有病人控制的药物输送装置的制作方法

专利名称：有病人控制的药物输送装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及实现由病人控制输送药物的改进装置，本发明特别适用于输送这样的药物，这些药物可以通过皮肤和粘膜表面例如呼吸道、鼻粘膜、舌下区域、眼表面、阴道内粘膜或直肠内粘膜吸收。
背景技术：
现在已认识到，在很多情况下例如由病人自己控制止痛的情况下，最好由病人控制输送药物。在未实行由病人控制输送药物之前，医疗处理依赖于由医生或护士定期注射药物例如天然的和合成的麻醉药物。这种方法的缺点是，在大多数时间病人得到的药量可能显著高于最佳量或低于最佳量。
在先有技术中已改进病人控制的药物输送装置，该装置在察觉到病人需要时可以每隔一定时间输注少量药物。然而，到今天这种装置已采用高级的电子泵系统，这种系统有许多缺点(a)价格贵；(b)结构复杂，维护需要熟练技术；(c)由于机器故障或操作人员的操作错误可能发生给药过量；已报导许多起由于这种原因造成的死亡。
最近已提出病人控制药物输送装置的机械泵系统来改进先有技术装置中的一些缺点。这种装置一般由容器和泵组件组成，该组件包括要花预定时间才能充满的剂量室。这些泵的缺点是，充满泵组件中的剂量室需要很长时间，而且充满该剂量室的最后部分相当慢。另外如果病人在剂量室充满之前启动该装置的机械泵系统，则可能导致病人接收过量药物。因此医生没有任何方法控制输送给病人的总的药量，这可能导致病人接收过剂量药物。
医生一般称药物输送之间的中断时间为“停送”。医生还期望在每个停送时间的末尾，输送装置中的剂量室将100％地被充满。
用电子泵的药物输送装置的充满时间一般很迅速。电子泵可以输送单位剂量的药物并可以控制不输送任何药物剂量的时间间隔。当此时间间隔结束后病人可以启动表示他/她需要另一剂量的开关。然后输送下一剂量药物，然后达到下一个停送时间。
在机械的药物输送泵中，剂量室的充满时间在相当于预定停送时间的时期内是渐进的。通常观察到凹的灌注曲线，在该曲线中大部分剂量室在药物输送/释放之后迅速充满，在此之后最后部分的剂量室很慢的逐渐充满。在这样的泵中100％充满剂量室的充满时间大于停送时间。因此病人在规定的输送时间之前起动装置所获得的绝对剂量可能小于充满剂量室所需要的绝对剂量。
取决于所用药物输送泵的类型，病人如果可以在剂量室完全充满之前以频繁的间隔启动该装置，则所获得的药物剂量可能远远大于他/她应当得到的剂量。例如，如果病人在一个小时中每隔几分钟开动一次药物输送装置的机械泵，则病人所获得的药物量将显著大于病人在一个小时期间每隔10分钟启动一次泵所应当获得的药物量。这是因为在机械控制的药物输送装置的停止泵送期间最迅速的注入发生在头几分钟。在某些情况下，如果病人以比推荐的输送药物时间间隔短的间隔起动装置，则病人可能接收到例如超过200％的预定药物剂量。在过去这种现象已导致病人过剂量。
已经发现，通过控制病人每小时接收的药物计量数目便可以控制很多病人的症状。具体是，病人可以通过测量症状和需要加入的药物剂量由自己控制其症状。在这种情况下，医生需规定一个每小时输送某种剂量的药物安全指数。
发明概要本发明设法提供一种改进的由病人控制的药物输送装置，该装置的制造和使用简单，成本低，而且具有高度的内在安全性。
本发明提供一种由病人控制灌注药物的输送装置，该装置包括药物容器和具有预定输送剂量的泵，该泵可以从容器中抽出药物并将其送给病人，其中该泵包括泵装置；第一导管，该导管能够限制流速，结合泵装置的输送剂量选择该导管，从而形成预定的最大剂量流量，上述导管使容器和泵装置连接；单向阀，与第一导管和泵装置流体相同，该阀允许药物流入泵装置但不允许反向流动；控制装置；第二导管，该导管从泵装置伸出并具有远端部，药物通过该远端部释放，其中，控制装置(a)与泵装置和第二导管流体相通；(b)当剂量室中的压力超过控制装置的预定最小打开压力时该控制装置打开；(c)适合于防止药物反向流动和防止空气进入泵装置。
本发明试图通过在一个剂量和下一个剂量之间提供物理时间迟延来尽量减少病人的用药过剂量。使第一导管、泵装置和控制装置之间建立一种工作的相互关系便可以产生这种迟延。第一导管限制药物进入剂量室，由此使剂量室具有预定的充满时间。结合起来便构成一种控制装置，该控制装置适合于阻止药物流出剂量室，直至在剂量室中产生适当的打开压力(驱动力)使控制装置打开。因此形成更有效的停送，因而可以防止病人从输送装置中获得外加的药物剂量，直至剂量室包括适当的可以治疗上述病人疾病的喷射剂量。
第一导管最好是细口径管，它具有很细的孔，并限制剂量室的充满时间在1分钟到12小时之间。充满剂量室所需要的时间迟延取决于各种因素，例如由输送装置输送的药物浓度、药物的物理特性、输送路线、输送体积以及每天要输送药物的次数。时间迟延最好在1-60分钟之间，而10-20分钟是最好的。例如时间迟延可以是15分钟。
