专利名称：毒性减小的乙二醇基防冻/传热流体浓缩液和防冻/传热流体的制作方法
技术领域：
本发明涉及毒性减小的乙二醇基防冻/传热流体浓缩液，其中包括(1)乙二醇，(2)沸点高于150℃左右的多元醇，其作用是作为醇脱氢酶酶抑制剂，优选丙二醇，以及选择性的含有(3)选择性的添加剂，以使该浓缩液具有理想的特性和性能。所述浓缩液可与水结合以形成防冻/传热流体，例如内燃机使用的冷却剂。所述浓缩液也可以与水结合形成适合于飞机、飞机跑道或电线使用的防结冰和抗冰喷雾剂溶液，以便在冰冷的气候下防止结冰或者将冰去除。本发明还涉及降低含有乙二醇的流体的口服毒性的方法，该方法是在含有乙二醇的流体中加入作为醇脱氢酶酶抑制剂的多元醇。
背景技术：
多年来，防冻/传热流体浓缩液用来形成用于冷却内燃机的水溶液。这些浓缩液也用做例如给飞机或电线化冰的溶液。二醇，具有二个羟基的多元醇，如烷基二醇常常被用作这些防冻/传热流体浓缩液的基础材料。典型的，二醇可达到防冻/传热流体浓缩液重量的95％，在与水混合后，大约40％-60％体积的溶液被用于冷却汽车发动机。多年来，常规的防冻/传热流体浓缩液以乙二醇(EG)作为基础材料进行制剂。已经证明作为发动机冷却剂用于冷冻和沸腾的保护而言，EG是有效的和价效比好的手段。除了用于发动机冷却剂外，EG还可用于多种应用，包括生产用于聚酯膜、纤维和树脂的对苯二甲酸乙二酯。
在汽车发动机冷却剂中，EG有多种特别适合作为防冻剂的性能。当EG加入水之后，混合物的冰点减低到低温气候下的安全水平。例如，50％水和50％EG的混合物的冰点为零下35.6℃(华氏零下96度)。另外，与水相比，EG有很低的蒸气压。结果，如在内燃机中，当EG和水的混合物被加热时，EG由混合物中蒸发速度比水小的多。相应的，该混合物中仍有足够的EG以防止在低温下冷冻。由于EG有相对较低的蒸气压，EG和水的混合物可以在较长时间内保持其防冻特性，而水和挥发性更大的醇的混合物则不行。在汽车发动机防冻剂中EG/水混合物的寿命延长是特别理想的。
用作防冻剂时EG的另一有用的性能是其比重，EG的比重大大高于水的比重，并且EG和水的混合物的比重也比纯水高。例如，在37.8℃(100°F)时，50％EG和50％水的混合物的比重比水在同样温度下的比重高6.2％。EG在EG和水混合物中的浓度很容易通过用比重计测定混合物的比重来测定，而比重计是便宜的，并且很容易使用的仪器。由于比重与溶液中EG的浓度直接相关，而EG的浓度与溶液的冰点直接相关，因此很容易通过比重的测定来确定溶液中的EG是否足够。
当EG作为发动机冷却剂有效地用于减低冰点和提高沸点时，它的主要缺点是在被人或其它哺乳动物摄入时具有毒性。在60年代后期和70年代早期，毒性和环境问题主要在于消除发动机防冻剂和冷却剂中的铬酸盐和亚胂酸盐添加剂。从那时起，制剂几乎没有变化。人们对环境问题的关注再次引起人们对发动机防冻/传热流体浓缩液的健康影响以及累计问题的关切。
美国毒物控制中心协会的国家数据系统的报告和研究指出在63个毒物控制中心已有110万中毒报告。这63个毒物控制中心覆盖了美国人口的一半。大约92％的中毒报告发生在家中，并且主要是意外事故(89％)。6岁以下儿童发病占事故的62％，与毒物接触的77％是摄入。在同一报告中有2451件中毒涉及二醇，2372件是意外事故，765件涉及6岁以下的儿童。
将发动机防冻剂/冷却剂分解为其组成成分(在所有EG和水基的热流体中均可发现类似成分)有助于对防冻/传热流体浓缩液有关的毒性和沉积组织的研究1)水-基本传热流体。根据冬季气候的寒冷状况，用于发动机冷却剂的溶液中的水含量通常是40％-70％(体积)。在某些气候温暖的地区，达不到冰冻的温度，使用含有防腐蚀添加剂的水，或者只加入EG(含有添加剂)以提高冷却剂溶液的沸点。
2)冰点降低和沸点升高剂-在大多数情况下，EG的使用范围是体积的30％-60％，以防止水在冬季结冰。加入EG还可以提高溶液的沸点，在温暖的地区和温暖气候的年份夏季通常使用相同范围的EG。
3)添加剂包-典型地含有数种不同化学品，它们在开始时加入二醇以形成防冻液或浓缩液，以及基本上与水混合后形成冷却剂。这些添加剂设计用来防止腐蚀、防止形成沉积和泡末，典型的是每种的存在浓度是冷却剂浓缩液重量的0.1％-3％。
4)污染物-在发动机使用中产生的，来自于■二醇的热解或氧化■润滑油或燃料累积■来自冷却系统腐蚀的金属在比较物质的相对毒性时，LD50值(急性口服毒性值)是有用的。一种物质的LD50值是在一组实验大鼠中，在开始的2周内死亡50％时所需的用药剂量水平(为mg/kg体重)。LD50值为5,000mg/kg或更低的冷却剂材料被分类成有害的，LD50值越低说明毒性增加。EG的急性口服毒性(LD50)为4,700mg/kg。虽然在此系统中属于危险品的边缘，但是EG是已知的对人有相对较低毒性的毒物[根据毒物排放目录公告(Toxic Release Inventory Reporting)，申诉公告(Notice ofReceipt of Petition)联邦注册，Vol.63，No.27，1998年2月10日的报告低达1,570mg/kg]。因此被很多机构列为危险品。此外，EG具有甜味，因此使其容易吸引儿童和动物。
