0028] (3)分层，上层水层保留套用；下层有机层降温至-20°C，加入50mL异丙醇和水 20mL，再加入30g (0.68mol)乙醛，在-15°C，反应15小时，用10%硫代硫酸钠水溶液洗涤，萃 取分层，下层二氯甲烷层浓缩，回收二氯甲烷，向残余物中加入甲醇300mL，搅拌分散，缓慢 滴加150mL水，加完后降温至0-5°C，保温2h，过滤，用甲醇与水体积比为2:1的混合液lOOmL 洗涤，40°C通风干燥，得到白色固体25.2g化合物V 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸 对甲氧基苄酯，收率83.7%，纯度97.5%，Z/E比例91.2/6.3(HPLC)。
[0029] 实施例5 实施例4步骤（2)反应结束后，分离回收的步骤（2)水层中，补加25mL水，185mL二氯甲 烷，1.6g溴化钠，0.408g碘化钾，再依次加入30.75g(0.063mol) 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4_头孢烯酸对甲氧基苄酯、19.8g(0.075mol)三苯基膦。通过加入2mol/L的盐酸控制反应过 程pH为2-3搅拌均匀；升温回流反应2小时，用HPLC监测反应进程。2h后反应基本结束，静止 分层，有机相二氯甲烷层，降温至〇_5°C，按实施例4的方法进行后面操作，得到白色固体 25 . lg化合物V 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯，收率83.3%，纯度 97 · 5%，Z/E 比例为91 · 0/6 · 5(HPLC)。
[0030] 实施例6: (1)将30.75g(0.063mol)化合物I 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄 酯、6.488(0.063111〇1)溴化钠、5.238(0.0315111〇1)碘化钾，16.528(0.063111〇1)三苯基膦依次 加入到123mL二氯甲烷和123mL水的混合液中，通过加入盐酸控制反应过程pH控制pH为2-3 搅拌均匀，升温回流反应，得到化合物ΙΠ ，用HPLC监测反应进程。
[0031] (2)反应基本结束后，静止分层，将有机层二氯甲烷层降温至0-5°C，滴加质量浓度 10%的氢氧化钠水溶液，滴加完毕，反应过程的pH为10，得到化合物IV。
[0032] (3)反应结束后，分层，上层水层保留套用；下层有机层降温至-20°C，加入50mL异 丙醇和水20mL，再加入30g (0.68mol)乙醛，在-15°C，反应15小时，用10%焦亚硫酸钠水溶液 洗涤，萃取分层，下层二氯甲烷层浓缩，回收二氯甲烷，向残余物中加入甲醇300mL，搅拌分 散，缓慢滴加150mL水，加完后降温至0-5°C，保温2h，过滤，用甲醇与水体积比为2:1的混合 液100mL洗涤，40°C通风干燥，得到白色固体22.2 g化合物V 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯，收率73.7 %，纯度96.5 %，Z/E比例90.5/6.0(HPLC)。
[0033] 实施例7 实施例6步骤（2)反应结束后，分离回收的步骤（2)水层中，补加30mL水，123mL二氯甲 烷，0.324g溴化钠，0.262g碘化钾，再依次加入30.75g(0.063mol) 7-苯乙酰氨基-3-氯甲 基-4-头孢稀酸对甲氧基节酯、19.8g(0.075mol)三苯基膦。通过加入2mol/L的盐酸控制反 应过程pH为2-3搅拌均匀;升温回流反应2小时，用HPLC监测反应进程。2h后反应基本结束， 静止分层，有机相二氯甲烷层，降温至〇-5°C，按实施例6的方法进行后面操作，得到白色固 体23.8g化合物V 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯，收率79.0%，纯度 97 · 0%，Ζ/Ε比例为 91 · 0/6 · O(HPLC)。
[0034] 实施例8: (1)将30.75g(0.063mol)化合物I 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄 酯、9.728(0.0945111〇1)溴化钠、1.058(0.0063111〇1)碘化钾，24.798(0.0945111〇1)三苯基膦依 次加入到246mL二氯甲烧和123mL水的混合液中，通过加入三氟乙酸控制反应过程pH为2-3 搅拌均匀，升温35-40°C反应，得到化合物ΙΠ ，用HPLC监测反应进程。
[0035] (2)反应基本结束后，静止分层，将有机层二氯甲烷层降温至0_5°C，滴加质量浓度 2%的氢氧化钠水溶液，滴加完毕，反应过程的pH为12，得到化合物IV。
[0036] (3)反应结束后，分层，上层水层保留套用；下层有机层降温至-20°C，加入50mL异 丙醇和水20mL，再加入30g (0.68mol)乙醛，在-15°C，反应15小时，用10%亚硫酸氢钠水溶液 洗涤，萃取分层，下层二氯甲烷层浓缩，回收二氯甲烷，向残余物中加入甲醇300mL，搅拌分 散，缓慢滴加150mL水，加完后降温至0-5°C，保温2h，过滤，用甲醇与水体积比为2:1的混合 液100mL洗涤，40°C通风干燥，得到白色固体24.0 g化合物V 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯，收率79.7%，纯度97.8%，Z/E比例92.0/5.8 (HPLC)。 由本发明方法制备的化合物V 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯出 发制备7-APCA过程。
