专利名称：高含水弹性体成型物和医用导管及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种高含水弹性体成型物和医用导管，特别是导尿管及其制备方法。
长其沿用的医用导管，尤其是导尿管是由橡胶、塑料等疏水性高分子材料制成的，其表面润滑性很差，与体腔内接触、摩擦时，容易损伤粘膜组织，使病人感到不舒适和疼痛，甚至引起二次感染而危及生命。而为改进其表面润滑性在表面施涂润滑剂时，不仅给导尿操作带来麻烦，而且会在体腔内残留一些润滑剂，这对人体也是不利的。
为降低导管表面的摩擦，赋予其优良的润滑性能，近年来人们已经提出了许多方法。一般方法是在传统材料表面形成某种亲水性高分子涂层。美国专利4，642，267公开了将聚乙烯基吡咯烷酮(简称PVP)和热塑性聚氨酯的简单共混物沉积于导管材料表面的方法。此法缺点在于亲水性涂层与基材表面的结合很不牢固，遇水、生理盐水、尿液及其它体液时很容易剥离，使表面润滑性能变差。为克服这一缺陷，美国专利5，160，790提出了改进方法将聚氨酯制成的导尿管浸渍在异氰酸酯、聚乙二醇、PVP及卤化烃溶剂的混合液中，然后蒸发除去溶剂，再经若干处理步骤后，得到水润湿时具有表面润滑性维持长久的水凝胶表面层的导尿管。此法仍有较大缺陷为满足涂覆工艺所需的流动性(低粘度)，必须大量使用能溶解所有组成物质而又不与其中任何组分发生化学反应的溶剂。目前能满足这个要求的溶剂局限于低沸点的卤化烃类，如氯代甲烷、二溴甲烷、氯仿、二氯乙烯等。这些溶剂都是易燃、有毒物质，必须建立条件刻苛的溶剂回收工程。这既加重了安全保障和环保方面的负担，又增加了制造成本。
还有一些文献提出利用低温等离子体或者辐照方法将亲水性单体接枝在导管材料表面的方法。这类方法虽然克服了亲水性覆盖层发生剥离的难题，但一般说来制造工艺流程长，工程比较复杂，不利于降低造价和建设投资。另外，大量的文献提出过有关高含水弹性体及高强度聚乙烯醇水凝胶及其成型物的制造技术。例如真空脱水技术(日本公开特许公报昭57-13053；昭58-36630)、反复冻结技术[M.Nambu，Polymer Applications (JPAPAN)，32，523(1983)]、缓慢解冻技术[S.H.Hyon，Y.Ikada，Report of the Poval Committee，No.8391(1983)]及凝胶纺丝技术(日本公开特许公报昭59-130314)等。但在发明目的、技术方法、产品用途等方面，至今未见与本发明相同或相近的专利。
因此，廉价易得的具有优异润滑性的医用导管，尤其是导尿管一直是人们所渴求的。
本发明人进行了长期深入的研究，发现了一种由聚乙烯醇、水、亚砜和C10～C55的直链烷烃制备高含水弹性体成型物和医用导管的方法，从而制成了高含水弹性体成型物和医用导管。
图1是测量导尿管表面相对摩擦系数的示意图。
因此本发明的目的是提供一种制备高含水弹性体成型物的方法及由该方法制得的高含水弹性体成型物和医用导管，尤其是导尿管。
本发明提供一种制备高含水弹性体成型物的方法，包括将20～40%(重量)的聚乙烯醇、40～60%(重量)的水、7～15%(重量)的下式的亚砜R1-SO-R2其中R1和R2各自独立地为C1～C3的烷基，和2～10%(重量)的C10～C55的直链烷烃在密闭容器中搅拌加热溶解以得到均匀流体，将所得均匀流体注入所需形状的模具中，冷却使之凝固成型，脱模，将脱模后的成型物进行热处理，最后用极性有机溶剂洗涤该成型物。