与EG相关的毒性是由于EG的代谢物引起的，有些代谢物是有毒的。当EG被摄入时，它被醇脱氢酶(ADH)代谢成为羟基醛(glycoaldehyde)，所述的酶对该转化是必需的。羟基醛进一步代谢成为乙醇酸(甘醇酸酯)。乙醇酸的累积可以引起代谢性酸中毒症。另外，乙醇酸的累积与动脉中碳酸氢盐浓度的减少有关。某些乙醇酸代谢为乙醛酸(glyoxylic acid)，它可进一步代谢为草酸(oxylate)。草酸与血流中的血钙结合，成为草酸钙结晶沉淀下来。
摄入EG后观察到的典型症状包括阴离子间隙代谢性酸中毒、低血钙、心力衰竭和急性少尿性(oliguric)肾衰竭。在很多情况下，可以在全身发现草酸钙结晶。在肾脏中，草酸钙结晶可以引起急性肾衰竭，或者与之有关。
已知对EG中毒有两种基本的治疗方法，都是干扰ADH酶的作用，以防止整个代谢链的第一步代谢，即防止EG代谢为羟基醛。直到最近，乙醇才成为EG中毒的标准解毒剂。最近，只有一种FDA认证的解毒剂fomepizole(4-甲基吡唑)，其注册商标Antizol，于1997年被FDA批准。Jacobsen在″New treatment for ethylene glycol poisoning″，New Eng.J.of Med.，Vol.340，No.11，1999年3月18日的报告中说，一系列需要fomepizole的治疗需要差不多4,000美元。由于fomepizole相对较高的治疗费用，乙醇仍然被用于治疗EG中毒。
乙醇是ADH酶的基质，这意味着ADH酶对乙醇有很强的亲和力以排除其它物质。如果存在足够的乙醇，摄入的EG被乙醇“挤出”，以阻止它的代谢。是乙醇，而不是EG代谢，但乙醇的代谢物通常是无害的。当乙醇被代谢时，没有代谢的EG有时间通过身体，并以废物的形式排出。
关于治疗EG中毒所需的乙醇量，Stipetic和Hobbs在″Tex ToxShaken，Not Stirred″[德克萨斯州毒物控制中心(Central Texas PoisonCenter)，1999年1月8日]报道说，要达到最大效力所需的乙醇血浆浓度为100-150mg/dL。应保持此浓度直到EG不能再检出，并且代谢酸中毒已经得到纠正。用乙醇治疗的患者(可能在治疗的最后几天)出现醉的症状，并且有发展为低血糖的危险。此外，必须对患者肝脏的酶的提高进行监测。
Fomepizole对EG中毒的治疗比乙醇要有效的多，因为它阻断了ADH酶的作用，从而防止EG转化为羟基醛。治疗时需要的fomepizole的量比乙醇少的多，例如一种fomepizole的治疗方案组成如下负荷剂量15mg/kg用药，接着每12小时4次，每次10mg/kg，然后每12小时15mg/kg，直到乙醇的水平降低到20mg/dL以下。不管是用乙醇，还是用fomepizole治疗，EG中毒的受害者都需要用碳酸氢钠治疗，以抵消不断生成的有机酸，以及需要血液透析以除去乙醇酸，该酸是由摄入到开始治疗之间的时间内由EG代谢产生的。
实际上乙醇不是用于传热流体浓缩液的ADH酶的抑制剂，因为对此目的它是相对无效的。再者，乙醇的沸点为169°F(76℃)，作为冷却剂组分来说，其挥发性太强。另外其闪点为65°F(18.3℃)也是不能接受的。在防冻/传热流体浓缩液中，Fomepizole缺少作为ADH酶抑制剂的实用性，因为它太贵了。因此，两种已知的治疗EG中毒的物质对预防EG混合物的中毒都不是好的候选者。本发明人已经发现某些物质可以与EG基传热流体浓缩液结合作为ADH酶抑制剂。
一种可以接受的估算含有危险品组分的制剂的毒性的方法是计算法。如世界卫生组织农药危险品分类和分类指南(the World HealthOrganization Classification of Pesticides by Hazard and Guidelines toClassification)1998-99所述，含有已知LD50值的数种物质的混合物的LD50可以用下式计算CA/TA+CB/TB+…+Cz/Tz＝100/TMxtr其中C＝混合物中组分A、B、...Z的％浓度。
T＝组分A、B、...Z的急性口服(大鼠)LD50值。
TMxtr＝要估算的混合物的急性口服(大鼠)LD50值。
表1中用上述计算方法比较了标准ASTM防冻剂/冷却剂制剂GM-6038的毒性来源，该制剂是典型的EG-基抗冷冻剂浓缩液。