本发明应用能够将流入剂量室的药物流量限制到要求充满时间范围内的细口径管。在共同拥有的国际专利申请WO 88/02637中说明了这种管及其制造方法。该管最好在1-700cm长度之间，基本上可以防止绞结，其内径约在0.001-0.2mm之间。例如输送芬太尼的鼻腔喷射装置应用了内径为0.003英寸(0.025mm)长度约为9cm的细孔径管，这种管对0.2mL(200μL)的剂量室约为5分钟的充满时间。
细口径管最好用可松开的接合装置连接于泵装置。应用在本发明中的细口径管具有很细的孔，这种孔很难于灌注起动该装置。因此该管应当与泵装置是可分离的，以便灌注起动和/或连接于其它的具有另外规格的细口径管。流量控制管最好也固定在药物容器的底部，以保证细口径管的流过药物的孔总是与药物接触。
控制装置最好由弹性加偏压装置例如弹簧施加偏压而压在密封位置上，在本发明的特别优选的形式中，控制装置是单向球阀，或者像双部件柱塞一样，其中部件由加偏压装置压在一起，该阀通过柱塞部件的分开而打开。
控制装置最好与第二导管配置在一起并只能用高压启动。例如，控制装置的打开压力应当大于760mmHg柱，使所有离开剂量室的流体在高压下离开，从而有利于在药物离开第二导管时药物的雾化。控制装置的打开压力最好在约700-500mmHg柱之间。在更优选的实施例中，代表性的打开压力约在1000-3500mmHg柱压力之间，控制装置最佳的压力约为3000mmHg柱。在本发明中可以应用在达到预定压力后即打开的任何控制装置。
一当流体开始流过控制装置，需要保持控制装置打开的压力最好比开始的打开压力低得多。达到这一目的装置在这种技术中是已知的。
在泵组件中应用高压控制装置便可以在最快速充满的情况下限制病人的获取量，获取量限制在输送装置中存在的小部分药物剂量的范围内。如果控制装置具有高的打开压力，病人在剂量室只包含少量药物和大量真空时一般很难施加适合的打开压力。形成高的打开压力同时又压出液体形成真空所需要的机械压力使得即使不可能但也特别难于使任何药物以适合的形式从泵组件中释放出来，除非病人可以利用辅助的机械装置。病人可以使用的各种辅助装置可以通过剂量室的尺寸、直径和长度以及可以向装置施加压力的机构的结构进行控制。达到此目的装置在这种技术中是已知的。
在细口径管和控制装置之间形成的相互工作关系所产生的效果的特征是在整个停送期间药物的可用性。在药物从剂量室释放之后，有一段快速充入剂量室的时期。在整个这段时间中禁止药物从装置中放出，因为在剂量室中的压力不能打开高压控制装置。
随着剂量室中药物体积的增加，泵装置变得能够产生适当的压力来打开控制装置。然而因为所有施加在药物上的压力被用来打开控制阀，所以在剂量室中没有足够大的正压力使流体流过第二导管。因此从装置释放的药物很快地在第二导管的顶部聚合形成液滴。因此药物不能从装置中释放出去。
当在本发明装置中的剂量室约四分之三充满时，在其中产生的压力可以大到足以打开控制装置和驱动流体通过第二导管。因此药物可以从装置中释放出去。然而，因为启动装置所产生的大部驱动力被用来打开控制装置，所以用于形成喷射的力相当小。当药物离开剂量室时释放的喷射药物很快聚合。因此妨碍了围绕药物输送区的皮肤或粘膜对药物的吸收，因为只有组织的很小表面积与药物接触。药物的吸收量正比于与由药物饱和的皮肤或粘膜表面的大小。
当剂量室完全充满后，在泵压缩时在剂量室中可以产生最大压力。当在剂量室中产生的压力增加时药物的液滴大小便减小。液滴尺寸的减小以及喷射范围的增加使得药物可以达到需要由释放的药物饱和的整个皮肤或粘膜表面上。因而达到药物单位剂量的最大吸收。
本发明的一个较好特征是，在药物穿过第二导管时提供了一种使药物雾化或喷雾的装置，以便将药物分散为细滴。为此，液体最好在高压下沿第二导管的侧壁以旋转作用的方式泵出。例如在导管的内壁上形成凹槽便可以达到这种作用，该凹槽有助于其中流体的旋转运动。该导管最好在靠近其远端时变细，以便使绕导管转动的流体在导管远端部的管口会聚时加大其离心转动。高的离心力使从管口出来的流体破碎成细滴。
液滴的大小由流过第二导管的流速、推动流体向上的压力、当流体沿管子向上流动时所形成的转动量、在管口部逐渐变细的导管远端部的会聚程度以及液体本身的粘度决定。如果用本发明来输送鼻子用药物喷雾，则增加控制装置的开口压力便可以减小液滴尺寸。增加控制装置的打开压力也有助于形成更长的时间迟延。
在输送装置中可以采用任何泵装置，只要它能将药物抽过第一导管并通过第二导管排出规定药物量。泵装置最好具有剂量室，药物抽入该室，然后从该室中排出。剂量室最好具有抽入和排出该泵装置的药物占有的体积。在泵装置中最好应用单位剂量体积数低的剂量室，使得病人用手而不用任何杠杆或复杂的装置施加压力便能够在剂量室内形成高压。一般这意味着，剂量室必须小，其直径也小，以便病人可以在剂量室内产生几千毫米汞柱以上的压力来打开控制装置。对于鼻子喷雾，典型的单位剂量体积是50-250μL。