本发明的成型物可以加工成任何形状，优选管状，特别是医用导管和导尿管。本发明的成型物如医用导管，尤其是导尿管具有优异的润滑性能，足以满足临床上对医用导管，尤其是导尿管的要求。
以往不少专利文献中提到的表面润滑性，都是在水润湿条件下观测的结果，尚未提到暴露于大气后的性能衰减，但这却是临床应用中必然遇以的实际问题。本发明“优异润滑性能”的涵义是润湿状态的导管在应用过程中，暴露于空气20分钟后，显示出的润滑性能不衰减，导管自润滑的耐久性完全满足临床使用要求。
本发明所用的聚乙烯醇，实际上是乙烯醇/乙酸乙烯酯无规共聚物，其平均聚合度应在500～20000范围内，优选1500～2500，乙烯醇单元摩尔百分数(以下简称水解度)应高于95mol%，优选高99.5mol%。聚乙烯醇的平均聚合度低于500，所得弹性体成型物的机械性能难保证；平均聚合度高于20000，制备工艺条件过于苛刻。
本发明的聚乙烯醇可按本领域公知的方法制备或从市场上购买。
本发明所用的亚砜为下式所示的亚砜R1-SO-R2其中R1和R2独立地为C1～C3烷基，例如甲基、乙基和丙基。优选的亚砜为二甲基亚砜、二乙基亚砜、甲基乙基亚砜及其混合物。
本发明的C10～C55直链烷烃是指石油蜡，它包括液体石蜡(C10～C18，平均分子量150-250，熔点低于27℃)、石蜡(C18～C30，平均分子量250-450，熔点27-67℃)、地蜡(C30～C55，平均分子量大于450，熔点67-80℃)。实际使用时，可将上述三类石油蜡产品以任意比例混合使用，亦可单独使用某一类石油蜡产品中的特定馏分。一般地说，凡在100℃以上容易熔化成流体，常温则凝结成液体或凝固为固体的直链烷烃均可使用，但液体石蜡对发挥成型物表面润滑性更为有利。考虑到医疗用途，无论使用哪类石油蜡，都应采用精制程度高的产品。液体石蜡应采用医用级的，石蜡应选用全精炼产品等。
本发明的石油蜡可用本领域公知的方法制备或从市场上购买。
本发明洗涤成型物或医用导管用的极性有机溶剂应采用与亚砜和水完全相溶，而与直链烷烃和聚乙烯醇不相溶的溶剂。这类极性溶剂包括C1～C4低级醇类，如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇，C3～C4酮类如丙酮和甲基乙基酮以及上述醇和酮的混合物及其水溶液。
本发明上述原料组分的配制比例为20～40%(重量)的聚乙烯醇40～60%(重量)的水，10～18%(重量)的所述的亚砜和2～10(重量)的C10～C55直链烷烃。具体配制比例聚决于聚乙烯醇的水解度和聚合度、成型物的形状、大小及所要求的机械性能等因素。在制备细而壁薄的管状成型物时，应选用聚合度和水解度尽可能高的聚乙烯醇，并加大其比例。
将配制好的混合物在95～135℃下搅拌加热3～8小时，进行溶解，然后在该温度下放置5～20小时直至得到均匀流体。具体溶解条件视混合物总量和聚乙烯醇的浓度等因素而定。
例如，增加物料总量时应延长加热时间；提高聚乙烯醇的浓度时应提高温度等。溶解操作优选在带搅拌的密闭金属容器中进行。
将溶解得到的均匀流体注入模具后冷却至室温例如20～30℃凝固成型，然后脱模。冷却时间取决于成型物的大小、形状及冷却温度。凝固成型后的成型物很容易脱模。
模具根据需要成型的成型物的形状制作。
将脱模后的成型物或医用导管在加热如90～110℃下热处理一定时间如15～45分钟，然后用上述极性有机溶剂洗涤成型物或医用导管直洗涤液中不再能检测到亚砜为止。