表1确定LD50值CT组分 wt％ LD50(mg/kg) C/T(x105)EG95.65 4700 2035NaNO30.20 3750 5Na2B4O7-5H2O 1.00 2660 38Na2SiO3-5H2O 0.15 1280 1Na3PO4-12H2O 0.45 17000 3NaMBT(50％SOLN) 0.55 3120 18NaOH 0.20 500 40PLURONIC L-61 0.05 - 0绿色染料 0.005 - 0水1.75 - 0各因子之和2151估算的LD50＝各因子之和的倒数×100 4649如表1所示，在制剂中EG是最大的单个组分，它的LD50值更主要的确定着制剂的LD50值。由于Pluronic L-61和所述染料的浓度很低，因此它们的贡献可以不予考虑。用来溶解添加剂的水趋于有稀释其它组分毒性的效应，从而可提高制剂的LD50值水平。假定水是不增加毒性的。
添加剂包可以加入到防冻/传热流体浓缩液中以补充抑制剂。用于补充抑制剂的补充冷却剂添加剂(SCAs)通常由5-15种不同的化学品组成。如下面所示，根据在发动机防冻/传热流体制剂中的含量将这些添加剂分为大量的(major)和小量的(minor)大量的(0.05-3％)小量的(0.05％)-缓冲剂 -消泡剂-缓蚀剂 -染料-阻垢剂-表面活性剂-螯合剂常用作小量添加剂的材料不会对发动机防冻/传热流体的毒性有大的影响，因为这些材料通常毒性相对较小，并且含量低。在添加剂中毒性最大的亚硝酸盐常常被用于发动机冷却剂，其LD50值为85mg/kg(在亚胂酸盐的范围内)。三唑类毒性适中，而大多数用作SCAs的其它材料的LD50值在与精制盐和阿司匹林相同的范围内。
某些防冻/传热流体添加剂的毒性受其碱度的影响。碱性更大的硅酸盐、磷酸盐和硼酸盐的形式，其LD50值较低，相应的具有较高的毒性。因此，碱性更大的偏硼酸盐(Na2B2O4·4H2O)的LD50值为1,700mg/kg，与之相比，碱性较低的四硼酸盐为2,300mg/kg-3,300mg/kg。与此类似，SiO2/Na2O之比为1的硅酸钠的LD50值为600mg/kg，与之相比，碱性较小的SiO2/Na2O之比为2的硅酸盐的LD50值为1,600mg/kg。
偏硅酸盐(pH 13 @ 5％)的毒性，或更恰当地说是对皮肤的侵蚀性，在将其于pH10范围内混入防冻/传热流体时就被大大地中和了。最好的实例是将磷酸与氢氧化钾于防冻冷却剂或液体SCA中混合。最终产物是温和的碱盐，它比起始材料的毒性和腐蚀性更低。
可以加入防冻/传热流体添加剂包的化学品通常有许多用途。其中部分化学品，如丙二酸、苯甲酸盐、碳酸盐、亚硝酸盐、磷酸盐和硅酸盐可用于食品。至于亚硝酸盐，在所有常用的添加剂中LD50值最低(即口服毒性最大)，以很小的量用作食品的防腐剂和用于药物。硼酸盐、苯并三唑、碳酸盐、磷酸盐、硅酸盐和三乙醇胺用于肥皂和洗涤剂。正如使用所有的化学产品一样，添加剂化学品需要小心处理，但在制剂的发动机防冻/传热流体中，这些化学品的存在对健康并不具有特别的危险性。
在世界范围内，每年有近4亿加仑的防冻/传热流体浓缩液售出。据估计此体积中有相当大的百分比被不适当的处置，从而导致环境污染。消费者的不适当处置是造成这种环境污染的主要原因。环境污染的另一主要来源是重型卡车的泄漏、流出和溢出。由重型卡车得到的经验指出每行驶12,000-18,000英里之后，由于系统配件如水泵、软管或夹具或在散热器机芯中的泄漏，通常会损失10％体积的防冻/传热流体。对通常的卡车而言，这个损失比例等于每个月大约1加仑，相当于每分钟1滴的泄漏率。防冻/传热流体每分钟1滴的泄漏率不会引起注意，但总的加起来就是一个很大的损失。
在重型卡车的某些操作中，防冻/传热流体的溢出损失比在水泵、软管夹具，或散热器机芯中的小量泄漏更多。溢出是由于过热或冷却系统装载过满造成的。当冷却系统装载过满时，发动机的操作加热会造成流体膨胀，从而使系统容不下所述的流体。安全阀管线通常会将过量的流体放到地面。防冻/传热流体中小量EG的泄漏和放出(小于1加仑)可以被生物降解，因此对环境只有较小的影响。但是在生物降解之前，这些泄漏或流出对宠物和野生动物来说存在中毒的危险。
上文详细描述了环境问题，特别涉及泄漏量和口服毒性，与其中含有的大量成分(大约95％)是EG的防冻/传热流体浓缩液有关。当EG以浓缩液形式存在时，EG是最危险的，例如在连锁储存和市场上作为防冻剂出售给消费者，或商品交易的储存(即55加仑简装)过程中。
EG与水混合用于发动机冷却剂溶液也可能导致将浓EG释放到环境中。在200°F(93.3℃)，水的蒸气压是600mmHg，在此温度下EG的蒸气压只有10mmHg。在内燃机中使用的防冻/传热流体溶液通常于50％防冻剂(防冻剂的95％是EG)和50％水的比例开始使用。由于水和EG之间蒸气压的差异，该溶液趋向于EG的浓度变大，因为水会通过冷却系统的“呼吸”蒸发。另外，由于蒸气压不同，其结果是加热的防冻/传热流体溶液由冷却系统排出，很容易在环境中直接将EG浓缩，从而提高其口服毒性。由冷却系统排出的溶液越热，水量进入大气的速度越快，留下浓度更大的EG。虽然用水稀释后它的危险等级水平下降，但是当溶液通过汽车冷却系统流入环境时，EG和水-基防冻/传热流体溶液将会接近EG的浓缩LD50值4,700mg/kg。当水由冷却剂溶液中除去时，防冻/传热流体浓缩液基本上回到其原始状态，并作为危险的有毒物释放到环境中。