泵装置可以具有任何形式，只要它能将药物抽过该细口径管并在高压下将其排出第二导管。例如泵装置可以是注射器型的装置，该装置具有一个柱塞，该柱塞受弹性复位装置的偏压可在剂量室中向上移动，其中，柱塞的下压便形成减小剂量室中体积和将药物排出剂量室的装置。这种泵在以Elettro Plastica S.r.I.的名义申请的欧洲专利申请EP0301615中已被说明。
例如，如果泵为注射器式泵，则输送装置可以由使用者起动，通过在泵的柱塞上施加压力而输送固定剂量的药物。这种泵将药物从剂量室压入第二导管，该导管最好使药物在离开输送装置时雾化和喷雾药物。在剂量室中的弹性回位装置然后使柱塞回到其静止状态，再形成剂量室。这样便在剂量室中形成真空，该真空打开单向阀，并将流体从容器抽出，经第一导管(例如细口径管)再注入剂量室。
对某些药物，每天的需要量在2-3剂量范围内，而中断长达6-8小时。应当认识到，通过改变第一导管的口径和/或长度以及剂量室的体积便可以改变投药的体积以及输送药物之间的时间延迟。
例如，如果泵装置是注射器式的装置，则弹性回位装置可以是弹簧。弹簧的返回压力应当大到足以将注射器机构往上推，形成真空。该弹簧最好配置成，在开始往下压注射器柱塞时，在弹簧上的压力是最小的，而随着运动的继续弹簧压力增加。当由弹簧施加的压力很大时，对病人来说很难压出最后部分的流体，除非已经克服控制装置中很高的打开压力。
在柱塞上的回位弹簧最好相当短，以便在剂量室充满时驱动装置所需的压力低，而在半充满时需要中等压力，在剂量室只充入少量流体例如充满10％或20％则需要极大的压力。当这种弹簧与高压控制装置相结合时，除非剂量室基本充满，否则很难从该室中往外输送剂量。改变往上驱动柱塞的复位弹簧的弹簧压力所施加的压力和控制装置上的惯性压力之间的平衡可以控制从剂量室的开始部分的药物释放，使得不可能从该室中排出流体，除非已有需要量的流体进入剂量室。
或者，可以用气球形的或者伸缩式的泵机构代替注射式泵。在这些形式中，通过压缩气球形或伸缩式机构使剂量室中发生压力改变而驱动泵。气球形或伸缩式机构最好为厚壁的橡皮气球形或伸缩式机构，它具有足够大的复位力，可将药物从容器中抽出，抽过第一导管。
单向阀最好接合于第一导管或位于第一导管和剂量室之间。鼻子喷雾使用小体积，没有单向阀，不存在单向阀时，操作系统的压力将使流体回流到第一导管。该阀可以是例如弹簧阀、球阀或弹性驱动阀。
第二导管可以是任何长度或直径。其长度和尺寸最好适合于与出口或要输送药物皮肤区域相协调。例如，如果药物预定送到鼻粘膜或经鼻腔进入呼吸道，则第二导管可以是短的，并且其直径适合于与病人的鼻孔配合。另外，如果药物预定送入直肠或阴道粘膜，则第二导管可以相长并具有较大直径。
第二导管还可以被包套。如果导管被包套，则该包套的远端必须包括至少一个可以通过药物的开孔，以便可以从输送装置中释放药物。该包套可以是一次性使用的或永久的与输送装置接合的固定件。该包套还可以用作起动泵的装置。例如，如果泵是注射器式的泵，则该包套可以部分覆盖柱塞并具有一个或多垂直延伸部，该延伸部可供使用者压下柱塞。然而，如果泵是弹性气球，则该包套仅用作保护第二导管的装置。
本发明中所用容器可以是任何形状，或可以包含任何体积的药物。容器最好是瓶子或可坍缩的袋，该容器适合于与泵结合并能够装入一般第一套管。药物可以充满容器，或者容器中可以装入一个装药物的可坍缩的袋。
如果容器密封结合于泵，则在容器的壁可以提供一个或多个将药物引入容器的装置。如果容器具有一个将药物引入到装置的输送口，则最好形成一个捕集气体的装置，以防止在注射场所偶然进入的空气进入容器。另外，可以形成一个释放口，以便从系统中除去偶然进入的或开始排空系统时进入的空气。
在本发明的实施例中，容器经流体控制系统连接于输送装置，该控制系统包括(i)第二容器，可装入少量数目的药物剂量，位于流量控制管的端部和输送装置之间；(ii)位于容器和第二容器之间的流体输送装置；(iii)具有打开压力高于大气压的高压起动阀，该起动阀位于流体输送装置和第二容器之间；其中，流体输送装置能够将药物抽到流体控制管，能够使保有的药物体积等于第二容器的体积，并能够使该药物经高压起动阀输送到第二容器。高压起动阀的通常打开压力高于800mmHg柱，从而保证，即使整个的真空压力传送到阀门，在启开压力高于大气压(760mmHg柱)时也不会有流体流过阀。在此实施例中，可以输送给病人的最大剂量数目由装在第二容器中的剂量数目确定。
在本发明的此实施例中可以应用任何一种流体输送装置。例如流体输送装置可以是电子的或非电子的泵系统或抽吸注射器等。例如如果液体输送装置是抽吸注射器并通过流体控制管连接于容器，则充满抽吸注射器的时间由流体流过流体控制管的流速控制。一当抽吸注射器充满，便可以启动它，使其中流体经高压阀流入第二容器。然后可以用输送装置将药物从第二容器抽出，充满剂量室，随后再输送给病人而不需要在输送装置和第二容器之间的流量控制管。病人可用的剂量数目由第二容器中的剂量数目决定。病人最好能够重新灌注第二容器，其灌注速度由控制剂量室灌注速度的流量控制管控制。在此实施例中，病人能输送3、4、5、6或任何一个数目的剂量，该剂量是为获得要求临床效果所必须的剂量，但该剂量受小容器的体积限制。
