专利名称：激素替代治疗法与激素分配器的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种进行激素替代治疗(HRT)的方法和适于实施这一方法的分配器和试剂盒。
在妇女一生中的绝经期及绝经以后的期间，针对妇女的HRT能防止或至少减轻其不利的生理作用，例如脱钙和由此所引起的组织变形，它现在是一种常用的治疗手段，不管绝经是由手术引起的还是正常的衰老过程的结果。HRT通常包括按时例如每天同时使用雌激素和孕激素，主要或固定的使用雌激素，但间断地例如在为期28天的周期的第10至第14天使用孕激素，并且在HRT期间，其各自的剂量要根据每个人当时由于绝经状况、HRT或两者而表现出的症状经常改变。这些剂量可以不经常改变，例如每六个月或更长时间，当病人找医生作常规检查时；或者如果病人遇到不希望有的行经症状如不规则的月经、突破性出血便要经常改变，例如每个月，或者还要更频繁一些，而这是雌激素与孕激素没有平衡至分配器的规定的数字分配控制(digital dispensingmanipulation)而引起的常见后果，由此，有利的是使根据每个人的情况调节至分配器的规定的数字分配控制的雌激素和孕激素的剂量与联合HRT最佳地符合，从而有利于最佳地使联合HRT与按个人情况调节雌激素和孕激素剂量后连续地结合HRT的治疗方法一致，否则会出现过量的出血，痛经或许多其它的与雌激素和孕激素之一或两者的剂量过大或过小一致的症状，当剂量过大时会产生激素的副作用，例如乳腺胀痛、恶心、浮肿、月经不调等，而如果剂量过小，则限制了HRT的功效或产生其它的副作用。此外，由于绝经包括循环的血清雌激素和孕激素水平的逐步降低，通常希望在接近绝经期时以较小剂量的雌激素和/或孕激素开始HRT，并且随着绝经的进行逐步加大其剂量。
此外，对于其器官在一定时期内已经适应了雌激素缺乏的绝经后妇女来说，可能不能忍受雌激素的全替代剂量，她可能在接受全剂量时感到乳腺胀痛、恶心、浮肿和其它典型的副作用。对于这些妇女，可能希望在开始时用很小的剂量并且只能逐步地增加剂量，直至症状消失或者血浆水平已达到绝经前的值。
在绝经期间，常常需要修改孕激素的剂量水平，以处理月经不调。
因此，不可能设计出一个适合于所有绝经妇女的雌激素剂量与孕激素剂量的固定组合，这有许多理由。一个理由是，除去静脉注射外，在所有的用药模式中，各个人的吸收率有很大的不同，而在HRT中并不采用静脉注射。这些生物药效率方面的差别可达100％或更多。例如，口服雌二醇生物药效率平均为口服量的5％，这意味着对于个人，它可以低至3％或高至6％。固定组合不适合的另一个理由为体重与脂肪量的比例不同，它有一种内分泌功能，因为它包含有酶，以将激素的前体转变为雌激素。第三个理由为雌激素与孕激素之间的相互作用，即孕激素只能在有雌激素时才能起作用，因为它们刺激产生孕激素受体。
虽然某些经皮给药的途径已经商业化，以用于避孕目的，但对于HRT用途，就医生仅仅少量地改变雌激素和孕激素之一或两者的剂量而言，它比单独的雌激素片剂和孕激素片剂更缺少灵活性。
因此，为HRT而商业化地配制的雌激素和孕激素通常按大于一个剂量强度的组合雌激素/孕激素片剂出售。不过就可由商业上能得到的产品规定的单一剂量的雌激素和孕激素的量而言，医生仍然受限制。另外，提供成倍强度的雌激素/孕激素组合片剂增加了生产专门的雌激素和专门的孕激素的组合的制造成本并且大大地增加了药房为使病人得到医生规定的商业上能买到的任何组合而需要的库存。因此，某些药房不会贮存商业上能得到的所有剂量强度的片剂形式的雌激素/孕激素产品。这可限制医生所要求的在剂量原始记录上针对每个病人的灵活性，而该原始记录理想上应根据当时由病人显示出的症状来制定。
由于上述理由，在HRT中需要有一种使用连续剂量的专门的雌激素和专门的孕激素的方法，由此可以由主治医师容易地改变其中的一个或两者的剂量，甚至如果医生需要的话，可以由病人容易地改变，而不需要由病人用人力例如通过把一个药片切成几小块来改变每日剂量的物理形状，或是由医生预先规定不同的片剂形式，例如其中一种激素或两种激素片剂的强度高或低。对于HRT还需要有一种方法，它不需要制造商为了实施这种方法而生产多种不同强度的产品。
还进一步需要有一种在HRT过程中自己进行激素的给药的方法，通过这种方法，在长期的HRT过程中可以容易地、廉价地而且准确地在不同时间分别改变或同时改变雌激素和孕激素的每次剂量，而不需要改变为病人制定的剂量形式。
还需要有一种规定的激素的分配器和包括用于HRT的分配器的试剂盒，它们允许雌激素和孕激素的单一剂量的强度或两者的剂量强度尽可能经常地改变并且改变成主治医师认为满意的精确程度。
本发明的方法通过在HRT中采用包含在可单独挤出的药物组合物中的专门的雌激素和专门的孕激素 并同时给药，即作为混合物同时使用该组合物或以单独的挤出物依次使用该组合物而满足这些需要。
本发明的分配器和试剂盒通过按经过计量的或测量的挤出段分配可挤出的药物组合物而满足这些需要。
有许多作为先有技术的专利公开了用于分配多种可流动的材料，即可挤出的固体或粘稠的液体的装置。为了回顾这一技术领域，可参看美国5,020,694和其中所引用的参考文献。还可以参看美国4,334,787、4,687,663、4,826,408、4,838,457、5,152,432、5,240,146和5,339,990。某些上述专利，例如美国5,240,146、4,838,457和4,826,048公开了包括用于改变相应的可流动材料的比例和/或量的装置的分配器，所述材料在装置的一个单独的分配操纵器中被分配。在美国5,240,146中，两个可分开挤出的药品构成的剂量及其比例都可以改变。
没有一种先有技术的装置是专门针对本发明的HRT方法的，该方法除此之外还涉及一种或多种的经皮肤给药，剂量及雌激素/孕激素比例的调节和控制；雌激素和孕激素作为可挤出的半固体来使用；一种用于使用雌激素和孕激素的装置或试剂盒，它使用简单而且最好含有在自给药时防止雌激素或孕激素的剂量在无意中出错或比例无意中出错的防护装置。
本发明的一个目的为提供一种使用雌激素和孕激素的组合物的HRT方法，其中，雌激素的剂量或孕激素的剂量或两者的剂量都能容易地定期改变，不需要改变药物组合物的规定的形式。
本发明的另一目的为提供这样一种方法，其中，只由主治医师改变只是雌激素的剂量大小或只是孕激素的剂量大小或者两者的剂量大小。
本发明的又一目的为提供这样一种方法，其中，只是雌激素的剂量大小或只是孕激素的剂量大小或者两者的剂量大小可由被指定用激素的病人按照主治医师的指示改变。
本发明的又一目的为提供这样一种方法，它允许逐步地探索，以找到最低的有效HRT剂量(在HRT开始时)。
本发明的又一目的为提供一种分配器，由此可以容易而且可靠地将在本发明的方法中所用的雌激素或孕激素的最初的单一剂量或两者的剂量调节至任何理想的水平，并且该剂量可按照医师所要求的任何量由主治医师或配药师增加或减少，不需要医师规定其不同的商业形式。
本发明的再一目的为提供这样一种方法，它允许单独调节雌激素和孕激素的剂量，并与固定的组合相似，同时保证共同使用两者。
本发明的又一目的为提供一种分配器，由此可以容易而且可靠地将在本发明的方法中所用的雌激素或孕激素的开始的单一剂量或两者的剂量调节至任何理想的水平，并且该剂量可按照医师所要求的任何量由主治医师或配药师增加或减少，不需要医师规定其不同的商业形式。
本发明还有一个目的是提供这样一种分配器，由此，在本发明的方法中所用的雌激素或孕激素的单一剂量或两者的剂量的这种改变可以只通过医师或通过被规定使用激素的病人按照主治医师的指示容易而可靠地予以改变。