近年来，含有95％丙二醇(PG)的的基本流体浓缩液在很多防冻/传热流体浓缩液制剂中被用作EG的替代物，以避免与EG相关的毒性。PG的LD50值为20,000mg/kg，与EG的4,700mg/kg相比，PG是无毒的，它已经被美国食品和药品管理局认证可作为食品添加剂。与EG相比，将PG更广泛应用于防冻/传热流体浓缩液基本流体的最大障碍是其较高的价格。虽然PG已经用于某些应用，但在全球的主要防冻/传热流体浓缩液生产厂商中，EG仍然被选做防冻剂的基本流体。
相应地，本发明的目的是提供一种含有例如ADH酶抑制剂物质的EG组合物，它可以减少EG组合物的毒性，而使组合物保持着使EG能够满足多种商业应用的性能，例如用于防冻和传热流体，和化冰剂。本发明的另一目的是减少大体积EG的毒性。在本发明说明书陈述的基础上，本发明的其它目的对本领域熟练技术人员而言是显而易见的。
发明概述本发明涉及具有302°F(150℃)以上的沸点，作为ADH酶抑制剂的多元醇与EG基防冻/传热流体浓缩液均相混合，该混合流体在其浓缩形式时基本上是无毒的，并且在与水混合以便用于传热流体或用于发动机防冻剂/冷却剂时，其依然能够保持基本无毒。在优选的实施方案中，本发明涉及PG或甘油与EG-基防冻/传热流体浓缩液混合，以降低防冻/传热流体浓缩液的毒性，并使由此得到的产品基本无毒。在该防冻/传热流体浓缩液中加入缓冲剂、缓蚀剂、染料、阻垢剂和其它添加剂，以赋予最终产物理想的性能。
本发明还涉及减小含有乙二醇的流体毒性的方法，该方法是在含有乙二醇的流体中加入作为醇脱氢酶酶抑制剂的多元醇。
本发明的一个优点是防冻/传热流体浓缩液的制剂在储存的各种形式下是安全和基本无毒的，所述储存的各种形式是单加仑容器、55加仑筒，或任何大小的开口容器。本发明的浓缩液在家中，在连锁储存仓库和市场都是安全的，并且在由热交换系统(例如发动机和加热系统)排出以后，以及在不封闭的环境中依然是安全的。
本发明的另一优点是浓缩液的制剂在通过热交换系统损失，或由系统泄漏排入环境后依然是安全的。并确认本发明的制剂在系统传热流体的水份蒸发时，由于其蒸气压高，所得到的减少EG的富集流体依然是基本无毒的。
本发明的另一优点是确认作为ADH酶抑制剂的多元醇实质上不降低抗腐蚀性，或其所加入的流体的冰点和沸点的保护性能。
根据下文对本发明的详细描述，本发明组合物的其它优点将是显而易见的。
附图简要说明本发明所属领域的普通技术人员参照本发明的附图，将更容易理解本发明的目的。其中
图1是说明估算乙二醇和丙二醇与缓蚀剂的混合物的LD50值的图解，所述缓蚀剂的浓度保持常量1.5％(重量)。
图2是说明估算乙二醇和丙二醇混合物(重量)的LD50值的图解。
图3是说明估算乙二醇和甘油混合物(重量)的LD50值的图解。
发明详述本发明涉及乙二醇(EG)基防冻/传热流体浓缩液，通过加入多元醇使其基本上和永久地呈现无毒，所述多元醇的沸点为302°F(150℃)，其作用是作为ADH酶抑制剂，含量范围在其重量比为该浓缩物的较小组分至主要组分的范围内。作为ADH酶抑制剂的多元醇与EG完全结合，并形成均相混合物。本文和权利要求书中所用的术语“作为ADH酶抑制剂”是指在与EG混合并被摄入时，能够防止或实质上减少与EG中毒有关的各种有毒代谢物生成的物质。下面描述本发明优选的实施方案。这里所公开的优选实施方案被认为是本发明基本原理的举例，而不会将本发明限于所述的实施方案。在本发明技术的基础上所进行的各种改变没有脱离本发明公开的范围和实质，对本领域熟练技术人员来说是显而易见的。
在本发明的一个实施方案中，将丙二醇(PG)加入EG为基的传热流体浓缩液，以使浓缩液基本无毒。PG和EG都是具有两个羟基或OH基团的多元醇。EG是1，2-乙二醇，PG是1，2-丙二醇。两者很容易混合在一起，并且在任何比例时都是均相的。在EG和PG结合后，两者可保持化学稳定性，并且永久混合于均相流体混合物之中，没有流体可以从其中相互分离。结果是不论PG与EG是任何比例都形成“混合”状态下的流体。在混合物长期大批储存时，或部分使用的流体被储存(或排出)时，这种稳定性是重要的。EG和PG均具有高沸点，分别为198℃(388°F)和187℃(369°F)，并且相应的，具有低蒸汽压，在93.3℃(200°F)时分别为10mmHg和16mmHg。两者缓慢蒸发，并在混合物中与水结合，在93.3℃(200°F)时的蒸汽压为600mmHg，在水可由该混合物中蒸发出来的条件下两者保持在一起。
