基于有源矩阵原理的微流体设备的制作方法

专利名称：基于有源矩阵原理的微流体设备的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于处理流体和/或用于感测流体性质的包括多个部件的二 维阵列的微流体设备。
背景技术：
微流体设备在大多数生物芯片技术中处于核心地位，它们既用于流体 样品的制备也用于它们的后续分析。这些样品可以例如是以血液为基础的 样品。如本领域技术人员所意识到的，样品溶液可以包括任何数量的物质， 包括但不限于几乎任何生物体(哺乳动物样品是优选的，人类样品是特别 优选的)的体液，如血液、尿液、血清、淋巴、唾液、肛门和阴道分泌物、汗液和精液；环境样品(例如空气、农业样品、水和土壤样品)；生物战剂 样品；研究样品(即在核酸的情况下，该样品可以是扩增反应(包括靶向 扩增和信号扩增两者)的产物)；纯化的样品，例如纯化的基因组DNA、 RNA、蛋白质等；未纯化的样品和含有(或者含有部分)细胞、细菌、病 毒、寄生物或者真菌的样品。如本领域公知的那样，已经在样品上进行了几乎任何实验操作。 一般 而言，术语"生物芯片"或者"芯片实验室"或者类似术语指的是如下系 统，该系统包括至少一个微流体部件或者生物传感器，其迅速并可靠地调 节、输送、混合并存储微量流体，以便更大数量地进行所需的物理、化学 和生物化学反应。这些设备提供了人类健康评估、基因筛查和病原体检测 的可能性。另外，这些设备具有许多用于操作和/或分析非生物样品的其它 应用。生物芯片设备已经被用于执行一系列任务，例如细胞裂解、材料提 取、洗涤、样品扩增、分析等。它们逐渐地被用于并行执行几个制备和分 析任务，例如几种细菌疾病的检测。同样地，微流体设备和生物芯片已经 包含了多种部件，该部件的数量将随着设备变得更加有效和更加通用而增 加。许多部件是用于感测或者改良样品或者流体性质的电气部件，例如加 热元件、泵送元件、阀等，并且这些部件往往通过直接在设备的衬底上制 造薄膜电子器件来实现。可被感测或者改良的合适性质包括但不限于温度； 流动速率或速度；压力，流体，样品或者被分析物是否存在，浓度，量， 迁移率或者分布；光学特性；磁特性；电气特性；电场强度，倾向(disposition) 或者极性。这种方法的一个问题是设备上的每个电气部件都需要控制端子，以便 独立地控制该部件。因此，需要比实现设备本身所需的空间更多的空间来 将这些部件连接到控制设备上。最终，控制端子的数量将变得非常大，以 至于将所有的端子布置在该设备的外围来形成电接触变得不切实际。实现 该电接触的一种可行方案是使用电接触薄片。在诸如分子诊断的许多生物技术应用中，需要生物化学处理模块，其 包括可被并行和独立地处理的温度受控制的反应室阵列，以允许高通用性 和高吞吐量。在许多这种应用中，分析系统包括(一次性)筒(例如生物 芯片、芯片实验室、微流体设备或者类似系统)，所述筒包括生物化学处理 模块和桌上型(bench-top)机器。在许多这种生物化学系统中，用于温度 控制以及分析的部件(例如光源、CCD照相机等)被定位在桌上型机器中， 而不是被定位在通常的一次性筒上。这种方法的主要缺点在于，桌上型机 器仅仅可被用于特定设计或者可选数量的筒设计。因此，目前，不同测定 的性能使得需要多个桌上型机器。为了避免大量的控制端子，美国专利6,852,287提出了以较少数量的控 制端子来控制N个独立可控部件的方法的实施例。为了实现该目标，提出 使用多路复用技术或者无源矩阵技术。具体而言，矩阵技术非常引人注目， 这是因为它允许以最少数量的控制端子来控制最大数量的部件。在原理上， 如果致动一个特定的加热器元件，那么无意间还将致动多个其它的加热器 元件。结果，在不需要热量的地方也产生了热量，并且在预定加热器元件 上产生的热量将与所需要的不同，这是因为所施加的某些电流己经流过了 若干备选路径或者所施加的电压在到达将要致动的预定加热器元件之前沿 着行和列下降。本发明的目的在于提供一种与基于无源矩阵的设备相比具有改进性能的微流体设备。该目的由基于有源矩阵原理在衬底上制造的诸如生物芯片 等的微流体设备来实现。该设备优选利用公知的大面积电子技术中的一种来制造，例如a-Si， LTPS或者有机晶体管技术。有源矩阵使得以较少数量 的控制端子独立地控制所述设备上的更大数量的部件成为可能。本发明的另一目的在于提供温度受控制的反应室阵列，它们可以被并 行且独立地以有成本效益的方式在生物芯片或者类似系统上处理，而不需 要较大的设备外围来定位I/Q管脚。发明内容本发明描述了一种用于处理流体和/或用于感测流体性质的包括多个部 件的二维阵列的微流体设备。该部件包括至少一个加热器元件。每个部件 都耦合到至少一个控制端子上，该至少一个控制端子使有源矩阵能够单独 改变每个部件的状态。该有源矩阵包括以薄膜技术实现的电子部件的二维 阵列。该有源矩阵提供了高通用性的设备。该薄膜技术还确保了制造大设 备的成本效益。