本发明再有一个目的为提供一种试剂盒，由此可易于实现前述目的中的一个或更多个。
对于本领域中的技术人员而言，属于本发明的其它目的是显而易见的。
在方法方面，本发明涉及一种由妇女自己连续使用雌激素和孕激素的HRT方法，其中，妇女在一个较长的期间内分配并自己持续使用雌激素和孕激素的单一剂量，在此期间，至少一种激素的剂量至少改变一次，该方法包括下列步骤
a)从一含有雌激素的多个连续剂量的第一半固态的或粘稠的液态的可接受的药物组合物的第一源将第一组合物的经计量后的体积作为雌激素的单一剂量分配到一投送表面上；b)同时从含有孕激素的多个连续剂量的第二半固态或粘稠的液态的可接受的药物组合物的第二源将第二组合物的经过计量的体积作为孕激素的单一剂量分配到投送表面上；c)将第一和第二组合物的经过计量的体积和投送表面同时送到雌激素与孕激素的用药部位，并在该处使用雌激素与孕激素的分配剂量；d)按预定的时间表重复步骤a)至c)；以及e)根据妇女当时所表现出的与绝经或HRT有关的生理症状，定期地改变作为其单一剂量被分配到投送表面上的第一和第二组合物中的至少一种的计量体积。
在一个制造方面，本发明涉及一种分配器，它适于按经过计量的单一药剂量从分配器分配和自己连续使用雌激素和孕激素的多个个人剂量，该分配器以可单独挤出的可接受的药物组合物含有多个剂量的雌激素和孕激素，而该经过计量的单一药剂量可以通过机械地修正分配器而简单而精确地改变，该分配器包括a)一第一容器，它包括(i)一第一室，它以第一可挤出的半固态或粘稠的液态的可接受的药物组合物含有多个剂量的雌激素；(ii)一排放口，当对第一容器施加排放压力时，第一室中一定体积的第一药物组合物可以通过它从第一室排出；(iii)用于向第一室施加排放压力的装置；b)一第二容器，它包括(i)一第二室，它以第二可挤出的半固态或粘稠的液态的可接受的药物组合物含有多个剂量的孕激素；(ii)一排放口，当向第二容器施加排放压力时，第二室中一定体积的第二可挤出的药物组合物可以通过它从第二室排出；(iii)用于向第二室施加排放压力的装置，c)一第一计量装置，它适于接受一定体积的从第一室挤入其中的第一可挤出的药物组合物并且能用数字计算方法往复地从一接收模式转换成一排放模式，在接收模式，它通过第一开口与第一室连通并可充填以预定体积的第一可挤出的药物组合物，在排放模式，可以排出其中的一定体积的第一可挤出的药物组合物并从分配器分配一定体积的第一可挤出的药物组合物，该第一计量装置包括(i)一第一调节装置，用于改变作为单次剂量的雌激素可被挤入第一计量装置中的第一可挤出的药物组合物的体积；d)一第二计量装置，它适于接受一定体积的从第二室挤入其中的第二可挤出的药物组合物并且能用数字计算方法往复地从一接收模式转换成一排放模式，在接收模式，它通过第二开口与第二室连通并可充填一定体积的第二可挤出的药物组合物，在排放模式，可以排出其中的一定体积的第二可挤出的药物组合物并从分配器分配一定体积的第二可挤出的药物组合物，该第二计量装置包括(i)一第二调节装置，用于改变作为单次剂量的孕激素可被挤入第二计量装置中的第二可挤出的药物组合物的体积；以及e)分配装置，用于从分配器分配作为雌激素与孕激素的单次剂量的分别来自第一和第二计量装置的一定体积的第一药物组合物和一定体积的第二药物组合物。
本发明的各个其它目的、特征和附带的优点将会得到更充分地认识，因为在结合附图考虑时它将得到更好的理解。在附图中，同样的参考标号代表在某些视图中相同或相似的部分，图中
图1是按照本发明的药膏或药霜分配器的示意的前剖视图；图2是按照本发明的药膏或药霜分配器的第一替换实施例的前剖视图；图3是图2所示第一替换实施例的侧剖视图。
图3a是与图2和3的实施例一起使用的阀构件的透视图；图4是按照本发明构形的单管的侧视图，该管具有一对室及一计量和分配嘴，它适于在一包括计量装置的试剂盒中使用，该计量装置例如如图9所示的那样用于测量从其分配的单次剂量的大小；
图5是与图4所示相似的单管的侧视图，但是具有一构形不同的计量和分配嘴，并示出了该管以部分地排空的构形从底部往上部分地卷起；图6是沿图4所示实施例的计量和分配嘴的线6-6的剖视图；图7是图6所示计量和分配嘴的第一替换实施例的对应视图；图8是图6所示计量和分配嘴的第二替换实施例的沿图5的线8-8的对应视图；图9是做成图4和5所示药膏管型的本发明的一试剂盒的另一实施例的透视图，该药膏管将作为单一的挤出物的两种药膏的混合物分配到在其上具有一直线图形的图表上。
图10是采用一对药膏管的本发明的一试剂盒的透视图，该药膏管将两种药膏的单独的挤出物分配到在其上具有一对直线图形的图表上；图11是棒型分配器和在该处所用的计量盖的分解透视图，每个分配器的前壁都被部分地去掉，以示出一对装在可旋转的唇膏型壳体中的可涂开的棒状药物组合物，所述壳体装在分配器中，而计量室在计量盖中构成；以及图12是局部剖开的垂直平面图，示出了一对与图11所示的唇膏型实施例相似的双分配器和盖子，它还有一锁定机构，用于防止药物组合物被从分配器中分配出，除非当将计量盖装在分配器上时。
在此处所使用的术语“绝经”和“绝经的”既包括邻近绝经状态，也包括绝经后的状态；“经过计量的”指用肉眼测量的或用机械方法预先确定的；“同时”指的是同时发生的或紧接其后的；“连续剂量”指的是按定时的间隔时间，通常是每天使用的剂量，“较长的时间段”是指比一个月长并包括从几个月到几年的周期；“投送表面”指的是一个适于进行单个剂量的给药的表面并且在其上分配单一剂量的可接受的药物组合物，它用于将单一剂量输送至其给药位置；“给药位置”指的是使用HRT药物组合物的人体区域，例如当药物组合物适于局部给药时皮肤的某一区域或其它局部区域，或是当药物组合物适于口服或直肠或阴道使用时的口腔或直肠或阴道空穴；“可流动的”指的是可以连续的形式分配；“连续的”指的是非颗粒状的；“可涂开的”指的是通过抹在皮肤上而使用，其方式与棒状除臭剂相似；“可挤出的”指至少在对其进行分配时和在将其转移到一投送表面时之间的期间作为具有规定的物理形态的挤出物用机械力可从其多个剂量的药源被分配；“刚性挤出物”指的是具有稳定的物理形态的挤出物；“可流动的挤出物”是指具有不稳定的物理形态的挤出物，即它在重力的作用下以可察觉的速度摊平；以及“薄片”包括薄膜、纺织物和非织织物纤维和纸张。
在其最广泛的方面，本发明的方法采用(a)第一可挤出的药物组合物的第一源，它包含可作为连续地经过计量的单一剂量从此处分配出的雌激素的多个连续剂量；(b)第二可挤出的药物组合物的第二源，它包含可作为连续经过计量的单一剂量从此处分配出的孕激素的多个连续剂量；(c)一投送表面，用于同时将第一和第二组合物的经过计量的量输送到给药位置上，各组合物适于从其各自的源而被引用于其上；(d)用于将第一和第二组合物的连续的量从其各自的源以其中的激素的单一剂量分配到投送表面上的装置；(e)用于计量作为雌激素的单一剂量从第一源分配出的第一组合物的量的装置；以及(f)用于计量作为孕激素的单一剂量从第二源分配出的第二组合物的量的装置。