在本发明的上述实施方案中，将PG加入EG，其量是足以使所述的PG/EG混合物基本无毒。混合物中PG的量优选为大约1％-大约50％(重量)，更优选为大约1％-大约10％(重量)。在特别优选的实施方案中，混合物中含有5％PG(重量)。
PG/EG混合物中含有其它添加剂以使其对特定的应用赋予所需的性能。例如按所需适当比例加入缓蚀剂、缓冲剂、消泡剂、阻垢剂(scale inhibitors)、表面活性剂和螯合剂。在EG/PG混合物中还可包括硼酸钠、硅酸钠、磷酸钠、硝酸钠、亚硝酸钠、钼酸钠、tolytriozolene或其它任何本领域技术人员已知的添加剂。
本发明人发现在EG基防冻液浓缩液中加入相对较少的PG时，混合物的毒性比根据它们的各个组分预期的毒性小得多。如下面详细描述，已经进行的多个实验说明PG和EG混合物的毒性比估算或预计的低得多。
图1和2通过图示说明按照前文所述的公式进行的一系列计算，以通过数学计算预期多种EG和PG混合物的急性口服毒性(大鼠)LD50。本发明人用EG与其它多元醇的各种剂型进行急性口服毒性试验。为了确定PG/EG混合物最终的LD50值，进行了限制试验和范围试验。限制试验确定了LD50是否在特定剂量之上或之下。范围试验是一系列确定LD50范围的限制试验。试验由美国环境保护局(EPA)指定的实验室进行，应用美国食品和药品管理法(United States Food andDrug Administration Regulations)21 C.F.R.Part 58和EPA商品实验室检测标准(Good Laboratory Practice Standards)40 C.F.R.Part 792描述的标准″GLP″试验方法进行。下面讨论最重要的试验的结果。
试验1第一个试验制剂包括49.25％(重量)的EG，49.25％(重量)的PG，和总量1.5％的缓蚀剂。参见图1，该剂型预期的LD50值是7,068mg/kg，这比EG的LD50值4,700mg/kg大了大约50％。范围试验包括21,000mg/kg左右的最大可能剂量(即通过管饲法喂食并使胃完全充满，而不会造成物理损伤)。在10只试验大鼠中此试验仅造成一只大鼠死亡。此试验结果是出人意料的，该剂型的毒性是如此的低，以至于可以不测定LD50值，并且可认为此剂型是无毒的。
有趣的是，已经注意到试验1中的大鼠在试验的第二天全都是安静和昏睡的，但是在第三天全都恢复(除了在试验的第二天死亡的一只)，镇静效应可能是由于在剂型试验中喂食了大体积的PG。喂食大体积的PG可能会引起麻醉症状。在下文讨论的以含较低百分比PG进行的试验中没有观察到该症状。
试验2在此试验中，试验制剂包括68.95％(重量)的EG，29.55％(重量)的PG，和总量1.5％的缓蚀剂。参见图1，该剂型预期的LD50值是5,762mg/kg，这仅仅比EG的LD50值4,700mg/kg大23％左右。再次进行范围试验，其中给出的大鼠最大可能剂量为21,000mg/kg左右。没有大鼠死亡，实际上所有大鼠体重增加。
该结果完全是出人意料的，虽然EG的浓度提高到近于70％(重量)，该试验剂型的毒性如此之低，以至于不可能测出LD50值。
试验3用包括90％(重量)EG，和10％(重量)PG的制剂进行限制试验。参见图2，该剂型预期的LD50值是5,089mg/kg。通过给10只试验大鼠喂食5000mg/kg的上述试验制剂进行限制试验。在此剂量水平下没有大鼠死亡，这就意味着该制剂被认为是无毒的。
试验4用包括95％(重量)EG，和5％(重量)PG的制剂进行限制试验。参见图2，该剂型预期的LD50值是4,904mg/kg。通过给10只试验大鼠喂食5000mg/kg的上述试验制剂进行限制试验。在此剂量水平下没有大鼠死亡，这就意味着该制剂被认为是无毒的。
试验5用包括96％(重量)EG，和4％(重量)PG的制剂进行限制试验。参见图2，该剂型预期的LD50值是4,862mg/kg。通过给10只试验大鼠喂食5000mg/kg的上述试验制剂进行限制试验。在此剂量水平下没有大鼠死亡，这就意味着该制剂被认为是无毒的。
试验6用包括97％(重量)EG，和3％(重量PG的制剂进行限制试验。参见图2，该剂型预期的LD50值是4,820mg/kg。通过给10只试验大鼠喂食5000mg/kg的上述试验制剂进行限制试验。在此剂量水平下没有大鼠死亡，这就意味着该制剂被认为是无毒的。
试验7用包括98％(重量)EG，和2％(重量)PG的制剂进行限制试验。参见图2，该剂型预期的LD50值是4,780mg/kg。通过给10只试验大鼠喂食5000mg/kg的上述试验制剂进行限制试验。在此剂量水平下没有大鼠死亡，这就意味着该制剂被认为是无毒的。
试验8用包括99％(重量)EG，和1％(重量)PG的制剂进行限制试验。参见图2，该剂型预期的LD50值是4,739mg/kg。通过给10只试验大鼠喂食5000mg/kg的上述试验制剂进行限制试验。在此剂量水平下没有大鼠死亡，这就意味着该制剂被认为是无毒的。
