头孢硝噻吩的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种头孢硝噻吩的合成方法，属于药物合成领域。本发明提供了一个全新的以化合物I为原料制备头孢硝噻吩的工艺路线。化合物I可利用7?ACA制得。本发明所用制备方法可以7?ACA为起始原料经七步制得头孢硝噻吩。起始原料7?ACA是头孢菌素关键性中间体，且早已产业化，市场价格低廉。本发明操作简单，反应易处理，产物易纯化，收率高，易于工业化，降低了生产成本。
【专利说明】
头孢硝噻吩的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种头孢硝噻吩的合成方法，属于药物合成领域。
【背景技术】
[0002] 青霉素和头孢菌素是一类具有β-内酰胺结构的抗生素，这类抗生素被广泛应用在 抗感染治疗中。但是在长期使用这类药物后，病原体可能会产生使药物失活的酶，如β-内酰 胺酶。β-内酰胺酶是一种水解酶，它可以水解青霉素或头孢菌素，使抗生素失去药效，病原 体就会产生抗药性。头孢硝噻吩是一种头孢菌素，它可以用来检测细菌是否产生了 β-内酰 胺酶，即检测细菌的耐药性。对细菌耐药性的检测可以尽量避免治疗过度、治疗错误等，从 而提高治疗的效率和质量，降低患者的痛苦，降低治疗成本。并且，通过头孢硝噻吩检测法， 可以用来帮助筛选β-内酰胺酶抑制剂，有助于新型药物的开发。但是，目前头孢硝噻吩的市 售价格昂贵，且国内需求多为进口，限制了这类检测试剂的应用。我们在本发明中，提出了 一条有别于以前报道的合成头孢硝噻吩的新合成路线，该新路线具有原料低廉，收率较高， 易于操作，便于工业化的特点。
[0003] 1973年Glaxo实验室报道的一篇德国专利DE 2249165和1998年的一篇文章 (Synthesis 1998,145-147)，报道了头孢硝噻吩的合成方法，但是他们的方法都需要先将 原料结构中S氧化并且最后再将其还原，合成步骤繁琐，且收率低。2005年Shahriar Mobashery等报道了一种新的头孢硝噻吩的合成方法(J.Org. Chem. 2005,70,367-369)，该 合成方法步骤短，收率较高，但是所用的起始原料在市场购买的价格昂贵，并不利于工业化 成产。
【发明内容】
[0004] 为了克服头孢硝噻吩现有合成方法中的问题和缺点，本发明提供了头孢硝噻吩的 一种新的合成方法。
[0005] 头孢硝噻吩的合成方法，包括下述工艺步骤：
[0006] ①于四氢呋喃中，使化合物I与PBr3反应，由此获得化合物II;
[0007]
[0008] ②于乙酸乙酯中，使化合物II与PPh3反应，由此获得化合物III;
[0009]
[0010] ③于二氯甲烷中，在碳酸钠存在下，使化合物III与2,4_二硝基苯甲醛反应，由此 获得化合物IV;
[0011]
[0012] ④于二氯甲烷中，在三氟乙酸存在下，使化合物IV与苯甲醚反应，由此获得头孢硝 噻吩
[0013]
[0014] 上述技术方案中，优选步骤①中，优选所述反应在Ar气保护下进行，反应温度为-5 °C ;优选滴加 PBr3的速度为2drops/min;进一步地，优选化合物I与PBn的摩尔比为2:1。
[0015] 具体地，所述步骤①可按下述方法进行:化合物I置于四氢呋喃中形成溶液，将溶 液降温至-5°C，向上述溶液中滴加 PBr3;反应完全后将反应液倒入加有乙酸乙酯的冰水中， 萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩干燥，得化合物II。
[0016] 进一步地，所述步骤①可按下述方法进行:化合物I置于四氢呋喃中形成溶液，将 溶液降温至-5 °C，向上述溶液中滴加 PBr3;于室温下反应，反应时间为15h。
[0017] 更进一步地，所述"萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩干燥"可按下述方方法进行：萃取 一次，水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，室温减压浓缩，并抽干得到化 合物II。