在本发明的各个实施例中a.连续的剂量是每天的剂量；b.药物组合物是可作为刚性挤出物被挤出的半固体或可作为可流动的挤出物被挤出的粘稠的液体；c.药物组合物适于经皮给药，它最好含有透皮吸收增强剂，而且药物组合物适于通过涂抹在皮肤上给药或通过将药物组合物涂布到具有一粘贴面的皮肤贴片的一个面上，然后将贴片粘附在病人的皮肤上而给药；d.药物组合物适于口腔摄取，以及(i)药物组合物是粘稠的液体，而且投送装置是适于插入妇女口中的试剂盒，或者(ii)药物组合物是非粘稠的半固体，而且投送装置是妇女的一只手；e.药物组合物通过一用手操作的泵分配；f.药物组合物的第一和第二源是一整体分布器的分开的隔室，每个药物组合物的单一剂量可同时从其中或是作为两个分开的挤出物被挤出，或是最好作为一单一的混合挤出物被挤出；g.第一和第二源均包含在一容器中，该容器适于由主治医师打开，以便改变只是雌激素和孕激素中之一或两者的每次剂量的大小；h.投送表面为妇女的手，雌激素与孕激素通过将分配的组合物涂抹到进行激素的经皮给药的皮肤区上而被供给妇女；i.投送表面是一个薄片，含有激素的组合物通过将其施加到载有雌激素和孕激素剂量的薄片的一个面上而被转移到妇女的皮肤上，该面可任选地还包括下列中的一个或两者(i)确定包含在施加于该面上的一定量挤出物中的雌激素和孕激素的各自的剂量的标记，以及(ii)包围挤出物所施加的区域的粘贴区，它适于将薄片粘贴在妇女的皮肤上；j.从一将其装在第一和第二容器中的分配器分配出药物组合物的经过计量的量，该分配器包括用于改变从一个或两个容器中以一单一剂量分配出的药物组合物的体积的机械装置，该装置在进行上述操作时最好通过改变作为单一剂量而从分配器中被挤出的含有雌激素或含有孕激素的组合物的长度或直径来改变从第一或第二容器中分配出的药物组合物的体积；k.使用单一剂量的时间表为每天；药物组合物是半固体或粘稠的液体；从分配器中计量药物组合物，在分配器中，第一和第二容器均装设在分开的室中，分配器包括用于根据用手产生的分配压力而改变从一个或两个容器中分配出的药物组合物的体积的机械装置。
在各个方面，本发明的一个制造产品可包括下列各项中的一个或更多a.是一个薄片的投送表面，该薄片在其一个面上载有用于施加第一和第二药物组合物的选择量的指示，该薄片在其上可任选地包括印在薄片的一个面上的目视标记，它指出欲施加在薄片上的每种药物组合物的量，当将组合物施加在皮肤上时，第一和第二组合物均适于经皮肤吸收其中的激素，薄片还可任选地为一皮肤贴片。它适于用胶粘贴地施加在皮肤上，以使其载有雌激素和孕激素的单一剂量的面与皮肤接触，而目视标记则印在该面上；b.含有半固态的第一和第二组合物的分配器；c.一分配器，从中同时分配出其中的第一和第二组合物；d.一分配器，从中分配出作为混合的挤出物的第一和第二组合物；e.一有一对贮存室的分配器，每个贮存室包含一种适于局部给药的药物组合物，即一可挤出的半固体或粘稠的液体或一可涂开的棒，其中一个贮存室含有许多连续剂量的雌激素，另一贮存室含有许多连续剂量的孕激素，每个室包括一个用于从此处排出其中的药物组合物的出口和用于向室施加挤出压力的装置；f.一如e)中所述的分配器，其中，贮存室是可从分配器中取出的管子；g.一如e)中所述的分配器，每个贮存室或用于它的盖子有一与其相联的计量室，用于接纳预定体积的从贮存室排出的药物组合物；h.一如e)、f)或g)中所述的分配器，它包括用于改变作为包含在药物组合物中的激素的单一剂量而从贮存室将药物组合物分配至其中的计量室的体积的装置；i.一如e)、f)或g)中所述的分配器，其计量装置包括一对装在贮存室的排放端的挤压模头，该模头决定了从分配装置中排出的挤出物的直径，从而决定了作为单个剂量而被挤出的挤出物中雌激素与孕激素的剂量的比率；j.一如e)、f)或g)中所述的分配器，其计量装置包括一对计量导管或室，其长度或深度确定了从贮存室中作为其中的雌激素和孕激素的单一剂量而排出的药物组合物的体积；k.一如e)至i)中的任一项所述的分配器，其中，可以调节从贮存室中排出的药物组合物的计量体积；l.一如a)至d)中的任一项所述的分配器，其中，计量装置是可以调节的，其调节点由一组与计量装置相关联的标记确定，当调整挤出模头时，该标记是分别依次可见的，而且该标记与药物组合物的量有关连，在通过模头挤出一定体积的药物组合物时挤出由调节点确定的该药物组合物的量；m.一如a)至l)中的任一项所述的分配器，其中，药物组合物是粘稠的可流动的液体，第一和第二计量装置包括一对与第一和第二容器相连的泵，当动作时，每个泵适于首先将一部分粘稠的液体组合物从泵与之连接的容器移送至一计量室，然后将经过计量的部分从计量室排出并从分配器排出；n.一试剂盒，它包括如上面的a)至f)中的任一项所述的分配器，并作为一第二组件包括一当作投送表面的薄片；o.一如上面的n)中所述的试剂盒，它作为计量装置在用作投送表面的薄片上有一组标记；p.一包括一如上面的b)至l)中任何一项所述的分配器的试剂盒，它包括多个用于改变导管或室的体积的装置，分配器中的药物组合物排入其中，用于计量其单一剂量；其中，这些装置中的一个装在分配器之中或之上；q.一包括一如上面的a)至l)中任何一项所述的分配器的试剂盒，并且包括一其形式为在其一个面上有粘结剂的皮肤贴片的薄片，以作为一投送表面，该贴片适于接受从分配器分配出的第一和第二组合物，并适于在将第一和第二组合物施加于其上后粘合地施加在皮肤上，以经皮肤地释放其上的激素；
r.一包括一如上面的e)至h)、j)和k)中任何一项所述的分配器的试剂盒，其中，药物组合物为粘性的并装在分配器的唇膏型容器中，它可通过拧转容器的底座而从其中分配出，该容器最好能从分配器中取出，以便在用完时更换，第一和第二计量装置是在一个用于分配器的盖子中的室，该盖子限制了由当将盖子装在分配器上时可从分配器中排出的药物组合物形成的棒的长度，从而限制了被从其中分配的单一剂量的尺寸。
雌激素和孕激素用于在本发明的制造产品中存在的方法的药物组合物包括雌激素和孕激素。
在本发明中可以采用的雌激素的例子(所示剂量为口服剂量；经皮给药剂量将根据所用载体的吸收效率而与之不同)为乙炔雌二醇和美雌醇(5～15mg/d)，雌二醇及其酯例如戊酸酯、醋酸酯、苯甲酸酯和十一烷酸酯(0.5～4mg/d)，雌三醇、雌三醇琥珀酸酯、多雌三醇磷酸酯(2～8mg/d)，雌酮、硫酸雌酮和偶联雌激素(0.3～1.2mg/d)。其中，优选的为乙炔雌二醇、偶联雌激素、雌酮，特别是17β-雌二醇。
可以采用在本发明中的孕激素的例子(所示剂量为口服剂量；经皮给药剂量将根据所用载体的吸收效率而与之不同)为微粒化的孕激素(100～200mg/d)、炔诺酮和酯，例如其醋酸酯(0.5～2mg/d)、炔诺孕酮(80～250mg/d)、左炔诺孕酮(40～125mg/d)、氯地孕酮醋酸酯(1～2mg/d)、环丙孕酮醋酸酯(1～2mg/d)、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯(40～120mg/d)、drospirenone(1～3mg/d)、诺孕酯或孕二烯酮(20～80mg/d)。其中优选的为孕二烯酮、左炔诺孕酮、3-酮去氧孕烯、drospirenone，特别是孕二烯酮、左炔诺孕酮和3-酮去氧孕烯。
本发明的药物组合物包含例如2‰浓度的17β-雌二醇和例如1‰浓度的左炔诺孕酮或分别具有生物相当浓度的其它雌激素或孕激素。每个组合物的0.25～1g的量已足够保证最低的每日治疗量的释放和吸收大致等于50mcg的17β-雌二醇和大致为40mcg的左炔诺孕酮。