试验9用包括95％(重量)EG，和5％(重量)PG的制剂进行范围试验。参见图3，该剂型预期的LD50值是4,904mg/kg，只比EG的LD50值4,700mg/kg大4％。范围试验中，在5,000-10,000mg/kg剂量时没有死亡；在20,000-25,000mg/kg剂量时所有的大鼠均死亡，在15,000mg/kg剂量水平时，两个大鼠中有一个死亡。试验结果表明LD50值接近15,000mg/kg，该数值表明该流体只有非常低的毒性。
EG和PG混合物的毒性试验的结果是出人意料的，因为这是预料不到的。本发明人不希望依赖于或局限于特定的理论，这就是为什么在EG中加入PG得到的混合物的口服毒性预想不到的低，本发明人相信PG的作用是ADH酶抑制剂。通过将PG掺入EG制剂，从摄入时开始，EG向羟基醛的转化明显减低，或被阻止。不能形成羟基醛，就不会进一步地代谢为有毒的代谢物乙醇酸、乙醛酸和草酸。就不会出现酸中毒、草酸钙结晶沉淀、低血钙症、肾衰竭和所有其它EG中毒的特征性症状。PG所提供的抑制作用一直保持着，直到EG从体内排出。
甚至将少量的PG与EG混合都会使混和物呈现非毒性这一发现的重要意义在于可以将比目前为止人们小心翼翼所使用的EG大的多的百分含量的EG掺入PG和EG冷却剂浓缩液中，而得到的混合物基本上是无毒的。
相应的，在浓度为50％EG/50％PG-99％EG/1％PG时，已经证明这些混合物比先前已知的或预期的具有实质上较高的LD50值。重要的是，由占多元醇总重量95％的EG制成的冷却剂浓缩液仍然具有向其中加入EG而不会使冷却剂有毒的能力；这就是说具有保护品质的容量。此外，由于EG和PG基本流体有类似的饱和温度和蒸汽压，EG/PG混合流体在所有储存或是使用状态是“安全”的。在任何流体通过排放和滴漏损失到环境中以后，PG与EG的比例通常能够保持混合浓缩液中PG与EG的比例，因此使损失后的冷却剂能够基本和永久保持无毒，并且是环境上“安全”的。
在本发明的一个优选实施方案中，传热流体浓缩液含有占EG和PG总重量大约5％PG和大约95％EG，所述的PG的作用是ADH酶抑制剂，可防止摄入的EG产生EG中毒的代谢产物。该浓缩液还含有添加剂，例如所需要的缓冲剂、缓蚀剂、消泡剂、染料、阻垢剂、表面活性剂或螯合剂，并且在溶液中需要至少要有足够的水，以使所用的添加剂溶解。在这种最浓的形式中，整个制剂的EG和PG部分通常大约是浓缩液重量的95％，添加剂部分大约是浓缩液重量的1.5％，水大约是浓缩液重量的3.5％。
如果需要更稀的传热流体浓缩液，浓缩物可制剂成含有更多的水。该浓缩液还可以与水结合，形成冷却剂溶液，用于内燃机。在另一种情况下，制剂的PG加EG部分和添加剂部分的重量以溶液为基础的百分数减少。但是，在稀释制剂中，PG相对于EG的比例保持不变，这样，在溶液中PG保持在EG和PG总重量的5％左右。PG浓度低到1％的浓缩液显示出与EG有关的毒性实质上减少了。含有EG和PG总重量5％左右的制剂在向该混合物中加入EG时(不经意的，或其它方式)，该制剂具有实质上储备的容量，以使毒性保持在很低的水平。
应用PG作为ADH酶抑制剂的特性以减少流体中EG的毒性是特别有用的，所述的流体用作发动机的防冻剂或冷却剂。在把EG和PG混合到一起以后，它们可以保持化学稳定性，并永久保持混合于均相的流体之中而不会相互分离。结果是得到保持“混合”状态的，相互之间是以任何比例存在的流体。该混合流体的稳定性对于由这些材料结合形成的传热流体浓缩液的长期储存是非常重要的。
当把热施加于混合的EG/PG浓缩液时，或含有EG/PG与水混合物的冷却剂溶液时，结合的EG/PG溶液馏分将保持稳定并且不会分离。另外，在被加热的混合物中EG和PG的比例相对来说会保持常量。加热时两者流体保持结合和其作用如一的趋势是由于它们的沸点非常相近。在大气压下EG的沸点是390°F(198.8℃)，而PG的沸点在大气压下是369°F(187.2℃)。其结果，当把两种流体结合并加热时，两种流体以差不多的速率沸腾，保留在该流体中的两种流体的相对比例不会有太大变化。EG混合物中，大气压下沸点在302°F(150℃)左右以下的ADH酶抑制剂是不够理想的，因为沸点比EG低得多，通过蒸发可以使流体之间分离是存在的问题。
就象用于发动机的冷却剂溶液所发生的那样，当EG/PG混合物与水混合并加热时，相对来说，在暴露于环境大气状况时，水馏分更容易由加热的冷却剂溶液中“沸腾溢出”或蒸发。水的沸点是212°F(100℃)。结果，如果加热的冷却剂溶液释放到大气中，水从加热的冷却剂溶液中快速蒸发，例如这可能发生在发动机过热的排放。如果确实发生上述情况，EG和PG依然在剩余的流体中以几乎相同的相对比例存在，因此而维持了PG解毒剂在剩余流体中的浓度。