对于制备的医用导管，尤其是导尿管，应当慎重选择灭菌方法，选用γ-射线灭菌法时，若辐照条件不当，会引起本分子断裂，导致材料力学性能急剧下降。在高含水情况下进行高热灭菌，则会引起水凝胶单体的融化。本发明人研究表明，本发明的医用导管，除可用传统的气体(如环氧乙烷)灭菌法、干热灭菌法和高压蒸汽灭菌法外，最好采用药液灭菌法。药液灭菌法操作简便，只需将制品于常温下浸泡在药液如新洁尔太或洗必太的水溶液中即可。经灭菌后的医用导管如导尿管封入装有灭菌药液的医用聚乙烯塑料袋中储存。这种包装方法对在家中自理的患者(如老年人、残疾人)特别方便。
本发明中的高含水弹性体成型物，可用模具做成任意形状和尺寸，以满足具体用途的特殊要求。薄膜或平板状成型物的厚度可在10-2到102mm范围内调整。棒状和管状成型物可有任意形状的横断面，就横断面为圆形的棒状成型物而言，断面平均直径可在10-1mm以上作任意调整；医疗上有实用价值的管状成型物主要是各类医用导管，管壁和内孔通常限定为圆形，其平均外径为0.5mm-20mm，管壁厚度为0.1mm-9mm。其中导尿管的平均外径为3mm-8mm，管壁厚度为球形囊状成型物的外径通常在5mm-100mm范围内。医疗用品中，囊状成型物常与一根或数根导管相连接。本发明的方法中，可将囊状体与导管部分一次性接合成型，亦可将分别制成的两部分连接起来。
本发明的成型物如医用导管，尤其是导尿管的断裂强度大于0.3Kgf/mm2，断裂伸度为200～4000%，初始模量不低于0.08Kgf/mm2。
本发明的医用导管能满足临床使用要求的润滑性。
本发明的润滑性采用两种方式评价(1)测定表面相对摩擦系数测定装置如图1所示，在固定的导尿管(3)上放置一块负有重物(1)的表面平滑的含水70%的聚乙烯醇水凝胶(2)，水凝胶内预埋的尼龙绳通过低摩擦阻力滑轮(4)与万能材料试验机的传感器(5)相联。启动试验机，测得导尿管的表面相对摩擦系数。
试验条件为模拟实际情况，试验在空气中进行。将试样(如导尿管)在空气放置10分钟后测定。测定值为导尿管表面与水凝胶表面的相对摩擦系数。
本试验采用日本岛津AG500A型万能材料试验机。
(2)临床试验约20～30名男性成年患者为试用对象。
两种试验测定结果表明，本发明的导尿管的表面润滑性显著优于纯聚乙烯醇水凝胶制得的导尿管的表面润滑性。
本发明的医用导管在用水或生理盐水润湿后，放在空气(RH65%，25℃)中10分钟后的表面摩擦系数小于0.08。
本发明的医用导管，在使用中显示出优异的自润滑性能。尽管不愿受任何理论束缚，据信这种持久的表面润滑性可能由于①独特的配方和工艺有效地抑制了水分的蒸发，使材料表面维持高含水状态；②直链烷烃和水在材料中处于稳定的共存状态，两者协同发挥润滑功能。
下面用非限制性实施例进一步说明本发明。
实施例1将150g平均聚合度1750，水解度99.95mol%的聚乙烯醇(北京有机化工厂产品)、252g蒸馏水、70g二甲基亚砜和28g液体石蜡装入不锈钢溶解釜中，加热搅拌使物料温度逐渐上升到110℃；维持此温度15小时后，将热溶液注入间歇式导尿管模具中，冷却至室温使之凝固。脱模后的管状成型物在105℃下热处理40分钟后，用乙醇水溶液洗涤三次。洗涤液的乙醇浓度依次为50%、75%和95%；浴比分别为1∶5、1∶8、1∶10；时间各为20分钟。洗涤过的导尿管浸入含0.1%洗必太的生理盐水中2小时后，封入装有0.1%洗必太溶液的医用塑料袋。
本实施例所得导尿管制品的外圆周长(Fr)为14mm；断裂强度0.36Kgf/mm2；断裂伸度3500%；初始模量0.1Kgf/mm2；摩擦系数为0.077。