药物组合物在本发明的方法中所采用的并存在于本发明的容器中的药物组合物包含多个剂量连续形式的雌激素和孕激素，以便可以从分配器中分配出任何所要求尺寸的单一剂量，也就是说，它们是一种可挤出的粘稠的液体，例如是在被转移到投送表面上之后会流动的液体，或是一种可挤出的半固体，例如在挤出和施加到皮肤上之间的期间内都是在投送表面上尺寸稳定的凝胶、药膏或霜，或是一种与棒状除臭剂相似的可涂开的固体。当组合物是粘稠的液体时，较好地是它具有2000～100000CPS的粘度，最好为5000～50000CPS，以使它可以由一种洗剂型泵分配器分配并通过涂抹而分布到皮肤上以便给药(局部给药)。当组合物是半固体时，它最好具有50000～500000CPS的粘度，以使它能作为糊状物质被挤出并通过口服或经皮给药的途径给药。组合物最好具有微针入度值小于1000mm×10-1，最好大于1000mm×10-1。用其它方法测量(延伸仪试验)，延伸仪值在200mm2(较粘稠)至4000mm2(更流体化)的范围内，最好大于4000mm2。对于本领域中的技术人员而言应当认识到，在非常粘稠的可挤出液体与非常软的可挤出半固体之间没有明显的区别。对于本发明的目的而言，它们都是合适的。
如果其中的所选择的激素是贮存时稳定的，则雌激素或孕激素在其中溶解或悬浮的载体可以是含水的，或者该载体可以是非含水的，例如乙醇或甲醇，并可含有一种或多种通常用在一种适于经皮给药的组合物中的药物运载体、佐剂或赋形剂，而且包括本领域中公知的任何材料，例如液体、凝胶、溶剂、液体稀释剂、增溶剂或其类似物，它们是无毒的，并且不会以有毒的方式与组合物中的其它组分相互作用。合适的佐剂的例子为水、低分子量脂肪酸的液状甘油三酯或蜡状酯；低级烷醇；像玉米油、花生油、芝麻油这样的天然油或其与环氧乙烷等的缩合产品；像药物级矿物油类的烃，聚硅氧烷；像脂肪酸的单酸甘油酯或甘油二酯类的乳化剂；像卵磷脂或脑磷脂这样的磷脂酸衍生物；像聚乙二醇这样的聚二元醇；向其中加入了像羧甲基纤维素钠、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等这样的膨胀剂，此外还可能向其中加入了分散剂或像卵磷脂这样的乳化剂的水相，聚乙烯衍生物及其类似物。此外，佐剂还可包含像防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂等的添加剂。组合物中还优选包含透皮吸收增强剂，它还可用作载体组分。当组合物为半固体时，最好有能减少挤出组合物时所需能量的传统的挤出助剂。
虽然在优选的实施例中本发明采用了一种适于雌激素和孕激素的HRT经皮肤自己给药的药物组合物，但对于本领域中的技术人员而言可以明白，本发明所依据的原理，亦即以不单一的剂量形式使用含有多个剂量的雌激素和孕激素的药物组合物与一分配装置组合可以用于口服治疗。该不单一的剂量形式就是与含有单剂量雌激素或孕激素的片剂、丸剂、糖衣片或经皮给药的贴片相反的可挤出的半固体或粘性液体。通过该分配装置，每种激素的单一剂量，最好还有其比例，都可以通过在分配装置中所作的调节而得到改变。在用于口服治疗时，要使用用于适于咽下的激素的合适的载体和适于送入口中的输送组成，例如具有用于测量剂量的容积标记的汤勺。
局部用的组合物在本发明的方法中和在本发明的分配器中所采用的药物组合物最好通过被施加到皮肤的一合适区域(粘膜)上而给药。因此，它们最好含有有效量的吸收增强剂。
此处所用的术语“局部的”包括经皮肤给药和经粘膜给药。
此处针对局部吸收(或渗透)增强剂所用的术语“有效”量指的是在本发明的药物组合物所施加的皮肤或粘膜区能明显提高渗透能力，同时相应地加大所要求的穿透深度、给药速度和系统地传送的药量的量。
吸收增强剂的例子是在PCT/US 90/01469中所描述的那些，即一种混合物，它具有作为第一醚组分的二乙二醇单乙醚或单甲醚或甲醚和乙醚，例如市场上可得到的产品Transcutol，和具有作为第二酯组分的分子式为〔CH3(CH2)mCOO〕nR的化合物，其中，n为整数1或2，m为从10至18的整数，R为低级烷(C1～C3)残基，它可以是未取代的，或由一个或两个羟基取代，例如包括一个或两个己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸或硬脂酸残基和一个或更多的低级烷醇、乙二醇和丙二醇残基的酯组分，例如商业上可得到的以“PGML”出售的材料，它是丙二醇单月桂酸酯本身、丙二醇二月桂酸酯和丙二醇、月桂酸甲酯之一或两者的混合物。醚与酯组分的比例(V/V)在此增强剂组合物中从90∶10左右至10∶90左右；优选从约90∶10左右至约40∶60左右。优选的比例可根据加强剂组合物是否而变化。如果分配装置缺少计量装置，则，它载有体积指示标记，用于计量雌激素与孕激素的单一剂量；它可以是一对装在双室“滚动”施加器中的涂布球的表面，与现在广泛应用的具有单个涂布球的除臭剂分配器相比，它的在球底部下方的贮存器的体积确定了可流动液体的各自的单个剂量的体积，该液体含有在将施加器保持在垂直位置时可从其分配出的激素；它可以是双“棒”螺旋型分配器的上表面，其盖子含有确定一对可涂开的固态凝胶管的相应的单个剂量的高度的计量腔，当转动螺旋分配装置直至相应的凝胶管充填分配器盖中的计量腔时，凝胶可按包含在其中的激素的单个剂量从其分配；或者它可以是一张纸、一片塑料薄膜或纺织的布或无纺布，当施加在其上的挤出物的多个剂量源缺少一用于计量单一剂量的尺寸的装置时，它们载有将施加在其上的含有雌激素或孕激素或两者的挤出物的尺寸与其中所含的激素的剂量联系起来的标记。药物组合物最好适于透皮给药，而投送表面则是接受HRT的病人的一只手。
当将一薄片或薄膜用作投送表面，以将药物组合物输送至被选择用于激素的透皮给药的皮肤区域时，薄片或薄膜也可用作一透皮贴片，以延长组合物与皮肤的接触时间，在该情况下，其上载有挤出物的薄片或薄膜的面最好也在其上沿载有挤出物的区域的周边具有一条粘结剂条。当给药模式为口服时，投送表面可以是能食用的，例如一片米纸或明胶膜，由此使投送表面和其上的挤出物被病人咽下。当挤出物是粘稠的液体或粘稠的半固体时，这是有用的。
给药部位给药部位自然由含有雌激素或孕激素的药物组合物的性质决定，它可以适于口腔给药、透皮给药或经粘膜给药。优先选用透皮给药。
投送表面在可涂开的药物组合物适于透皮给药或经粘膜给药的情况下，或是在半固体的药物组合物适于经口腔咽下的情况下，或者如果药物组合物是适于吞咽下的可流动的液体，投送(给药)表面可以是病人自己的手；它可以是一个像勺一样的试剂盒，适于插入病人的口中，其上部有用于计量雌激素和孕激素的单一剂量的体积指示标记；它可以是一对装在双室“滚动”施加器中的涂布球的表面，与现在广泛应用的具有单个涂布球的除臭剂分配器相比，它的在球底部下方的贮存器的体积确定了可流动液体的各自的单个剂量的体积，该液体含有在将施加器保持在一垂直位置时可从其中分配出的激素；它可以是双“棒”螺旋型分配器的上表面，其盖子含有确定一对可涂开的固态凝胶管的相应的单个剂量的高度的计量腔，当转动螺旋分配装置直至相应的凝胶管充填分配器盖中的计量腔时，凝胶可按其中所含的激素的单个剂量从其分配出；或者它可以是一张纸、一片塑料薄膜或纺织的布或无纺布，它们带有将施加在其上的含有雌激素或孕激素或两者的挤出物的尺寸与其中所含激素的剂量联系起来的标记。药物组合物最好适于经皮给药，而投送表面则是接受HRT的病人的一只手。
当将一片薄片或薄膜用作投送表面，以将药物组合物输送至被选择用于激素的透皮给药的皮肤区域时，薄片或薄膜也可用作一透皮贴片，以延长组合物与皮肤的接触时间，在该情况下，其上载有挤出物的薄片或薄膜的面最好也在其上沿载有挤出物的区域的周边具有一条粘结剂条。当给药模式为经口腔时，投送表面可以是能食用的，例如米纸或明胶薄膜，由此使投送表面和其上的挤出物被病人吞咽下。当挤出物是粘稠的液体或粘的半固体时，这是有用的。