液体的蒸汽压是蒸汽与其液体形式平衡时的压力，提供了说明流体蒸发速度的一种指示。流体的蒸汽压越高流体蒸发得越快，使液体蒸发进入上面的大气。在200°F，EG的蒸汽压为10mm Hg，PG的蒸汽压为16mmHg。由于EG和PG的蒸汽压类似，它们差不多以相同的速率蒸发。相反，水在200°F的蒸汽压为600mmHg，因此水从溶液中蒸发的速度比EG和PG更快。如果含有EG和PG混合物的加热水溶液被暴露于环境大气状况下，水会被蒸发，该溶液被浓缩成实质上避免水馏分的EG/PG基本比例。
由上述所有情况可以看出，在各种情况下得到的流体在沸腾和蒸发以后，使EG与PG之比基本上与开始的EG/PG混合物中存在的比例相同。
在本发明的另一实施方案中，加入甘油以形成EG基的传热流体浓缩液。甘油适合于包含于EG-基的传热流体浓缩液和防冻剂制剂。甘油(丙三醇)，1，2，3-丙三醇，是具有三个羟基的多元醇。甘油与EG很容易混合在一起，两者在任意比例下都是均相的。在把甘油与EG结合以后，它们保持了化学稳定性，并保持了在均相流体中永久的混合状态，其中任何一种流体都不可能与另一种分离。结果是不管甘油与EG的比例是多少，流体都保持在“混合”状态。对于混合物的长期大体积储存，或储存部分应用的流体(或排放)来说，这种稳定性是重要的。甘油的沸点高，为544°F(290℃)，相应的蒸汽压很低，在54°F(40℃)是“可忽略”的。在与EG和水混合时，甘油不会从混合物中蒸发。当水可以蒸发的条件下(例如由对大气开口的容器)，甘油和EG留在其中，相互之间基本保持混合时的比例。如果有少量水蒸发，甘油和EG的混合物会趋向于浓缩成甘油，甘油和EG的毒性不增加。下面描述甘油/EG混合物的毒性试验。
试验10
图3是表示按照前述的公式对EG和甘油的各种混合物进行一系列计算的图示，该计算通过数学计算预期急性口服(大鼠)的LD50。
对甘油与EG混合物进行限制试验，其中甘油的百分比是重量的20％，EG的百分比是重量的80％。参见图3，该制剂预期的LD50值是5,374mg/kg，或比EG的LD50值4,700mg/kg大14％。限制试验在剂量为8,000mg/kg剂量下进行。一只大鼠死亡，但是此大鼠似乎有些反常，其余9只大鼠存活，在试验的2周内，经验体重增长为21％至53％。
试验11用含有95％(重量)EG和5％(重量)甘油的制剂进行范围试验。参见图3，该制剂预期的LD50值是4,852mg/kg，只比EG的LD50值4,700mg/kg大3％。范围试验中，5,000-10,000mg/kg剂量时没有死亡；在20,000-25,000mg/kg剂量时所有的大鼠均死亡，在15,000mg/kg剂量水平时，两只大鼠中有一只死亡(用95％EG和5％PG进行相同的试验，得到完全相同的结果)。进行的试验表明95％/5％的EG/甘油混合物的LD50值接近15,000mg/kg，该数值表明该流体只有非常低的毒性。因此发现在EG混合物中，即使是浓度很低的甘油，都可以赋予混合物很低的毒性。这些结果说明甘油作为ADH酶抑制剂是有效的。
甘油作为ADH酶抑制剂是有效的，但甘油的粘度比PG和EG高，它也比PG更贵。在传热流体浓缩液中以较小的浓度(例如以EG 5％重量加甘油)向EG中加入甘油以降低毒性的结果是满意的。
本发明还提供了使含有EG的流体减少毒性的方法，该方法是在所述的流体中加多元醇如PG或甘油。如上所述，在EG中加入低达1％重量的PG实质上降低了EG的毒性，所得到的混合物基本上表现为无毒。相应的，用本专业普通技术人员已知的方法测定流体中EG的浓度，多元醇如PG必须加入流体以减少流体毒性的量可以计算出来。如果需要，随后可在流体中加入附加量的多元醇，加入足够量的多元醇以提供缓冲溶液，或储备容量。
本专业普通技术人员根据本发明的技术，可以对本发明上述实施方案作各种改变或修饰而不脱离本发明的范围和精神。例如，其它可以作为ADH酶抑制剂和沸点在大约150℃(302°F)以上的多元醇可以单独使用，或与PG结合使用。另外，PG与EG的相对浓度可以改变，例如将PG/EG的比例变为30/70。在制剂EG和PG部分总量中可接受的PG浓度在大约1-大约50％(重量)。相应的，对优选的实施方案的详细描述仅仅为了说明本发明，而没有限制意义。
权利要求
1.一种防冻/传热流体浓缩液组合物，其中含有(a)乙二醇；和(b)沸点高于150℃(302°F)左右的多元醇，其作用是作为醇脱氢酶酶抑制剂。
2.权利要求1的组合物，其中沸点高于150℃(302°F)左右，其作用是作为醇脱氢酶酶抑制剂的多元醇选自丙二醇和甘油。
3.权利要求2的组合物，其中还含有至少一种下述添加剂缓冲剂、缓蚀剂、消泡剂、染料、阻垢剂、表面活性剂或螯合剂。
4.权利要求3的组合物，其中还包括其量足以溶解任何在乙二醇中不溶解的添加剂的水。
5.一种防冻/传热流体浓缩液组合物，该组合物含有沸点高于150℃(302°F)左右的多元醇，其作用是作为醇脱氢酶酶抑制剂，其中包括(a)大约50％-大约99％重量的乙二醇；和(b)大约1％-大约50％重量的丙二醇。