在另一个实施例中提供一种辅助输送控制组件，该组件可松开地接合于第二导管，从而有利于控制流体的输送。该辅助输送控制组件包括(i)第二输送室；(ii)连接到容器的返回管；(iii)静脉内的输送管。返回管最好从第二输送室伸到容器瓶，以便使释放到第二输送室的不能进入静脉内的药物回流。在第二输送室的外壳内形成除去聚集空气的空气过滤器和输送口，在该输送孔内配置第二压力起动控制装置。静脉内输送管连以可松开方式连接于输送孔，该输送管也连接于病人。
在使用中当高压药物剂量从输送装置释放到第二输送室时，驱使药物剂量排出输送装置的压力迫使第二压力起动控制装置打开，从而使药物经静脉内输送管送给病人。然而，当低压剂量药物进入第二剂量室时，驱动药物剂量的能量不足以起动第二压力起动控制装置。在这种情况下，流体经返回管回到容器。
具有快速冲击作用的由病人控制输送的药物可以输送到可以很快吸收药物的任何皮肤或粘膜表面上。很快吸收药物的表面的例子包括眼表面、呼吸道、鼻粘膜、舌下区域、阴道粘膜和直肠粘膜。输送路径最好由要输送的药物的药物动力学特性决定。
典型的鼻内药物剂量在1-300μL，而用于将药物涂在皮肤或变体皮肤例如阴道或直肠上的剂量可以大得多。以下列出一些可以供本发明装置使用的药物1.影响消化道的药物(i)H2受体拮抗药一大族受体H2拮抗药可以通过静脉内输送来控制病症。它们可以以每小时一次地输送，也可以通过鼻腔内以恒定浸注方式进行输送以控制疾病症状。例子包括Famotidine、Cimetidine和Ranitidine Hyarochloride；(ii)肠胃道药解痉药例如天仙子碱、丁基溴和氢溴酸天仙子碱；(iii)心血管药物例如Methyldopate HCl、盐酸肼苯哒嗪、氯压定、戊脉定、硝化甘油、二氮嗪和硝普酸钠；(iv)心血管药物β-肾上腺素能阻滞剂例如盐酸雌三醇、Hropranolol Hcl和氨酰心安；(v)心血管药物利尿剂例如Frusemide；(vi)心血管药物抗心律不齐剂例如盐酸乙胺碘呋酮、盐酸戊脉定、盐酸普鲁卜因酰胺、Disopyramide、Flecainide Acetate和盐酸利多卡因；(vii)心血管药物抗咽峡尖剂例如硝酸甘油；(viii)心脏离子移变剂(Cadio-ionatropic agent)例如地高率；(ix)肾上腺素能刺激剂例如肾上腺、重酒石酸间羟胺、盐酸多巴酚丁胺、盐酸异丙(去甲)肾上腺素、酸性酒石酸去甲肾上腺素和盐酸多巴胺；(x)防泳移剂例如二氢麦角胺甲磺酸盐和Sumatriptansuccinate；(xi)其它心血管剂例如Indomethacin；
2.中枢神经系统药物(i)镇静和安眠剂例如Chlormethiazole、Midazolan、仲乙醛和Propofol；(ii)抗不安剂例如安定、达哌啶醇、Chlorpromazinehydrochloride、癸酸氟哌啶醇和盐酸普鲁卡因；3.运动紊乱剂例如甲磺酸盐本托品、苯妥英钠、苯巴比妥钠和氯硝安定；4.麻醉止痛药例如枸椽酸芬太尼、Sufentanyl、Alphentanyl、硫酸吗啡、盐酸麦啶、Phenoperidine hydrochloride、Papaveretum、盐酸美散痛和Buprenophine hyarochloride；5.非甾族剂例如消炎痛、甲氧基甲醛萘乙酸和Ketorolactrometamol；6.激素制剂例如绝经的促性腺激素、生长激素、Desmopressinacetate、甲磺酸盐催乳激素抑制剂、Octreotide、胰岛素、优降糖、盐酸二甲酸胍、吡磺环己脲和甲苯磺丁脲；7.作用于子宫的药物例如催产素；8.前列腺素例如Ritodrine hydrochloride和柳丁氨醇；9.支气管痉挛松弛剂例如氨茶碱、n-萘碱、硫酸柳丁氨醇、硫酸间羟异丙肾上腺素、lpratropium bromide、溴氢酸芬碱醇、Terbutaline sulfate、酸性酒石酸肾上腺素；10.其他肽类和蛋白。
通过本发明以速度可控方式应用的上述药物尚未列完。这些是特效药物，它们具有最大的成小时灌注的速度，这些速度须遵守医嘱，以维护病人安全。可以连续静脉内灌注或由病人控制进行静脉内灌注的任何药物均可能用本发明的装置输送。
应当明白，本专业的技术人员在读完本说明以后可以明显看出，可以对本发明进行各种变型和改变。这些变型和改变应当包含在本发明的范围内。
附图的简要说明下面仅作为举例参照


本发明，这些附图是
图1示出电子驱动泵装置的药物注入和可用性曲线；图2是5分钟的静脉内真空驱动的病人控制止痛泵的注入曲线；图3是本发明第一实施例装置的示意图；图3a是单向阀另一种形式的示意图；图4是本发明的6分钟的病人控制药物输送装置的泵的药物利用曲线；图4a示出本发明的6分钟的病人控制药物输送装置的药物注入和利用曲线；图5是所述装置的示意图，示出药物容器的另一种形式；图6是所述装置的示意图，示出药物容器的再一种形式；图7是所述发明的示意图，示出容器的第二替代形式，其中容器和输送装置由非电子泵系统分开；图8是所述发明的示意图，示出容器的第三替代形式，其中容器和输送装置由第二容器系统分开；图9是所述装置的示意图，示出本发明的再一实施例。