投送表面也可以是唇膏型分配器的涂布表面，例如通过转动用于棒形的含有雌激素和孕激素的药物组合物的唇膏型容器，直至单个剂量的棒从该表面伸出，已经从分配器的内部排出的雌激素和孕激素的单个剂量就可以经该表面被涂抹开，该表面可以是分配器主体的一个表面或者是装在棒端上方的辊式施加器的表面。
给药的频率和周期通常雌激素最好每天至少给药一次，不能中断，而且，孕激素最好也连续地给药。如果希望例如在绝经周期中出现月经，则通常可选择对于28天处理周期的12～14天相继增加孕激素。这可以通过提供允许孕激素的零剂量的装置来达到。这种类型的按顺序组合的制度甚至可在每个处理周期中包括3～7天的无处理间隔，接着相继去掉孕激素。
引发月经的另一种方案为采用按照本发明的分配器/方法以一周期性的制度进行连续的组合处理，该制度同口服避孕的标准制度一样，大约每4个星期有大约3～7天的无处理间隔。
如同在PCT申请US 93/01931中所描述的那样，在用雌激素加孕激素的连续的组合处理中，抗孕酮对引发月经是有效的。雌激素和孕激素可以不间断地使用长达6个月或更长，在此期间，通过在所希望的月经开始日之前的1、2和/或3天补充使用月经引发量的抗孕酮，就可以按所要求的和预先选择的频率例如每20、30、60、90、120、150或180天引发月经。另一种方案是，可以在月经期间或在月经之前，例如在月经周期的21～27天开始，中断使用雌激素或孕激素，一直到以后的6天左右。
由于本发明的方法为HRT，所以必须在一个很长的时期内使用雌激素和孕激素的单一剂量，也即超过一个月，通常至少几个月，而且一般是一年或几年，常常是十年或几十年。在此期间，雌激素或孕激素或两者的单一剂量的尺寸至少要改变一次，常常是两次或多次，通常在雌激素的情况下是逐步地增加，直至找到最小的有效治疗剂量。当病人从绝经期发展到绝经后时，常常会再次减少雌激素，因为用于防止绝经后的脱钙的雌激素剂量通常低于用于有效地处理更年期病所需要的剂量。
第一实施例(图1)图1中所示的本发明分配器的第一较佳实施例是一种整体的双药膏分配器1，它具有一贮存器下主体部分2和一装配在主体部分2的上部上的上分配盖部分4。主体部分2由一对壳体2a和2b组成，它们由一只在部分壳体高度上向上伸出的间隔杆7连接在一起并保持隔开一段距离的关系，由此在壳体的上部之间留下一空间，它形成一在其下端封闭而在其上端敞开的导管5。作为在从分配器壳体2a和2b分配单一剂量以后保证将全部单一剂量计量入计量盖部分4中的安全机构，并且作为一任选的特征，每个壳体2a和2b在其相对的外侧上具有一垂直的锯齿形条带3a和3b，它们与在上主体部分4的底部的内表面上的内唇4a和4b接合。在壳体2a和2b的底面上包含一对小孔8a和8b，其尺寸与形状允许一对调节螺钉11a和11b的带螺纹的杆部10a和10b分别穿过小孔8a和8b伸入下部2的内部并允许螺钉11a和11b的头部安置成与壳体2a和2b的底面的外表面齐平。一对薄支承螺母12a和12b靠内地设置在下部2中并分别拧在螺钉11a和11b上，它们分别为一对圆柱形的容器14a和14b提供支承座，该容器14a和14b位于壳体2a和2b中并分别含有多个单一剂量的雌激素和孕激素的药膏状药物组合物16a和16b。圆柱形容器14a和14b分别有厚的底座15a和15b，它们分别在其中带有一个从其外表面向上延伸的空腔13a和13b，该空腔以一种滑动配合的方式接纳调节螺钉11a和11b的相应的带螺纹端部。在底座15a和15b以及容器14a和14b的内容物16a和16b之间分别由一隔离构件27a和27b形成密封。这些隔离构件分别可滑动地配合在容器14a和14b的底部中(只沿向上的方向)，并在从分配器1中分配单个剂量时，保持在它与装满其内容物的容器的上表面之间形成的空腔。分别有一直径较小的端部开口的圆柱形延伸部分17a和17b安装在容器14a和14b的各自的上端上并通过一个在容器的上端上的小孔与容器的内容物流体连通，该延伸部分分别通过一下单向阀18a和18b分别与容器14a和14b的内容物16a和16b流体连通，该单向阀防止延伸部分17a和17b中的药物组合物16a和16b回流到容器14a和14b中。套筒19a和19b分别可滑动地安装在圆柱形延伸部分17a和17b上，它们在其上端封闭并分别含有安装在其中的弹簧20a和20b，该弹簧保持套筒19a和19b以最大的距离离开下阀18a和18b，但允许套筒19a和19b在盖部分4上升和下降时在延伸部分17a和17b上滑过。延伸部分17a和17b分别通过上分配阀21a和21b相应地与(有弹性的)分配导管22a和22b流体连通，而每个分配导管又共同地与分配出口23流体连通。一由导杆25保持就位的弹簧24位于下主体部分2的上表面与上主体部分4的下表面之间，其上端安装在盖部分4的内表面上并可滑动地装在导管5中。导杆25有一加大的下端25a，弹簧24的上端就安装在其上。
在操作时，将调节螺钉11a和11b转动一个量，使容器2a和2b升高至一定高度，该高度确定了能被分别从容器2a和2b转移至分别由圆柱形延伸部分17a和套筒19a以及圆柱形延伸部分17b和套筒19b限定的室中的药物组合物16a和16b所要求的体积，该体积确定了在盖子4向下完全压在下主体部分2上时从容器1分配出的孕激素与雌激素的各自的单一剂量。
容器14a和14b中的药物组合物16a和16b的混合物的单个经过计量的剂量通过将上主体部分4压靠在下主体部分2上而从分配器1中被分配出。分别由上分配阀21a和21b和下主体部分2顶部的上表面之间的距离限定的自由空间Δa和Δb限定了套筒19a和19b可分别向下滑到延伸部分17a和17b上的距离，而容器14a和14b的已经由螺钉11a和11b升起的距离则决定了当盖子4往下压至分配器1的下主体部分2上时可从容器14a和14b转送至延伸部分17a和17b并从该处转移到套筒19a和19b中的药物组合物16a和16b的体积。下阀18a和18b防止如此转移的组合物被迫回到容器14a和14b中，而上阀21a和21b则允许如此转移的组合物通过分配出口23被分配。
盖子4由弹簧24推回至其伸出的计量位置。当它返回至此位置时，在容器2a和2b中产生一负压，它使其中的组合物被吸入延伸部分17a和17b中，并且又使延伸部分中的组合物被吸入套筒19a和19b中，从而再次将其充满并在再次将盖子4往下压至下主体部分2上时提供可被分配的孕激素与雌激素的经过计量的单一剂量。
在图1所示的实施例中，通过挤压分配盖4的侧壁而使盖子4从其在下主体部分2上的降下位置脱开，它使唇4a和4b从其与在容器2a和2b的侧面上的锯齿条带3a和3b的接合中脱开。
在另一实施例中(未示出)，一保险机构保证每个被分配的剂量都是孕激素和雌激素的满剂量，唇4a和4b由加载的弹簧代替，该弹簧装在盖4的侧壁的内表面上并与之形成隔开的关系，在其上装有锯齿形条带3a和3b的容器2a和2b侧壁的上部朝其上端会聚，由此使这些锯齿形条带与装在盖4的内表面上的锯齿形条带形成不平行的关系，由于后者是弹簧加载的，当盖子向下移动到分配器1的下主体部分2上，以分配单个剂量的药物组合物时，前者迫使后者进入一平行位置。相应的锯齿形条带的不平行关系允许盖子向下移动，但是防止盖子向上移动，直至盖子已经完全向下压至下主体部分2上，在此时，它们脱开，使向上移动成为可能。在又一实施例中(未示出)，省去了唇4a和4b以及锯齿形条带3a和3b，分配器1上带有这样的指示，即为了保证分配出满的单个剂量，盖子在其被向下压至下主体部分2上以后不应当松开，直至它被往下压至最大的可能程度。