临床试验结果(导尿管拆封后直接使用，没有涂润滑剂)以三十个成年男性患者为对象。
导尿管插入和拔出尿道时润滑无阻力；尿液流出顺畅；患者无痛感，异物感不明显，可耐受。其中五名患者的导尿管分别留滞尿道三至七天，经临床观察，排斥异物而产生的尿道分泌物，明显少于使用其它类型的导尿管而产生的分泌物。导尿完毕后，导尿管无变形，力学性能无变化。
实施例2将110g平均聚合度7000、水解度99.5mol%的聚乙烯醇(日本可乐所公司出品)、290g蒸溜水、75g二甲基亚砜、25g液体石蜡装入不锈钢制高压釜中，加热搅拌使物料温度升到130℃；在该温度下保持8小时后，将热溶液注入间歇式导尿管模具中，冷却到室温使之凝固。后处理条件与实施例1相同。
所得导尿管的外圆周长(Fr)为14mm，断裂强度0.54Kgf/mm2；断裂伸度为1500%；初始模量0.14Kgf/mm2；表面摩擦系数为0.069。
以10名男性患者为对象进行临床试验结果如下插入和拔出尿道时润滑而无阻力；尿液流出顺畅；患者无痛感；异物感很轻。其中2名患者的导尿管留滞尿道五天，经临床观察，因排斥异物而生成的尿道分泌物明显少于使用传统导尿管的场合。导尿完毕后，导尿管保持原形，力学性能无变化。
实施例3除了在物料配制中用二乙基亚砜(AR级化学试剂-日本半井试剂公司)65g代替二甲亚砜70g之外，其余条件与实施例1相同。
所得导尿管长度为400mm，直径为5.2mm，断裂强度0.34Kgf/mm2，断裂伸度3000%，初始模量0.11Kgf/mm2，表面摩擦系数为0.078。
以10名男性患者为对象进行临床试验，其结果与实施例2相同。
实施例4除了在物料配制中用25g地蜡-石蜡(重量比1∶5)混合物代替28g液体石蜡之外，其余条件与实施例1相同。
所得导尿管长度为400mm；直径为5.2mm；断裂强度0.35Kgf/mm2；断裂伸度3000%；初始模量0.11Kgf/mm2；表面摩擦系数为0.071。
以10名男性患者为对象进行临床试验，其结果与实施例2相同。
比较例1将市售的聚氯乙烯导尿管(上海产品，Fr=14)，其表面上涂液状石蜡(抚顺市制药厂产品，医药用级)后，对20名成年男性患者为对象进行一次性导尿的临床使用试验。
在插入导尿管之前，往尿道内注入液状石蜡约3ml，以防止粘膜损任和减轻疼痛。其结果，在插入和拔出尿道时阻力小、比较润滑，尿液流出顺畅；患者均感到有异物感和微痛感。
涂有润滑剂的聚氯乙烯导尿管，表面摩擦系数为0.09，如果不涂润滑剂，则其表面摩擦系数为1.90，在临床上无法使用。
注Fr表示导尿管外圆周长(mm)。
比较例2将市售的硅橡胶导尿管(上海产品，Fr=14)，其表面上涂润滑止痛胶(西安制药厂一分厂产品，一种含有1%的盐酸丁卡因和适量杀菌剂的润滑剂)后，对20名成年男性患者为对象进行一次性导尿的临床使用试验。在插入导尿管之前，往尿道内注入润滑止痛胶约5g，以防止粘膜损伤和减轻疼痛。其结果插入和拔出时阻力很小，很润滑，尿液流出顺畅；患者无痛感，有轻微的异物感。
涂有润滑剂的硅橡胶导尿管，其摩擦系数为0.08，如果不涂润滑剂，则其表面摩擦系数为2.00，在临床上无法使用。