[0037] 参考例1: 100g (0.21mol)本发明方法制备的化合物V 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-头孢烯酸 对甲氧基苄酯、320g苯酚加入1000mL反应瓶中，加入85%磷酸1.5mL，于48-52°C搅拌反应 l〇h，转入到醋酸乙酯600mL与1500 mL水中，室温下逐步加入碳酸氢钠固体，充分搅拌，控制 水相pH值为6.9-7.1，分出水层，加入2克活性炭脱色，滤出碳后水相加入青霉素酰化酶60g， 30-32 °C酶解，用5%碳酸钠溶液调节pH为7.8-8.2 jPLC监测至反应结束。过滤出青霉素酰化 酶，用50mL去离子水洗涤。用10%硫酸酸调节pH为3.4-3.5。0-5°C析晶lh，过滤，依次用80mL 冷水和50mL丙酮洗涤。40 °C真空干燥，得到白色固体7-APCA45.0g，纯度99.2%( Z+E，HPLC)。 [0038]需要说明的是，在本发明中提及的文献在本申请中引用作为参考，如同每一篇文 献被单独应用作为参考那样;此外应理解，以上所述是本发明的具体实施例及所运用的技 术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明做各种修改而不 背离本发明的精神和范围，这些等同形式的修改同样落在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种7-苯乙酷氨基-3-丙締基-4-头抱締酸对甲氧基节醋的制备方法，其特征在于， 包括下列步骤： (1) 将化合物I 7-苯乙酷氨基-3-氯甲基-4-头抱締酸对甲氧基节醋、漠化钢、舰化钟、 Ξ苯基麟在二氯甲烧和水的混合液中进行反应，得到化合物虹； (2) 步骤(1)反应结束后，分出步骤（1)水层，步骤(1)有机层滴加碱液进行反应，得到化 合物IV; (3) 步骤（2)反应结束后，分离回收步骤（2)水层，循环用于步骤（1)反应中，由于步骤 (2)水层中含有漠离子和舰离子，从而减少漠化钢和舰化钟的加入量;步骤(2)有机层加入 溶剂和乙醒进行Wittig反应，制得化合物V 7-苯乙酷氨基-3-丙締基-4-头抱締酸对甲氧 基节醋;反应方程式如下：02. 根据权利要求1所述的7-苯乙酷氨基-3-丙締基-4-头抱締酸对甲氧基节醋的制备方 法，其特征在于，步骤（1)中：化合物I、漠化钢、舰化钟、Ξ苯基麟的摩尔比为1:1.0-1.5: 0.1-0.5:1.0-1.5;化合物I质量与二氯甲烧体积比为Ig: 4-8ιΛ;二氯甲烧和水的混合液中， 二氯甲烧和水两者的体积比为1-2:1。3. 根据权利要求2所述的7-苯乙酷氨基-3-丙締基-4-头抱締酸对甲氧基节醋的制备方 法，其特征在于，步骤（1)中：化合物I、漠化钢、舰化钟、Ξ苯基麟的摩尔比为1:1.2:0.2: 1.2。4. 根据权利要求2所述的7-苯乙酷氨基-3-丙締基-4-头抱締酸对甲氧基节醋的制备方 法，其特征在于，步骤（1)中：化合物I质量与二氯甲烧体积比为lg:6mM二氯甲烧和水的混 合液中，二氯甲烧和水两者的体积比为1.5:1。5. 根据权利要求2所述的7-苯乙酷氨基-3-丙締基-4-头抱締酸对甲氧基节醋的制备方 法，其特征在于，向回收的步骤(2)水层中，补加步骤（1)首次漠化钢和舰化钟用量5-20%的 漠化钢和舰化钟，再加入首次用量的二氯甲烧、Ξ苯基麟，化合物I，揽拌，进行步骤（1)反 应，之后重复步骤(2)和步骤(3)反应，得到化合物V 7-苯乙酷氨基-3-丙締基-4-头抱締酸 对甲氧基节醋;步骤(2)水层，循环用于步骤(1)反应中。6. 根据权利要求5所述的7-苯乙酷氨基-3-丙締基-4-头抱締酸对甲氧基节醋的制备方 法，其特征在于，向回收的步骤(2)水层中，补加步骤（1)首次漠化钢和舰化钟用量10%的漠 化钢和舰化钟。7. 根据权利要求1所述的7-苯乙酷氨基-3-丙締基-4-头抱締酸对甲氧基节醋的制备方 法，其特征在于，步骤(1)中：反应溫度为35-40°C ;用盐酸、硫酸或Ξ氣乙酸控制反应过程pH 为 2-3。8. 根据权利要求1所述的7-苯乙酷氨基-3-丙締基-4-头抱締酸对甲氧基节醋的制备方 法，其特征在于，步骤(2)中：碱液为氨氧化钢或氨氧化钟水溶液;碱液质量浓度为2%-10%; 反应过程的抑为10-12。9. 根据权利要求8所述的7-苯乙酷氨基-3-丙締基-4-头抱締酸对甲氧基节醋的制备方 法，其特征在于，步骤(2)中：碱液为氨氧化钢水溶液;碱液质量浓度为2.5%;反应过程的pH 为11。10. 根据权利要求1所述的7-苯乙酷氨基-3-丙締基-4-头抱締酸对甲氧基节醋的制备 方法，其特征在于，步骤(3)中：步骤(2)有机层降低溫度至-20~-10°C，加入异丙醇、水和乙 醒进行Witt ig反应，乙醒与步骤（1)中化合物I的摩尔比为10-15:1 ;Wittig反应结束后，加 入硫代硫酸钢、亚硫酸氨钢或焦亚硫酸钢的水溶液洗涂分层，有机相浓缩回收二氯甲烧，剩 余物加入甲醇和水析晶，制得化合物V 7-苯乙酷氨基-3-丙締基-4-头抱締酸对甲氧基节 醋。
【文档编号】C07D501/04GK106083893SQ201610515688
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年7月4日
【发明人】门万辉, 金联明
【申请人】湖北凌晟药业有限公司