第二实施例(图2、3和2a)现在参看图2和3，图中示出了本发明的分配器的第二实施例，它被构造成一种双药膏分配器30并包括一分配头31，该分配头具有一在图3a中以透视图示出的阀体32，此阀体在位于两个法兰34和35之间的一个摆动销33上摆动，所述法兰与基座36制成一体，基座36在其中具有通道37和38，它们在阀体处于图3的实线所示位置时在阀体32的弧形交界面41上与阀导管39和40连通。当阀体32处于图3的虚线所示位置时，阀导管39和40的开口端外露，以使其中的药膏可以从组件30分配出。
一对计量和分配活塞42和44设置在阀体32中，它们装在在阀体24上形成的圆柱形通道45和46中并与阀导管33和34对齐。活塞40和42由杆47和48连至一对把手50和51上，当阀体24处于图3中虚线所示的分配位置时，压迫该把手，就分别将活塞往下推入圆柱形通道44和46中。
分配器的基座30有一对带螺纹的输入口53和54，它们在其中容纳药膏管55和56。按照本发明，药膏管55装有含有孕激素的药膏58，而管56装有含有雌激素的药膏59，或是反过来，管55装设含有雌激素的药膏59，而管56装设含有孕激素的药膏58。在挤压管55时，通过通道31将药膏58挤入阀体24中的阀导管33，以装满阀体。按传统的方式，管44通过一小直径的排气孔(未示出)排气，该排气孔小到足以使空气从阀导管33的上端排出去，但它又太小以致不会使药膏58容易地通过它而被挤出。同样，通过挤压管56并迫使药膏59经过基座30中的通道32进入阀体24上的阀导管而将药膏59从管56分配出。从图2和3中可以看出，活塞40和42具有装在其各自的下端上的柱塞40a和42a，后者比前者长，由此与阀导管34相比，减少了阀导管33的内部体积。因此，当挤压管56时，被挤入阀体24中的药膏58要少于挤压管55时的药膏59。通过取下销26，从而使阀体24能脱开，可更换这些柱塞，并用另外一个长度不同的柱塞代替柱塞40a和42a中合适的一个，以通过减少或增加可分别挤入导管33和34中的药膏58和59的量而按所要求的量减少或增加雌激素或孕激素的剂量。
为了按所要求的孕激素和雌激素的量分配一剂量，当阀导管33和34分别装有药膏58和59时，使阀体24绕摆动销26摆动至图3中虚线所示的位置，并压迫按钮或球形突出物50和51，将孕激素和雌激素经过开口33和34推出并落入例如病人的手上，在该处，可以混合双剂量，然后使之被施加。
第三实施例(图4-8)
在图4和5的实施例中，双室药膏管60有一内壁62，它将双室管60分割成一第一隔室64和一第二隔室66。双室药膏管60有一其上具有一开口70的颈部68，内壁62通过开口延伸。
如图6所示，一分配嘴72通过与一从颈部68突出的环形肋73接合而快速扣配在颈部68上。分配嘴72上有一缺口75，它将一单个的肋接合在带螺纹的颈部68上，以使它相对于内壁62总是取向相同。
分配嘴72有与内壁62对齐的隔壁77，它在分配嘴72中形成一在其中具有一第一空腔76和一第二空腔78的隔开的挤出模头，空腔分别具有出口80和82。出口80有大于出口82的截面面积，这是由于限定出口80的分配嘴72的外壁的部分87比限定出口82的部分85薄。出口80和82由一个盖子83封闭，此盖子在一铰链84上摆动，图4示出了封闭位置，而图5示出了打开位置。
当从底部以如图5所示的方式卷起双室药膏管60时，装在隔室64和66中的药膏以不同的速度穿过空腔76和78并以不同体积从嘴72分配出。因此，如果空腔64装有含孕激素的组合物，而空腔66装有含雌激素的组合物，就可分配出不同体积的两种组合物的双份剂量。通过简单地将分配嘴72改变成如图7和8所示的具有不同的壁构形72a或72b的分配嘴，可改变单一剂量中雌激素89与孕激素88的比例，由此可以以不同的比例分配空腔76和77中组合物的体积。例如，如图7和8所示，分别用嘴72a或72b代替嘴72，可以按一预定的量增加单个剂量中孕激素与雌激素的比例。
如图9所示，第三实施例是一个由一投送薄片106和一如图4和5所示类型的单个双隔室分配管60构成的试剂盒的一个元件，在一个隔室中装有含雌激素的组合物101，在另一隔室中装有含孕激素的组合物102。和图9所示的实施例相同，薄片106可以是呈贴片形的多个一次使用的薄片中的一个并用与该实施例中所用材料相同的材料制成。薄片106在其一面上载有一单独的图形104，它带有线性的划线标识，该划线标识标出雌激素和孕激素不同的单个组合剂量，例如，由整数“1”表示一标准的剂量，而由分数表示较小和较大的剂量。包含雌激素的组合物101和包含孕激素的组合物102的组合挤出物100在图10中已经涂敷在薄片106上。
医生通过鉴明应当作为单个剂量涂敷在图形104上的挤出物100的长度来规定雌激素与孕激素初始的单个剂量。为了增加或减少雌激素和孕激素两者的剂量，同时又保持其比例不变，医生可根据病人在HRT中当时所显示出的一个或多个症状指导病人改变作为单个剂量涂敷在薄片106上的剂出物100的长度。为了只改变由病人自己给药的单个剂量中雌激素的剂量或孕激素的剂量，由主治医师或病人用图7和8所示的分配嘴72a和72b代替分配嘴72，该分配嘴72a或72b以合适的量改变由病人涂敷在薄片106上的挤出物的部分101或102的截面面积。
第四实施例(图10)图10所示的第四实施例是包括一对分配管90和92和一投送薄片98的试剂盒。管90装有一种含有雌激素的药膏91，而管92装有一种含有孕激素的药膏93。薄片98可以是做成贴片形并用纸制成的多个一次使用的薄片中的一个或一由耐用的可洗涤材料如聚乙烯、聚丙烯或丙烯酸酯类树脂制成的多次使用的单个薄片。薄片98在其一面上载有一对具有直线的划线标识100的图形96和97，该划线标识分别指明雌激素和孕激素不同的单个剂量，例如用整数“1”标示一标准剂量，而较小的和较大的剂量则用分数标明。装在管90中的含雌激素的组合物91和装在管92中的含孕激素的组合物92的挤出物94和95分别如图10所示涂敷在图形96和97上。
医生通过鉴明应当由妇女分配的挤出物94和95的长度来规定雌激素与孕激素的初始剂量，该激素由妇女自己按单一剂量分别施加在图形96和97上。如图7中的阴影线所示，这种识别可以通过医生对图形96和97的合适部分着色而得到帮助。为了按照病人自己在HRT中当时所显示出的一个或多个症状而改变该剂量，医生指导病人改变挤出物94和95中的一个或两者的长度，以使由病人给药的单个剂量中的雌激素或孕激素中的一个或两者的量按被医生认为合适的程度增加或减少。
第五实施例(图11)图11所示的第五实施例为双棒型施加器110和计量盖112。一对唇膏型分配器114a和114b安装在施加器110的基座上，每个分配器分别有一固定的管状底座116a和116b，它们刚性地但是可取出地装配在施加器110的基座壁119上的一个孔中(未示出)。传统的扭转式分配旋钮120a和120b分别可旋转地装在每个分配器的底座上，它们分别固定在圆柱形容器122a和122b上，该容器分别用于固态的可涂开的含雌激素和含孕激素的药物组合物的棒124a和124b。容器122a和122b由传统的螺旋驱动机构(未示出)分别与管状底座116a和116b相连，由此旋钮120a和120b可分别升高(或降低)容器122a和122b以及装在其中的药物组合物的棒，以致后者的端部126a和126b分别伸过施加器110的施加表面125(或退隐至其下方)。