[0018] 上述技术方案中，优选步骤②中，将化合物II溶于乙酸乙酯中，加入PPh3,待反应 完成后，反应容器中析出大量固体，抽滤，用乙酸乙酯洗三次，抽干得到产物III。
[0019] 进一步地，优选化合物II与PPh3的摩尔比为1:1.2。
[0020] 上述技术方案中，优选步骤③中，将化合物III溶于二氯甲烷中，降温至0°C，加入 2，4-二硝基苯甲醛，滴加碳酸钠溶液，反应至少lh，升至室温，再搅拌至少1.5h;利用NaHS〇4 溶液将反应液中和至中性，洗涤、干燥、粗产物层析，得化合物IV。
[0021 ]进一步地，优选化合物III与2，4-二硝基苯甲醛的摩尔比为1:1.2;优选化合物III 与碳酸钠的摩尔比为1:1.2。
[0022]更进一步地，所述"洗涤、干燥、粗产物层析"可按下述方方法进行:水洗一次，饱和 食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，室温减压浓缩至干，粗产物柱层析纯化得化合物IV。
[0023] 上述技术方案中，优选NaHS〇4溶液的浓度为10% ;碳酸钠溶液的浓度为20%。
[0024]上述技术方案中，优选步骤④中，将化合物IV溶于二氯甲烷中，加入苯甲醚，降温 至0°C，加入三氟乙酸(TFA)，反应至少30min，并维持这个温度减压快速抽出反应液中易挥 发的物质，待反应瓶中剩余少量的苯甲醚时，加入乙醚，析出大量黄色固体，在〇 °C下抽滤， 滤饼用乙醚洗两次，产物在〇°C减压抽干；将得到的产物溶于含有二甲基亚砜（DMS0)的 CHC13中，0 °C下搅拌2天，0 °C下浓缩抽干得到头孢硝噻吩。
[0025] 进一步地，优选化合物IV与苯甲醚的摩尔比为1:5.5;优选化合物IV与TFA的摩尔 比为1:45。
[0026] 进一步地，所述"含有DMS0的CHC13"中DMS0浓度为10%。
[0027] 本发明所述合成方法中，优选所述化合物I按下述方法制得：
[0028] i .于甲醇水溶液中，使7-ACA与NaOH反应，由此获得7-AHCA;
[0029；
[0030] i i .于水中，pH=8下，使7-AHCA与噻吩乙酰氯反应，获得中间化合物；
[0031] iii.使中间化合物与重氮二苯基甲烷反应，由此获得化合物I。
[0032] 上述技术方案中，优选步骤i按下述方法进行:将7-ACA加入到甲醇水溶液中，降温 到-10~-20°C，滴加2.2当量10m 〇l/L NaOH溶液，滴加完毕搅拌lOmin，维持这个温度，反应 液用lmol/L HC1缓慢中和至pH为3.0，中和完毕后抽滤，滤饼依次用甲醇、丙酮、乙醚洗涤， 得到产物7-AHCA，
[0033] 其中，甲醇和水体积比为1:1，中和后的反应液pH为3.0。
[0034] 上述技术方案中，优选步骤ii和iii按下述方法进行:将7-AHCA加入到水中，降温， 缓慢滴加 NaOH水溶液至7-AHCA全溶，且使反应液pH为8;将用丙酮稀释的噻吩乙酰氯滴加到 反应液中，同时通过滴加 NaOH溶液维持反应液pH为8,待噻吩乙酰氯滴加完毕后，加入乙酸 乙酯，在低温下用HC1溶液酸化反应液至pH为2.5~3.0;酸化完毕后，用乙酸乙酯萃取，有机 层依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥；向反应液中加入重氮二苯基甲烷至颜色不 再褪去，并继续搅拌30min，反应液在常温下减压浓缩至干，得到化合物I;
[0035] 其中，NaOH溶液的浓度为2mo 1 /L;维持反应液pH的NaOH溶液浓度分别为2mo 1 /L和 lmol/L;用于酸化的HC1的浓度为lmol/L，酸化时的温度为0°C，酸化后的反应液pH为2.5~ 3.0〇
[0036] 进一步地，优选7-AHCA与噻吩乙酰氯的摩尔比为1:1.2;所述"用丙酮稀释的噻吩 乙酰氯"中丙酮与噻吩乙酰氯的摩尔比为1:5。
[0037]本发明一个优选的技术方案为：以7-ACA为原料合成头孢硝噻吩，包括下述工艺步 骤：
[0038] 第一步:于甲醇水溶液中，使7-ACA与NaOH反应，由此获得7-AHCA;
[0039]第二步:于水中，pH=8下，使7-AHCA与噻吩乙酰氯反应，获得中间化合物；