比较例3(导尿管拆封后直接使用，没有涂润滑剂)将30g平均聚合度1750，水解度99.95mol%的聚乙烯醇和70g蒸馏水装入不锈钢溶解釜中，在室温下搅拌30分钟后，加热搅拌使物料温度升至110℃；维持此温度1小时后，将热溶液注入间歇式导尿管模具中，冷至室温，放入-12℃的冷冻箱冻结3小时，再移至5℃冷却箱中缓慢解冻10小时。将所得导尿管制品用实施例1的方法进行灭菌和包装。本方法所得导尿管制品的断裂强度0.2Kgf/mm2；断裂伸度400%；初始模量0.07Kgf/mm2；表面摩擦系数为0.1。
临床试验结果以五名成年男性患者为对象。
导尿管暴露于空气中后，表面水分迅速蒸发；插入尿道时阻力大，患者不能耐受，无法插进膀胱导尿。
比较例4(导尿管拆封后直接使用，没有涂沾润滑剂)导尿管的制造方法，除了不加入正构烷烃(液体石蜡)之外，其余与实施例1完全相同。所得导尿管制品的断裂强度0.3Kgf/mm2；断裂伸度2000%；初始模量0.2Kgf/mm2；表面摩擦系数为0.1。
临床试验结果以五名成年男性患者为对象。
导尿管插入尿道时有阻力，不顺畅；但可进入膀胱导尿。导尿管拔出尿道时很困难，似乎被尿道“吸住”拔出后的导尿管已发生永久形变。
比较例5导尿管的制造方法，除了聚乙烯醇的水解度88.0%之外，其余与实施例1完全相同。所得导尿管制品的断裂强度0.03Kgf/mm2；断裂伸度150%；初始模量0.12Kgf/mm2。
因导尿管的力学性能达不到要求，无法进行临床试验。
权利要求
1.一种制备高含水弹性体成型物的方法，包括将20～40%(重量)的聚乙烯醇、40～60%(重量)的水、7～15%(重量)的下式的亚砜R1-SO-R2，其中R1和R2各自独立地为C1～C3的烷基，和2～10%(重量)的C10～C55直链烷烃在密闭容器中搅拌加热溶解以得到均匀流体，将所得均匀流体注入所需形状的模具中，冷却使之凝固成型，脱模，将脱模后的成型物进行热处理，最后用极性有机溶剂洗涤该成型物。
2.按照权利要求1的方法，其中聚乙烯醇的乙烯醇单元摩尔百分数在95%mol%以上，平均聚合度为500～20000。
3.按照权利要求2的方法，其中聚乙烯醇的乙烯醇单摩尔百分数在99.5mol%以上，平均聚合度为1500～2500。
4.按照权利要求1，2或3的方法，其中亚砜为二甲基亚砜、二乙基亚砜、甲基乙基亚砜及其混合物。
5.按照权利要求1的方法，其中C10～C55的直链烷烃为石油蜡。
6.按照权利要求5的方法，其中石油蜡是液体石蜡，石蜡，地蜡及其混合物。
7.按照权利要求1的方法，其中极性有机溶剂为C1～C4低级醇类，C3～C4低级酮类及它们的混合物及其水溶液。
8.按照权利要求1～8中任一权利要求的方法制备的高含水弹性体成型物。
9.按照权利要求8的高含水弹性体成型物，其断裂强度大于0.3Kgf/mm2，断裂伸度为200～4000%，初始模量不低于0.08Kgf/mm2。
10.按照权利要求9的高含水弹性体成型物，其形状为薄膜、平板、棒状体、囊状体或管状体。
11.按照权利要求9的高含水弹性体成型物，所述成型物为医用导管。
12.按照权利要求9的高含水弹性体成型物，所述成型物为导尿管。
13.按照权利要求12的导尿管，所述导尿管在用水或生理盐水润湿后，放在空气(RH65%，25℃)中10分钟后的表面摩擦系数小于0.08。
14.按照权利要求12的导尿管，其平均外径为3mm～8mm，壁厚为1mm～3mm。
全文摘要
本发明提供一种由聚乙烯醇、水、亚砜和C
文档编号B29C71/00GK1106744SQ9411561
公开日1995年8月16日 申请日期1994年8月30日 优先权日1994年8月30日
发明者毛立江, 胡元洁, 朴东旭 申请人:中国康复研究中心