盖112有一带凸缘的内表面127和一弯曲的上内表面130，内表面127允许盖子放置在施加器110的一个对应的带凸缘的顶部上，内表面130与施加器110的施加表面125的形状一致。在上表面130中有下凹部分132a和132b，它们与棒124a和124b对齐并提供空腔，该空腔在将盖子112装在施加器110上时确定了分别通过旋转旋钮120a和120b而分配的棒124a和124b的端部126a和126b伸出施加表面125的最大距离，从而确定能被分配的雌激素和孕激素的最大单一剂量。装在下凹部分132a和132b中的插垫134a和134b可减少该最大距离，从而也减小了单个剂量的尺寸。
在试剂盒形式中，盖112设有一组用剂量数或区分色标识的插垫，它与插垫134a和134b相似，但是厚度不同。主治医师与配药师将合适的插垫插入下凹部分132a和132b中，它允许可以被分配的棒124a和124b的量超出施加表面125，从而可以单个剂量被施加到皮肤上，用于透皮给药。
第六实施例(图12)
图12中所示的第六实施例也是一个双棒型施加器110和计量盖112以及其它按相同方式起作用的对应地编号的元件。此外，此实施例有一保险系统，它防止棒124a和124b被分配，除非计量盖112已装在施加器110上，从而避免了自己给药的妇女“盯看”作为单个剂量被分配的棒124a和124b的量126a和126b的可能性。保险系统采用了一个安装在盖112的内表面上的杆136，以便使它在分配器114a和114b之间朝下伸出，但是在施加器110的基座119的上方，并且与施加器的上表面112上的一个小孔137共轴线。一第二杆138可垂直移动地装在施加器110内，与杆136共轴线并位于分配器114a和114b之间，在其上端具有一面板138a，它与施加器壁的内表面125接触并防止它经过小孔137伸出。杆138向下伸出并接触一共轴线地位于在施加器110的底壁中的小孔144上方的基板140。一第三杆142装在基板140的下表面上，它向下伸出并穿过小孔144伸出，与施加器110的底壁119的外表面齐平。以向上推压的方式使基板140靠在杆138的底端上，并在没有将盖112设置在施加器110上时由一弹簧142保持在第一锁定位置，该弹簧安装在施加器110的底壁119的内表面上并从该表面向上伸出。一锁定杆146安装在第三杆142的下端上，它配合在位于旋钮120a和120b周围的多个肋148a和148b中的一对之间，并被弹簧145向上推入一第一锁定位置，在该位置当没有将盖112装在施加器110上时可防止旋钮旋转，而在将盖装在施加器上时，该锁定杆被迫向下并越过肋伸入至一第二锁定位置，该位置允许旋钮旋转。每天的剂量按与图11所示第五实施例相同的方式被分配和给药。
在一变型(未示出)中，盖有两个可以使它被装在施加器上的位置，即一第一盖住位置，它在不使用施加器并将锁定杆146保持在如图12所示的锁定位置时保护施加表面125(防止旋钮120a和120b被旋转)；以及一如上所述的第二计量位置，它要求将盖压在施加器110上，越过其盖住位置并迫使锁定杆146经过肋148a和148b，以使旋钮120a和120b可以转动。
虽然第一至第四实施例是按分配用于本发明的方法中的被做成药膏形而且含有激素的药物组合物而设计的，但是对于本领域中的技术人员而言将很清楚地认识到，它们可以适用于形成刚性的、丸状或杆状并可口服的挤出物的更粘稠的组合物。对于本发明与之有关的领域中的技术人员而言还很清楚，本发明的分配器和试剂盒也可以用于育龄妇女的口服治疗，例如，当可能只改变雌激素或孕激素的剂量时，或当希望只在月经周期的所选择的几天包括孕激素时，或当希望在月经周期的所选择的几天中加入抗孕酮，同时又维持雌激素和孕激素的剂量不变时。
可以相信，本领域中的技术人员可以不花费更多的努力而在利用前述说明的同时充分地利用本发明。因此，以下较佳的特定实施例只是用于示例地说明的，并且不以任何方式限制公开内容的其余部分。
在下面的例子中，任何温度都按摄氏度规定，未加修正，并且，除非另有说明，所有部分和百分比都是按重量计的。在上文中引用的和在下面引用的所有申请、专利和出版物的全部公开内容都作为参考而结合在本文中。
例1一50-60岁的绝经后老年高加索妇女，她已经在大约6～12个月的时间里显示出绝经症状，包括阵热和周期性出汗，此外，还有她母亲的骨质疏松家族史，当时的雌激素血清水平低于30pg/ml。向她提供按照图1的激素分配器并指导她从中每天分配单一剂量至手上并将分配的剂量抹在她的一个上臂的洗净的皮肤中。
分配器的两个腔室中的每一个包含100ml的以下列载体为基础的半固体(粘度10000 CPS)药物组合物carbopol 980 1.0g(＝％)NaOH 约0.075mg苯甲醇 1.0ml丙二醇 10.0ml纯化水 加至100ml
在制备药物组合物时，将有效成分混合在苯甲醇、丙二醇和一部分水中，均匀地将carbopol分散在其中；用NaOH中和得到的分散物并用剩下的水与其混和。有效成分14a为200mg的17β雌二醇。有效成分14b为100mg的左炔诸孕酮。压迫上主体部分4，从每个容器排出0.25ml，以形成50∶50的含雌激素和含孕激素的药物组合物的混合物，它们以单个剂量通过出口23被分配至病人的手上，并将其涂擦在病人的一个上臂的洗过的皮肤中。每天重复这个过程。
在四周以后，病人复查绝经症状的影响和激素处理的可能的副作用。在发现病人当时感到较少的绝经症状的影响但是没有满意地消除绝经症状，同时对HRT没有明显的副作用时，调节她的分配器，以使按单个剂量被分配的含有雌激素的药物组合物的体积通过调节从分配器1被分配的单个剂量的尺寸而增加25％，但是同时被分配的含有孕激素的药物组合物的体积仍与以前相同。在剂量调整决定需要进一步地得到支持的情况下，要测量雌二醇血清水平。血浓度水平明显低于60pg/ml时，证明应相应地向上调节雌激素的剂量。此外，在处理期间突破性出血的相当大的速率证明要增加孕激素的每日剂量，例如通过将含孕激素的药物组合物的体积增加50％。如果妇女在另外4周的处理以后仍然有阴道出血的现象，则证明应进一步加大孕激素的剂量。在作出此决定之前，子宫膜活检可引导医生找到雌激素剂量与孕激素剂量之间的正确平衡，因为组织切片检查可以发现雌激素占优势还是孕激素占优势的征兆。
这个调节在HRT中由妇女自己给药的激素的每天剂量的程序至少半年重复一次，或者在HRT期间由主治医师判断而更频繁地重复，其目的常常是用最少量的激素达到最佳的治疗效果，并且，如果希望的话，保持无月经状态。为了防止绝经后的骨质疏松，雌二醇的血清水平不允许停留在50～60pg/ml以下。
例2按照例1的程序，采用图2和3的分配器，分别采用含有与容器14a和14b相同的药物组合物的管55和56，并在分配相应的成分按50∶50混合的混合物作为每天的剂量时，采用同样厚度的插垫42a和42b；在按不同的比例给药时，即当要增加或减少雌激素的每日剂量并保持孕激素的每日剂量不变，或者反过来时，要用相应的较厚的或较薄的插垫代替该插垫。
例3按照例1的程序，采用图4和5的分配器，采用分别在室64和66中含有与容器14a和14b相同的药物组合物的管60，而且当分配50∶50的相应组合物的混合物作为每天的剂量时，采用图7所示的分配嘴72a；当按不同的比例给药时，即当要增加或减少雌激素的每日剂量并保持孕激素的每日剂量不变，或者反过来时，要用相应的分配嘴72a或72b代替该分配嘴。
通过用在本发明的方法中采用的其它专门描述的孕激素和/或雌激素的生物相当物和/或剂量使用记录和/或具体的分配装置替换在前面的例子中所用的相应构成，可以同样成功地重复前述例子。