[0040]第三步:使中间化合物与重氮二苯基甲烷反应，由此获得化合物I;
[0041 ]第四步:于四氢呋喃中，使化合物I与PBr3反应，由此获得化合物II;
[0042]第五步:在乙酸乙酯存在下，使化合物II与PPh3反应，由此获得化合物III;
[0043]第六步:于二氯甲烷中，在碳酸钠存在下，使化合物III与2,4_二硝基苯甲醛反应， 由此获得化合物IV;
[0044]第七步:于二氯甲烷中，在三氟乙酸存在下，使化合物IV与苯甲醚反应，由此获得 头孢硝噻吩。
[0045] 工艺路线如下：
[0046]
v
[0047] 本发明的有益效果为:本发明提供了一个全新的以化合物I为原料制备头孢硝噻 吩的工艺路线。化合物I利用7-ACA制得。本发明所用制备方法可以7-ACA为起始原料经七步 制得头孢硝噻吩。起始原料7-ACA是头孢菌素关键性中间体，且早已产业化，市场价格低廉。 本发明操作简单，反应易处理，产物易纯化，收率高，易于工业化，降低了生产成本。
【附图说明】
[0048] 图 1:7-AHCA的1H NMR
[0049] 图2:化合物I的1H NMR
[0050] 图3:化合物IV(Z:E = 1:7.7)的1H NMR [0051 ] 图4:化合物V的1H NMR
【具体实施方式】
[0052]下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以 任何方式限制本发明。
[0053]下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法;所述试剂和材料，如 无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0054] 实施例1
[0055] 第一步:将20g 7-ACA加入到由140mL甲醇和140mL水组成的溶液中，降温到-10~-20°C，滴加15.6mL 10mol/L的NaOH溶液，滴加完毕搅拌lOmin，维持温度为-10~-20°C，反应 液用lmol/L的HC1溶液缓慢中和至pH为3，中和完毕后抽滤，滤饼依次用甲醇、丙酮、乙醚洗 涤，真空干燥后收到14.5g白色的7-AHCA，收率为86%;
[0056] 7-AHCA的1H NMR
[0057] 1ΗΜ?(400ΜΗζ，ΤΡΑ)δ5·62(υ = 5·0Ηζ，1Η)，5·49(υ = 5·1Ηz，1Η)，5·3Ρ5·13 (m,2H),4.09(d ,J = 18.9Hz, 1Η), 3.88(d,J = 19.0Hz, 1Η).
[0058] 第二、三步：第一步制备所得的7.5g 7-AHCA加入到水中，降温到0°C，滴加2mol/L 的NaOH溶液至7-AHCA全溶，且溶液pH=8。将6.2g噻吩乙酰氯用14mL丙酮稀释，缓慢滴加到 上述反应液中，同时通过滴加2mol/L的和lmol/L的NaOH，维持反应的pH=8,待噻吩乙酰氯 滴加完毕后，加入80mL乙酸乙酯，维持0°C用lmol/L的HC1溶液酸化反应液至pH=2.5~3.0。 酸化完毕后，每次用80mL乙酸乙酯萃取，萃取4次，有机层分别用100mL水洗，100mL饱和食盐 水洗，无水硫酸钠干燥。向反应液中加入重氮二苯基甲烷至颜色不再褪去，继续搅拌30min， 反应液再减压浓缩至干。得到8.7g白色产物，收率为51%。该白色产物为化合物I。
[0059] 化合物I的1H NMR
[0060] 4 NMR(400MHz，CDCl3)S7.42(d，J = 7.2Hz，2H)，7.36-7.27(m，8H)，7.25-7.27(dd， J = 4.9,1.6Hz,lH),6.99(dd,J = 5.0,3.5Hz,lH),6.96(d,J = 3.1Hz,lH),6.90(s,lH) ,6.51 (d,J = 9.2Hz,lH) ,5.87 (dd,J = 9.2,4.9Hz,lH) ,4.93 (d,J = 4.9Hz,lH) ,4.39 (d,J = 13.0Hz,lH),3.93(d ,J = 13.0Hz,1H),3.84(s,2H),3.53(s,2H),2.62(s,1H).MS:[M+NH4] + = 538.03.