实施本发明的最好模式图1示出电子驱动泵系统的典型的先有技术药物注入和利用曲线。在5分钟的输送方案中，药约只能每隔5分钟用一次。由于电子锁定可制止药物被利用，所以违背这种输送方案的输送被禁止。
图2示出真空驱动的药物输送装置的泵其典型的先有技术药物注入和利用曲线。该曲线表示在5分钟输送方案中剂量室的注入时间，随后是药物输送。如果病人不违背输送方案，则每隔5分钟输送100％的药物。然后如果病人想在预定的5分钟注入时间结束之前获得药物，则病人可以在前一次的输送之后的第1、2、3和4分钟时获得显著量的药物。这可能导致药物的过剂量。
图3示出本发明的一种形式，它包括形为瓶子2的容器，该瓶子可与注射器形式的泵4可松开地啮合。在容器中有许多预定由输送装置8输送的液态药物。泵4经细口径管10与容器2相通，该管10限制药物流入剂量室12的流速，细口径管10通过连接部16可松开地接合于泵装置14的底部。插入泵外壳14底部的是球阀18形式的第一单向阀。球阀在正压施加于剂量室时防止流体流过细口径管。
在剂量室中有柱塞20，该柱塞受回位弹簧22的作用被压向室21的顶部。柱塞轴26垂直于柱塞延伸，穿过室21顶部的开孔24。套管28通过柱塞20和柱塞轴26的中心轴线。该导管28在压下柱塞时构成使药物排出剂量室的装置。该导管还有助于使药物在从输送装置排出之前进行雾化。在柱塞轴30的远端部，导管28的直径被加大，从而有助于在离开输送装置时药物的分散。
插在导管中的是形为高压球阀的控制装置32，该球阀的启开压力约为3000mmHg柱压力。该阀防止空气在泵从容器中抽取药物时流入剂量室，并防止流体在充满剂量室时从剂量室中溢出。该阀包括阀座和球，该球的上方是弹簧，该弹簧施加偏压，使球与阀座密封。当柱塞向下压时，在剂量室中形成压力。当剂量室中的压力超过由弹簧施加的偏压力(例如3000mmHg高压力)时，该阀打开并形成药物可以流过的通道。
在室21的顶部内，沿开孔24的周缘有流体密封装置34，该密封装置与柱塞轴26的壁形成滑动配合。该密封装置可以防止药物释放和在室中形成任何真空。
围绕柱塞有与剂量室的壁形成滑动配合的第二流体密封装置36。该密封装置也能够防止药物释放和在室内形成任何真空。应用橡胶或塑料衬垫可以达到柱塞与室壁之间的密封。
固定在柱塞轴26上的是包套38，该包层用于保护该轴。在包层37的远端部至少有一个开孔40，该开孔可使药物流过输送装置。包套38沿柱塞轴的壁41向下延伸，并结束于泵外壳14的顶部，结束的高度相当于向下压柱塞轴时柱塞在剂量室中的向下移动的距离。包套38然后垂直于该轴延伸一段距离，该距离稍大于泵外壳的水平宽度。该垂直延伸部42构成一种装置，通过该装置可以利用输送装置的使用者施加的外力迫使柱塞轴26往下移，从而在剂量室12中往下压柱塞20。
至少一个凸出部44从垂直部分42的下面伸出。该凸出部44在压下柱塞时最好包围一部分或整个泵外壳14的侧壁。该凸出部也构成包套38和泵外壳14之间的接合装置。在这种情况下，在泵外壳顶部上的外周边缘可以具有法兰(未示出)，该法兰在向下压柱塞时与该凸出部底部的内表面上的相反的法兰(未示出)啮合。
在操作时，使用者压下包套38，该包套又迫使柱塞20在剂量室12中往下移，并在该室内产生正压力。该正压力一当达到临界压力便迫使在泵外壳底部的阀关闭，使控制装置32打开。往下压剂量室12中的柱塞20便使得等于剂量室体积的药物量经导管28流出开口40，释放出药物。当松开包套38时，在剂量室中的弹簧便驱动柱塞向上，靠近剂量室的顶部，从而在室中形成真空。该真空使泵底部的第一单向阀18打开并关闭在导管28中的控制装置32，由此使药物从容器2经细口径管10进入剂量室12。向上驱动柱塞使其靠近剂量室顶部的速度由从容器中经细口径管10抽取药物的流速确定。灌注到剂量室的总的灌注速度因此由剂量室的体积和管10对药物的流动阻力控制。
细口径管10最好是孔很细而壁相当厚的塑料管，厚壁可以保证管在使用时不会绞结。这样的管和其制造方法已在出版的国际专利申请WO 88/02637中说明。管10的长度最好在10-700mm之间，内直径最好在0.001-0.008英寸(0.025-0.20mm)之间。在一个具体优选实施例中，内径是0.07mm，管长约30-60mm。
使用细口径管不仅确定了剂量室12的再流满时间，而且还对防止病人使用输送设备起着速度限制因素。作为另一个安全因素，位于导管28中的控制装置32其打开压力应大于形成适当喷雾所需要的最大可能流体静压力。