根据前面的描述，本领域中的技术人员可以容易地肯定，可以在不脱离本发明的精神与范围的前提下对本发明的必要特征作各种更改并改进本发明，以使本发明适合各种用途和条件。
权利要求
1.一种由妇女自己进行的雌激素的连续剂量和孕激素的多个连续剂量的给药的HRT方法，其中，妇女在一段较长的时期内分配并自己使用连续的单一剂量的雌激素和孕激素，在此期间，改变至少一种激素的剂量，该方法包括下列步骤a)从一含有雌激素的多个连续剂量的第一半固态的或粘滞液态的可接受的药物组合物的第一源将第一组合物的经计量的体积作为雌激素的单个剂量分配到一投送表面上；b)同时从含有雌激素的多个连续剂量的第二半固态或粘滞液态的可接受的药物组合物的第二源将第二组合物的经过计量的体积作为孕激素的单个剂量分配到投送表面上；c)将第一和第二组合物的分配出的剂量从投送表面同时送到雌激素与孕激素的用药部位，并在该处使用分配出的雌激素与孕激素；d)按预定的时间表重复步骤a)至c)；以及e)根据妇女当时所表现出的与绝经或HRT有关的生理症状，定期改变按其单个剂量被分配到投送表面上的第一和第二组合物中的至少一种的计量体积。
2.如权利要求1所述的方法，其特征为，步骤d)的预定的时间表为每天。
3.如权利要求1所述的方法，其特征为，给药部位是妇女的一块皮肤，而且第一和第二可接受的药物组合物适于透皮给药。
4.如权利要求3所述的方法，其特征为，投送表面是妇女的手，其上的组合物通过将手擦在皮肤上而在位于妇女皮肤上的为经皮给药所选择的部位给药。
5.如权利要求1所述的方法，其特征为，药物组合物是以挤出物被分配的半固体。
6.如权利要求1所述的方法，其特征为，第一和第二可接受的药物组合物同时从其各自的源被分配出。
7.如权利要求1所述的方法，其特征为，第一和第二可接受的药物组合物的被分配的剂量在被分配到投送表面上之前被混合。
8.如权利要求1所述的方法，其特征为，步骤d)的预定的时间表为每天；给药部位是妇女的皮肤，而且第一和第二可接受的药物组合物适于经皮给药；其上的组合物通过擦拭释放到位于妇女皮肤上的为经皮给药而选择的部位上；药物组合物是半固体并作为挤出物从其各自的源被同时分配出；以及，第一和第二可接受的药物组合物的经过计量的剂量在被挤至投送表面上以前被混合。
9.如权利要求1所述的方法，其特征为，第一药物组合物的源是一整体的分配装置的第一隔室，第二药物组合物的源是该分配装置的第二隔室；先从其相应的隔室将第一和第二药物组合物分别挤入第一和第二计量室；以及，然后使计量室中的内容物形成一单一的挤出物，再从分配装置分配出该挤出物。
10.如权利要求1所述的方法，其特征为，或是从其各自的源被挤出的第一和第二药物组合物的挤出物的长度不变，而其中的激素的剂量在步骤(e)中通过改变挤出物中的一个或两者的直径而改变；或是从其各自的源被挤出的第一和第二药物组合物的挤出物的直径不变，而其中的激素的剂量在步骤(e)中通过改变挤出物中的一个或两者的长度而改变。
11.如权利要求1所述的方法，其特征为，雌激素是乙炔雌二醇或雌二醇或其酯，雌酮，硫酸雌酮或偶联雌激素，孕激素为微粒化的孕酮，炔诺酮或其酯，炔诺孕酮，醋酸氯地孕酮，环丙孕酮醋酸酯，去氧孕烯，3-酮去氧孕烯，drospirenone，诺孕酯，左炔诺孕酮或孕二烯酮。
12.如权利要求1所述的方法，其特征为，雌激素为乙炔雌二醇或17β-雌二醇，孕激素为孕二烯酮，左炔诺孕酮或3-酮去氧孕烯。
13.如权利要求12所述的方法，其特征为，步骤d)的预定的时间表为每天；药物组合物为半固体，药物组合物从一其中设有第一和第二容器的分配器被计量，该分配器包括用于根据规定的用于从容器挤出的不变的数字控制而改变从容器中分配出的药物组合物的体积的机械装置。
14.一种分配器，它适于按经过计量的单个剂量量从一分配器分配和自给药多个连续的单一剂量的雌激素和孕激素，该分配器以可单独挤出的可接受的药物组合物含有其多倍的剂量，所述经过计量的单一剂量量可以通过机械地修正分配器而改变，该分配器包括a)一第一容器，它包括(i)一第一室，它以第一可挤出的可接受的药物组合物含有多个剂量的雌激素；(ii)一排放口，当在第一室上施加排放压力时，第一室中一定体积的第一药物组合物可以通过它从第一室排出；(iii)用于向第一室施加排放压力的装置；b)一第二容器，它包括(i)一第二室，它以第二可挤出的液态的可接受的药物组合物含有多个剂量的孕激素；(ii)一排放口，当在第二室上施加排放压力时，第二室中一定体积的可挤出的第二药物组合物可以通过它从第二室中排出；(iii)用于向第二室施加排放压力的装置，c)一第一计量装置，它适于接受一定体积的从第一室挤入其中的第一可挤出的药物组合物并且能按数字计算的方法往复地从一接收模式转换成一排放模式，在接收模式，它通过第一口与第一室连通并可装有一定体积的第一可挤出的药物组合物，在排放模式，其中的一定体积的第一可挤出的药物组合物可以从其排出并从分配器分配，该第一计量装置包括(i)一第一调节装置，用于改变可以被挤入第一计量装置中的第一可挤出的药物组合物的体积；d)一第二计量装置，它适于接受一定体积的从第二室挤入其中的第二可挤出的药物组合物并且能按数字计算的方法往复地从一接收模式转换成一排放模式，在接收模式，它通过第二口与第二室连通并可以装有一定体积的第二可挤出的药物组合物，在排放模式，其中的一定体积的第二可挤出的药物组合物可以从其排出并从分配器分配，该第二计量装置包括(i)一第二调节装置，用于改变可以作为单个剂量的孕激素被挤入第二计量装置中的第二可挤出的药物组合物的体积；以及e)分配装置，用于从分配器按单个剂量的雌激素与孕激素分别从第一和第二计量装置分配一定体积的第一药物组合物和一定体积的第二药物组合物。
15.如权利要求14所述的分配器，它包括用于将从第一和第二计量装置排出的单一计量的雌激素和单一剂量的孕激素在被从分配器分配出之前混合成单一的挤出物的装置。
16.如权利要求14所述的分配器，其特征为，第一和第二调节装置位于分配器的里面，并且在从其分配单个剂量的雌激素和孕激素时不容易被个人接近。
17.如权利要求14所述的分配器，其特征为，雌激素为乙炔雌二醇或雌二醇或其酯，雌酮，硫酸雌酮或偶联雌激素，孕激素为微粒化的孕酮，炔诺酮或其酯，炔诺孕酮，醋酸氯地孕酮，环丙孕酮醋酸酯，去氧孕烯，3-酮去氧孕烯，drospirenone，诺孕酯，左炔诺孕酮或孕二烯酮。
18.如权利要求14所述的分配器，其特征为，雌激素为乙炔雌二醇或17β-雌二醇，孕激素为孕二烯酮，左炔诺孕酮或3-酮去氧孕烯。
19.如权利要求18所述的分配器，它包括用于将从第一和第二计量装置排出的单一剂量的雌激素和单一剂量的孕激素在从分配器被分配之前混合成单一的挤出物的装置，其特征为，雌激素为乙炔雌二醇或17β-雌二醇，孕激素为孕二烯酮，左炔诺孕酮或3-酮去氧孕烯。
全文摘要
最好通过透皮给药包含在可从一分配器中分开地挤出的药物组合物中的雌激素和黄体酮,可容易而且廉价地做到改变为激素置换治疗(HRT)给药的雌激素和黄体酮中的一种或两种的每日剂量,而不需要医生每次规定新产品而改变雌激素或黄体酮的每日剂量,该分配器包括最好只可由主治医师或配药师调节的装置,以根据分配器的规定的数字分配控制改变作为单个剂量从分配器中被分配的相应成分之一或两者的体积,从而有利于使单独调节剂量的雌激素和黄体酮最佳地符合组合HRT。
文档编号B65D83/00GK1198093SQ96197322
公开日1998年11月4日 申请日期1996年9月30日 优先权日1995年9月28日
发明者约尔格·埃烈森, 尤塔·里德尔 申请人:舍林股份公司