[0061] 第四步：将第二、三步制备所得的4.7g产物加入到反应烧瓶中，Ar气保护，加入 16mL THF，降温到-5°C，滴加1.08g PBr3，5min内滴完，待反应完全，将反应液倒入加有25mL 乙酸乙酯的20mL冰水中，萃取一次，20mL水洗一次，20mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过 滤，室温减压浓缩，并抽干，得到定量收率的白色固体。该白色固体为化合物II。
[0062]第五步:将第四步制备所得的5.2g产物溶于18mL乙酸乙酯中，加入2.8g PPh3,反 应在室温下进行15h，反应瓶中析出白色固体，抽滤，用10mL乙酸乙酯洗三次，抽干称重。得 到5.7g白色固体，收率为76%。该白色固体为化合物III。
[0063]第六步：将第五步制备所得的3.38g产物溶于20mL二氯甲烷中，降温至0°C，加入 0.94g 2，4-二硝基苯甲醛，滴加2.54g 20%的碳酸钠溶液，反应lh，升至室温，再搅拌1.5h。 用10 % NaHS〇4溶液将反应液中和至中性，然后水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干 燥，室温减压浓缩至干，粗产物柱层析纯化得到1.9g黄色固体，收率为70%。该黄色固体为 化合物IV。
[0064] 化合物IV的1H NMR
[0065] 咕 Mffi(400MHz，CDCl3)S8.86(d，J = 2.2Hz，lH)，8.28(dd，J = 8.5,2.2Hz，lH)， 7.49-7.44(m,3H),7.36-7.27(m,llH),7.02-6.99(m,lH),6.96(d,J=3.2Hz,lH),6.92(s, lH),6.84(d,J= 12.1Hz, 1H),6.76(d,J= 12.1Hz, 1H),6.26(d,J = 9.0Hz,lH) ,5.88(dd,J = 9.0,5.0Hz, 1H) ,4.96(d,J = 5.0Hz,lH) ,3.84(s,2H),3.28(d,J=18.4Hz,lH) ,2.85(d,J = 18·4Hz，1H) .MS: [M-H] -= 681 · 27 ·
[0066] 第七步:将第六步中纯化得到的1.3g产物溶于1 lmL二氯甲烷中，加入lmL苯甲醚， 降温至0 °C，加入6mL TFA，反应30min。维持0 °C减压快速抽出反应液中易挥发的物质，待反 应瓶中剩余少量的苯甲醚时，加入乙醚，析出黄色固体，在〇 °C下抽滤，滤饼用乙醚洗两次， 产物在〇°C条件下减压抽干，得至Ij0.86g黄色产物，收率为87%。将得到的产物溶于含有10% DMS0的20mL CHC13中，0°C搅拌两天，然后0°C浓缩抽干定量地得到目标产物。该产物为最终 产物头孢硝噻吩，_20°C保存。头孢硝噻吩的 1H NMR
[0067] ΧΗ NMR(400MHz,CDCl3)58.80(d,J = 2.3Hz,lH),8.40(dd,J = 8.7,2.3Hz,lH),8.34 (d,J = 8.6Hz,lH),7.91(d,J = 8.8Hz,lH) ,7.79(d,J=16.2Hz,lH),7.30(s,lH) ,7.26(s, 1H) ,7.22(dd,J = 4.9,1.3Hz,lH) ,6.97(d,J = 5.0Hz,2H) ,5.86(dd,J = 8.6,4.9Hz,lH), 5.09(d,J = 5.0Hz,lH),3.91-3.82(m,2H) ,3.78(d,J = 2.1Hz,lH),3.68(d,J=17.5Hz,lH) ,MS:[M+Na] + = 538.96.