图3(a)示出可以用在输送装置中的另一种形式的单向阀。该阀不是球阀，由至少两片弹性材料50构成，该材料被成形为倒锥形、金字塔形或V形。当在阀机构的顶点52形成真空时，弹性材料分开，形成可以流过药物的开口。当在阀门的顶点施加正压时，弹性材料受迫合在一起，由此关闭通道。
图4示出由本发明的输送装置产生的一系列药物利用量曲线。每条曲线表示在5分钟输送方案中的药物可利用量。在注入输送装置的头2.5分钟期间，在剂量室中流体量不足以容易地释放药物。3分钟之后，药物的可利用量成指数的增加，随后随着剂量室的充满逐渐达到药物利用量的峰值。改变控制装置的打开压力和泵的回压便可使药物的可利用量更靠近这些曲线中的最佳停送时间(即5分钟)。控制装置的打开压必须与使用装置的病人能力相当。
图4(a)示出本发明装置的注入和药物利用量曲线。曲线1示出该装置剂量室的注入速度。曲线2示出药物的利用量。曲线3示出当药物从输送装置中流出时药物的有效吸收。剂量室起初的注入是很迅速的，但因高压控制装置的作用而难以使用，当剂量室开始达到基本上充满的状态时，可以从本发明装置释放的药量便增加。但是因为剂量室没有完全充满，所以在药物的后面没有充分大的压力驱使它流过第二导管，以便在释放时分散该药物。大部分释放的药物很快聚合成液体，在鼻腔喷雾的情况，该液体不能达到进行吸收的组织表面。因而药物的吸收最小。当剂量室完全充满时，启动输送装置便可产生喷雾。这又能饱和围绕药物发送点的组织的表面积，这反应在曲线3的快速上升。
图5示出药物容器的另一种形式。在这种形式中，药物装在一个可坍缩的密封袋60中，该袋在正确地充满之后可以防止空气进入细口径管。该袋放在容器2中，经细口径管10连接于泵外壳14。管10经连接部16可脱开地接合于泵外壳。
为能重复使用袋60，其上形成一个再注入口62，通过该口可以用标准的皮下注射器注入或抽空该袋。该袋还包括刻度标记64，以指示袋中的药物体积。
间隔器64装在袋中的细口径管的开口端上，该间隔器可以防止坍缩的袋盖住管的开口。
图6示出药物容器的第二种形式。在这种形式中，容器装有终端在注入口72的注入管70，通过该管利用标准皮下注射器可以灌注细口径管10。亲水的过滤器(海绵)72可以装在细口径管或注入管中，以防止偶然进入注射口72的空气达到容器2。
图7示出药物容器的第三种形式。在这种形式中，在容器2和输送装置8之间装有一个非电子的泵系统。在此实施例中，容器2经具有细孔的细口径管10连接于一个非电子的手动操作的泵机构例如抽吸注射器80。在此实施例中，容器为了安全和卫生封装在一个透明塑料袋81内。抽吸注射器80的回位弹簧(未示出)装在圆筒形外壳84内，利用伸出外壳的病人使用按钮88可以启动柱塞86。注射器和袋子用绳子90连在一起，利用该绳子可将装置挂在病人脖子上，以便不卧床时使用。
一个重要的优选特征是能够除去注射器，从而有助于(或相当于)灌注起动系统。细口径管10具有极细的孔，因而很难迫使流体从容器2流过该管来灌注系统。因此为了灌注起动系统应从连接器92上取下抽吸注射器，并在该连接器连接一个相当大的注射器，然后注射药物以克服单向阀94的阻力，从而用药物充满病人管线。该细口径管在此阶段也注入液体。
然后将抽吸注射器再加到连接器上，并使病人使用钮88保持向下。一当松开病人使用钮88，流体便抽过细口径管10并贮存在抽吸注射器80中。当压下病人使用按钮88时，药物便被压出注射器，经单向阀94注入输送装置管96，在管96中接入一个弹性气球98，该气球用作次级容器，输送装置从该气球中抽出药物。
在容器和驱动注射器之间的细口径管使注射器的充满时间受到药物流过该管的流速的限制。因此在再充满注射器时造成时间迟延。
一个重要的优选特征是在驱动注射器80和输送装置管96(示为不定长度)之间提供单向阀94。该阀只能用高压驱动。驱动压力等于或稍大于在海平面由真空产生的压力(即大于760mmHg柱压力)。因此单向阀94起锁定机构的作用，可以防止过早释放驱动注射器中的流体，直到注射器被充满。
输送装置管96不是细口径管，而是具有适当直径的管，它基本上不限制液体流入剂量室的流量。在这种形式中，可以快速接连的驱动输送装置，将输送装置管96和非弹性气球98中的所有药物输送出来。但是一当输送完输送装置管96和非弹性气球98中的药物，病人便不可能再得到药物，直至病人使用按钮被压下去，由此迫使药物穿过单向阀94。松开病人使用按钮又使圆筒外壳内回位弹簧将柱塞推回静止位置。这又在注射器内形成真空，从而使药物流过流量控制管10。
图8示出药物容器的第四实施例。在此实施例中，在容器2和输送装置8之间装一个第二容器100。
为安全和卫生容器2封装在透明塑料袋中。在此实施例中，容器经具有细孔的流量控制管10连接于第二容器100。另外，包含容器102的塑料袋用绳子连接于注入杆，该绳子防止注入杆与第二容器100分开时偶然丢失。
在第二容器100的外壳104内，有与柱塞108啮合的回位弹簧106。该弹簧也啮合第二容器的第一端部。居中穿过第一端和外壳的是可调制动装置112，该装置确定柱塞108可以在外壳104中移动的最大距离。在第二容器100的外边位于第一端部之上的是调节装置114，该装置构成在第二容器内调节止动装置相对位置的系统。可以抽入到小容器的液体体积通过改变制动装置第一端部116相对于第一端部110的距离可以进行调节。