6.权利要求5的组合物，其中还含有至少一种下述添加剂缓冲剂、缓蚀剂、消泡剂、染料、阻垢剂、表面活性剂或螯合剂。
7.权利要求6的组合物，其中还包括其量足以溶解任何在乙二醇中不溶解的添加剂的水。
8.一种防冻/传热流体浓缩液组合物，该组合物含有沸点高于150℃(302°F)左右的多元醇，其作用是作为醇脱氢酶酶抑制剂，其中包括(a)大约90％-大约99％重量的乙二醇；和(b)大约1％-大约10％重量的丙二醇。
9.权利要求8的组合物，其中还含有至少一种下述添加剂缓冲剂、缓蚀剂、消泡剂、染料、阻垢剂、表面活性剂或螯合剂。
10.权利要求9的组合物，其中还包括其量足以溶解任何在乙二醇中不溶解的添加剂的水。
11.一种用作防冻/传热流体的组合物，其中含有(a)乙二醇；(b)沸点高于150℃(302°F)左右的多元醇，其作用是作为醇脱氢酶酶抑制剂和(c)水。
12.权利要求11的组合物，其中沸点高于150℃(302°F)左右，其作用是作为醇脱氢酶酶抑制剂的多元醇选自丙二醇和甘油。
13.权利要求11的组合物，其中还含有至少一种下述添加剂缓冲剂、缓蚀剂、消泡剂、染料、阻垢剂、表面活性剂或螯合剂。
14.用作防冻/传热流体的组合物，该组合物含有沸点高于150℃(302°F)左右，其作用是作为醇脱氢酶酶抑制剂的多元醇，该组合物含有乙二醇、丙二醇和水，其中所述流体中乙二醇和丙二醇的比例是含有流体中乙二醇和丙二醇总重量大约50％-大约99％的乙二醇，含有流体中乙二醇和丙二醇总重量大约1％-大约50％的丙二醇。
15.权利要求14的组合物，其中还含有至少一种下述添加剂缓冲剂、缓蚀剂、消泡剂、染料、阻垢剂、表面活性剂或螯合剂。
16.权利要求14的组合物，其中含有流体中乙二醇和丙二醇总重量大约95％的乙二醇，和含有流体中乙二醇和丙二醇总重量大约5％的丙二醇。
17.权利要求16的组合物，其中还含有至少一种下述添加剂缓冲剂、缓蚀剂、消泡剂、染料、阻垢剂、表面活性剂或螯合剂。
18.用作防冻/传热流体的组合物，该组合物含有沸点高于150℃(302°F)左右，其作用是作为醇脱氢酶酶抑制剂的多元醇，该组合物含有乙二醇、甘油和水，其中流体中乙二醇和甘油的比例是含有流体中乙二醇和甘油总重量大约90％-大约99％的乙二醇，含有流体中乙二醇和甘油总重量大约1％-大约10％的甘油。
19.权利要求18的组合物，其中还含有至少一种下述添加剂缓冲剂、缓蚀剂、消泡剂、染料、阻垢剂、表面活性剂或螯合剂。
20.权利要求18的组合物，其中含有流体中乙二醇和甘油总重量大约95％的乙二醇，和含有流体中乙二醇和甘油总重量大约5％的甘油。
21.权利要求20的组合物，其中还含有至少一种下述添加剂缓冲剂、缓蚀剂、消泡剂、染料、阻垢剂、表面活性剂或螯合剂。
22.一种减小含乙二醇流体口服毒性的方法，该方法包括以下步骤(a)提供含有乙二醇的流体；(b)提供至少一种作为醇脱氢酶酶抑制剂的物质；和(c)将足够量的作为醇脱氢酶酶抑制剂的物质与含有乙二醇的流体混合，以减小含乙二醇流体的毒性。
23.权利要求22的方法，其中所述作为醇脱氢酶酶抑制剂的物质是丙二醇。
24.权利要求22的方法，其中所述作为醇脱氢酶酶抑制剂的物质是甘油。
25.权利要求22的方法，其中所述作为醇脱氢酶酶抑制剂的物质是在大气压下沸点高于150℃左右的多元醇。
26.权利要求23的方法，其中将丙二醇与所述含有乙二醇的流体混合，以使丙二醇在得到的混合物中的浓度为混合物中乙二醇部分与丙二醇部分总重量的1％至50％(重量)之间。
27.权利要求23的方法，其中将丙二醇与所述含有乙二醇的流体混合，以使丙二醇在得到的混合物中的浓度为混合物中乙二醇部分与丙二醇部分总重量的大约5％(重量)。
28.权利要求24的方法，其中将甘油与所述含有乙二醇的流体混合，以使甘油在得到的混合物中的浓度为混合物中乙二醇部分与甘油部分总重量的1％至10％(重量)之间。
29.权利要求24的方法，其中将甘油与所述含有乙二醇的流体混合，以使甘油在得到的混合物中的浓度为混合物中乙二醇部分与甘油部分总重量的大约5％(重量)。
全文摘要
本发明提供了毒性减小的乙二醇基防冻/传热流体浓缩液，其中包括乙二醇，沸点高于150℃左右的多元醇，其作用是作为醇脱氢酶酶抑制剂，如丙二醇或甘油，以及选择性活性物质。这些防冻/传热流体浓缩液可与水结合，形成用于内燃机的冷却剂溶液。本发明还提供了一种减少含有乙二醇的流体的毒性的方法，该方法是在该流体中加入沸点高于大约150℃的、作为醇脱氢酶酶抑制剂的多元醇，如丙二醇或甘油。
文档编号C09K5/20GK1507485SQ01823014
公开日2004年6月23日 申请日期2001年8月23日 优先权日2001年3月10日
发明者约翰·W·埃文斯, J·托马斯·莱特, 硭埂だ程, 约翰 W 埃文斯 申请人:埃文斯冷却系统公司