【主权项】
1. 头抱硝嚷吩的合成方法，包括下述工艺步骤： ①于四氨巧喃中，使化合物I与PBn反应，由此获得化合物II;③ 于二氯甲烧中，在碳酸钢存在下，使化合物III与2,4-二硝基苯甲醒反应，由此获得 化合物IV;④ 于二氯甲烧中，在Ξ氣乙酸存在下，使化合物IV与苯甲酸反应，由此获得头抱硝嚷吩2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述化合物I按下述方法制得： i .于甲醇水溶液中，使7-ACA与化0H反应，由此获得7-A肥A;ii .于水中，pH=8下，使7-A肥A与嚷吩乙酷氯反应，获得中间化合物； iii .使中间化合物与重氮二苯基甲烧反应，由此获得化合物I。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤①:化合物I置于四氨巧喃中形成 溶液，将溶液降溫至-5°C，向上述溶液中滴加 PBn;反应完全后将反应液倒入加有乙酸乙醋 的冰水中，萃取、洗涂、干燥、过滤、浓缩干燥，得化合物II。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤②:将化合物II溶于乙酸乙醋中， 加入PPh3,待反应完成后，反应容器中析出固体，抽滤，用乙酸乙醋洗立次，抽干得到产物 III。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤③:将化合物ΙΠ 溶于二氯甲烧 中，降溫至0°C，加入2，4-二硝基苯甲醒，滴加碳酸钢溶液，反应至少化，升至室溫，再揽拌至 少1.化;利用NaHS化溶液将反应液中和至中性，洗涂、干燥、粗产物层析，得化合物IV。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤④:将化合物IV溶于二氯甲烧中， 加入苯甲酸，降溫至〇°C，加入TFA，反应至少30min，并维持运个溫度减压快速抽出反应液中 易挥发的物质，待反应瓶中剩余少量的苯甲酸时，加入乙酸，析出大量黄色固体，在〇°C下抽 滤，滤饼用乙酸洗两次，产物在〇°C减压抽干;将得到的产物溶于含有DMSO的CHC13中，0°C下 揽拌2天，(TC下浓缩抽干得到头抱硝嚷吩。7. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于:所述步骤i :将7-ACA加入到甲醇水溶液中， 降溫到-10~-20°C，滴加2.2当量lOmol/L化0H溶液，滴加完毕揽拌lOmin，维持运个溫度， 反应液用Imol/L肥1缓慢中和至抑为3.0,中和完毕后抽滤，滤饼依次用甲醇、丙酬、乙酸洗 涂，得到产物7-AHCA， 其中，甲醇和水体积比为1:1，中和后的反应液pH为3.0。8. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于:所述步骤ii和iii:将7-AHCA加入到水中， 降溫，缓慢滴加化0H水溶液至7-A肥A全溶，且使反应液抑为8;将用丙酬稀释的嚷吩乙酷氯 滴加到反应液中，同时通过滴加化0田容液维持反应液pH为8，待嚷吩乙酷氯滴加完毕后，加 入乙酸乙醋，在低溫下用HC1溶液酸化反应液至抑为2.5~3.0;酸化完毕后，用乙酸乙醋萃 取，有机层依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钢干燥；向反应液中加入重氮二苯基甲烧 至颜色不再稱去，并继续揽拌30min，反应液在常溫下减压浓缩至干，得到化合物I; 其中，化0田容液的浓度为维持反应液抑的化0H溶液浓度分别为2mol/L和Imol/ L用于酸化的肥1的浓度为Imol/L，酸化时的溫度为0°C，酸化后的反应液抑为2.5~3.0。
【文档编号】C07D501/24GK106083894SQ201610417261
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月14日 公开号201610417261.2, CN 106083894 A, CN 106083894A, CN 201610417261, CN-A-106083894, CN106083894 A, CN106083894A, CN201610417261, CN201610417261.2
【发明人】王保民, 朱国栋, 危倩, 曲景平, 代齐敏
【申请人】大连理工大学