可分离的灌注杆102居中穿过第一端部110和止动装置112，该杆从调整装置114的上部延伸到止动装置的第一端部116。当灌注杆插入第二容器时，该杆的第一端与柱塞108对接。压下灌注杆便迫使柱塞靠近容器的第二端部，由此进行第二容器的灌注。当松开灌注杆，回位弹簧产生的收缩压力将柱塞108推向止动装置的第一端部116，由此将药物抽入第二容器。
一个重要的特征是能够除去第二容器100，以便于灌注起动系统。控制管10具有极细的孔，因而很难能迫使液体从容器流过该管以灌注起动该系统。因此为灌注起动该系统，从连接器上取下第二容器，然后将一个相对大的注射器(未示出)连接在连接器上并将药物注入到输送装置管118以及细口径管10中。
然后将第二容器100再加到该连接器上，同时使灌注杆102保持向下。一当松开灌注杆，液体便经细口径管抽出并贮在第二容器中。杆在松开之后便可从第二容器上除去。在容器2和小容器100之间的细口径管10使得第二容器的充满时间受到流过管10的药物流量的限制。
本发明的一个重要方面是是第二容器100中的回位弹簧106的收缩力。该弹簧最好能够在容器内抽真空，该真空小于在输送装置剂量室中所抽的真空。例如第二容器100能够产生-400mmHg柱高的压力(和大气压相比)在起动输送装置8时药物便从剂量室中释放出来。该泵然后抽真空，该真空大于大气压，该泵用输送装置管线中的药物充满剂量室。因为用输送装置抽出的真空大于由第二容器抽出的真空，所以流体将从第二容器流入输送装置。一当输送装置的剂量室充满在输送装置管线中便不存在真空。第二容器100继续将流体抽到小容器，直至柱塞108压靠在止动装置116的第一端部上。
在这种结构中，病人可以快速地输送在第二容器中贮存的所有药物，但可以防止从容器中进一步抽取药物，直到第二容器获得可以再充满输送装置的流体。第二容器的充入速度由穿过流量控制管的流速决定。因此，如果病人以多次快速送药的方式输送完第二容器中的所有药物，则药物将中断而不能获得再多的药物，直至第二容器又有足以再充满的药物并启动输送装置。
图9示出本发明的另一实施例。在此实施例中装有一个连接于输送装置8和容器2的辅助排出控制组件。输送装置8包括一个改进的泵驱动装置、该装置由杠杆120组成，该杠杆可转动地装在泵外壳的安装架122上。该杠杆接合在柱塞轴上，接合的方式是杠杆和轴(未示出)之间形成滑动配合。当往下压杠杆时，该杠杆便迫使轴穿过外壳，从而启动泵组件。
第二计量室124可脱开地装在柱塞轴的远端。通气系统126、返回管128和释放口130位于第二计量室中，压力起动控制装置132位于该释放口中。该释放口连接于静脉内的输送管，该管又连接于病人。
通气系统126适合于释放捕集在第二剂量室的空气，空气也可以进入该室，随之排出进入该室的药物。
返回管128从第二剂量室伸出，与容器2流体相通，该管连接于连接部分16。流过返回管的过量药物因此再循环，操作性注入剂量室12。
压力起动控制装置132为球阀形式。该阀防止药物从输送管流入第二剂量室。该装置还形成一种装置，用于限制药物流过输送管，至少在由进入第二剂量室的流体产生足以打开该阀的压力之前进行限制。因此选择适当的阀作为压力起动控制装置便可以使流体进入输送管局限在剂量室充满的情况下。
在启动泵组件时便迫使药物经导管28进入第二剂量室124。如果进入第二剂量室的药物产生的压力大到足以打开压力启动控制阀132，则药物将进入输送装置，流过空气过滤器134，流到病人身上。然而如果在送到第二剂量室的药物后面的压力不够，则压力起动控制装置仍保持关闭，没有液体进入输送管。保持在第二剂量室中的过量液体可以通过返回管128返回到容器2。
因此本发明提供一种由病人控制的装置，该装置结构简单，成本低并具有高度的固有安全性。其操作极简单。由于简单和价廉，所以可作为一次性物件使用。适当选择输送装置和细口径管的孔制作的该装置可以输送特殊的药物；不需要现场调节，并且病人可以使用该装置而无须特别的训练。
权利要求
1.一种由病人控制灌注药物的输送装置，该输送装置包括药物容器和输送预定剂量的泵，该泵能够从容器中吸取药物并将其输送给病人，其中，该泵包括泵装置；第一导管，该管能够限制流量，结合泵装置的输送剂量选择该导管，以便形成预定的最大剂量流量，上述导管使容器和泵装置连接；与第一套管和泵装置流体相通的单向阀，该阀允许药物流入泵装置但制止反向流动；控制装置和第二导管，该第二套管从泵装置伸出并具有远端部，药物通过该远端部释放；其中控制装置(a)与泵装置和第二导管流体相通；(b)当剂量室中的压力超过该控制装置预定的最小打开压力时，该控制装置打开；(c)适合于制止药物反向流动和防止空气进入泵装置。
2.如权利要求1所述的输送装置，其特征在于，第一导管限制药物流入剂量室，因此使剂量室具有预定的充满时间。
3.如权利要求1所述的输送装置，其特征在于，控制装置仅当剂量室包含的药物体积大到可以形成药剂喷雾时才打开。
4.如权利要求3所述的输送装置，其特征在于，控制装置的打开压力在760-5000mmHg柱之间。
5.如权利要求4所述的输送装置，其特征在于，控制装置的打开压力在1000-35000mmHg柱之间。
6.如权利要求1所述的输送装置，其特征在于，第一导管是细口径管，它能够限制剂量室的充满时间在1分钟到12小时之间。
7.如权利要求1所述的输送装置，其特征在于，第一导管是细口径管，它能够限制剂量室的充满时间在1-60分钟之间。
8.如权利要求1所述的输送装置，其特征在于，第一导管是细口径管，它能够限制剂量室的充满时间在10-20分钟之间。
9.如权利要求1所述的输送装置，其特征在于，第一导管是细口径管，它能够将剂量室的充满时间限制在15分钟范围内。
10.如权利要求1所述的输送装置，其特征在于，控制装置受到弹性偏压装置的偏压而压在密封位置。
11.如权利要求10所述的输送装置，其特征在于，控制装置与第二导管相结合配置，仅当剂量室中产生适当的高压时该控制装置才打开。
12.如权利要求11所述的输送装置，其特征在于，控制装置的打开压力在760-5000mmHg柱的范围内。
13.如权利要求11所述的输送装置，其特征在于，控制装置的打开压力在1000-35000mmHg柱之间。
14.如权利要求11所述的输送装置，其特征在于，控制装置具有3000mmHg柱的打开压力。
15.如权利要求1所述的输送装置，其特征在于，控制装置具有高的打开压力，但在低压阈值时仍保持打开。
16.如权利要求1所述的输送装置，其特征在于，至少有一个装置，用于在药物穿过第二导管时使药物散成细粒。
17.如权利要求1所述的输送装置，其特征在于，药物在高压下泵过第二导管，并且最好以旋转作用方式沿第二导管的侧壁流动。
18.如权利要求17所述的输送装置，其特征在于，第二导管在其远端变细，因而绕导管转动的流体当其会聚在导管的远端部时增加了流体的离心转动。
19.如权利要求1所述的输送装置，其特征在于，第二导管被包套。
20.如权利要求19所述的输送装置，其特征在于，包套可以是一次性使用的物件或可脱开地接合于输送装置。
21.如权利要求1所述的输送装置，其特征在于，泵装置可脱开地接合于第一导管，并可与第一导管分开，从而可使第一导管用灌注起动流体充满。
22.如权利要求1所述的输送装置，其特征在于，容器是瓶子或可坍缩的袋，该袋适合于通过可取下的连接部接合于泵并能够固定该第一导管。
23.如权利要求1所述的输送装置，其特征在于，容器具有一个或多个用于将药物引入容器室的装置。
24.如权利要求11所述的输送装置，其特征在于，容器具有至少一个用于捕集偶然进入容器的气体的装置。
25.如权利要求1所述的输送装置，其特征在于，容器和输送装置由液体控制系统分开，该系统包括(i)至少可以装入两个药物剂量的第二容器，该容器位于流体控制管的端部和输送装置之间；(ii)位于容器和第二容器之间的流体输送装置；(iii)打开压力高于大气压的高压起动阀，该阀位于流体输送装置和第二容器之间，其中流体输送装置能够将药物抽过流体控制管，能够装下体积相当于第二容器体积的药物，并且能使药物通过高压起动阀送入第二容器。
26.如权利要求25所述的输送装置，其特征在于，高压起动阀的打开压力大于800mmHg柱。
27.如权利要求1所述的输送装置，其特征在于，装有辅助输送控制组件，该组件可脱开地接合于第二导管，并包括(i)第二输送室；(ii)返回容器的返回管，该管从第二输送室伸到容器；(iii)静脉内输送管，其中第二输送室的外壳包括至少一个除去聚集空气的过滤器和一个输送口，该口连接于静脉内的输送管。
全文摘要
一种由病人控制灌注药物(6)的输送装置,该装置包括药物容器(6)和可以输送预定剂量的泵(4),该泵能够从容器(2)中抽出药物并将其输送给病人。其中泵4包括:泵装置(14);第一导管(10),该导管能够限制流速,结合泵装置(14)的输送剂量选择该管,以便形成预定的最大剂量流速,该导管(10)使容器(2)连接于泵装置(14);单向阀(18),该阀与第一导管(10)和泵装置(14)流体相通,该单向阀允许药物流入泵装置(14),但制止反向流动;控制装置(32);第二导管(28),此导管从泵装置延伸并具有远端部(30),药物通过该远端部释放。其中控制装置(32):(a)与泵装置(12)和第二导管(28)流体相通;(b)当剂量室中的压力超过控制装置(32)的预定的最大打开压力时,该控制装置(32)打开;(c)适合于防止药物反向流动和防止空气进入泵装置。
文档编号B05B11/00GK1190903SQ96195593
公开日1998年8月19日 申请日期1996年6月7日 优先权日1995年6月7日
发明者亚历山大·乔治·布赖恩·奥尼尔 申请人:亚历山大·乔治·布赖恩·奥尼尔, 克里斯廷·奥尼尔