在优选实施例中，该设备包括至少两个甚至优选更多个加热器元件。 这样的设备被称为热处理阵列。这些加热器元件适于加热在微流体设备的 小室或者室中存在的流体。热处理阵列可被用于保持整个室区域的恒定温度，或者作为替代，如 果反应室也以阵列的形式配置并且反应室的不同部分需要不同温度，其被 用于建立所定义的时间相关的温度分布。在最优选的实施例中，热处理阵列包括多种可独立寻址并且可驱动的 加热元件，并且优选地可包括额外的元件，诸如温度传感器和流体混合或 者流体泵送元件或者它们的组合。包括至少一个温度传感器是高度优选的。甚至更优选的是，所述设备 包括多种温度传感器以控制部件或者小室阵列上的预定温度分布。该实施 例在图4中示出。优选地，用于加热的部件和其它任选的部件都位于生物化学处理模块 上，生物化学处理模块优选定位在生物芯片、芯片实验室、微流体设备或 者类似系统中。微流体设备优选为一次性的单元，其可以是较大的一次性或者非一次性单元(例如芯片实验室、基因芯片、微流体设备或者类似系 统)的可替换部分。除这些部件之外，任选地，所述设备可包括可以容纳 流体的小室或者腔。所述小室也被称为阵列元件。在本发明的一个有利实施例中，有源矩阵的电子部件由具有栅极、源 极和漏极的薄膜晶体管形成。在该情况下，有源矩阵包括一组选择线和一 组控制线，使得每个单独的部件由一条选择线和一条控制线来控制，并且 每个薄膜晶体管的栅极连接到选择线。在本发明的另一个有利实施例中，提供了存储设备，其用于存储提供 给控制端子的控制信号。在本发明的备选实施例中，该电子部件由例如金属-绝缘体-金属(MIM) 二极管的薄膜二极管形成。优选的是MIM 二极管将每个部件的第一电极连 接到控制线上，每个部件的第二电极连接到选择线上。在本发明的另一有利实施例中，薄膜二极管是PIN或者肖特基二极管， 其中第一二极管将每个部件的第一电极连接到控制线上，其中第二二极管 将每个部件的第一电极连接到公共复位线上，并且其中每个部件的第二电 极被连接到选择线上。在本发明的有利改进中，第一二极管由并联连接的一对二极管代替， 第二二极管同样由并联连接的一对二极管代替。在另一有利改进中，第一二极管由串联连接的一对二极管代替，第二 二极管同样由串联连接的一对二极管代替。


通过阅读附有附图的下列描述，可以更好地理解本发明，并且其它的特定特点和优点将变得显而易见。在附图中图1是根据本发明的微流体设备的示意框图，其示出了有源矩阵的原 理，至少一个部件(2)是加热器元件；图2是微流体设备的第一实施例，它的有源矩阵基于薄膜晶体管，至 少一个部件(2)是加热器元件；图3示出了其中能够顺序致动位于不同线的加热器的设备；图4示出了包括多种温度传感器的微流体设备。
具体实施方式
图1示出了基于有源矩阵的微流体设备的一般原理。微流体设备作为整体采用附图标记1来标明。该设备包括部件2的二维阵列。每个部件2 与被布置成选择性致动该部件2的开关装置3相关联。每个开关装置连接 到控制线4和选择线6上。控制线4连接到公共控制驱动器7上。选择线6连接到公共选择驱动器8上。控制线4与选择线6结合形成控制端子9、 10 的二维阵列。利用这种方式实现有源矩阵，以确保可以独立地驱动所有部件。部件2 可以是任何电子器件，例如由电压或者电流信号驱动的加热器元件、泵送 元件、阀、感测部件等等。应该理解，部件2的例子是非限制性的。致动 一个部件2意味着例如通过使它从导通变为关断(反之亦然)或者通过改 变它的设置来改变它的状态。还应该注意到，单个开关装置3可以包括多 个包含有源和/或无源电子部件的子部件。然而，不需要所有的子部件一起 被致动。图1所示的微流体设备1对单个部件2进行独立控制的操作如下-在非寻址状态下，所有的选择线6被设置为处于使开关装置3不导通 的电压下。在这种情况下，没有部件2被致动。-为了致动预先选择的部件2，选择驱动器8将选择信号施加到所述预 先选择的部件2所耦合的选择线6上。结果，连接到同一选择线6上的所 有开关装置3被切换成导通状态。-将控制驱动器7所产生的控制信号(例如电压或者电流)施加到所述 预先选择的部件2所在的控制线上。将该控制信号设置成它的期望电平， 并且使其通过开关装置3传送到部件2，从而使得该部件被致动。-所有其它控制线4中的控制信号保持在某个电平，其不会改变与所述 预先选择的部件2所连接的选择线是同一选择线6上连接的余下部件的状 态。在这个例子中，它们将保持不被致动。-所有的其它选择线6将保持在未选择的状态下，使得与所述预先选择 的部件所连接的控制线是同一控制线4上连接的其它部件2不被致动，这 是因为与它们相关联的开关装置3保持在未导通状态下。-在将所述预先选择的部件设置成所需的状态之后，不选择各个选择线6，使所有的开关装置3返回到未导通状态，从而防止所述预先选择的部件 状态的任何进一步变化。然后，该设备将保持在非寻址状态下，直到随后的控制信号要求改变 这些部件2中的任何一个的状态，在该时间点，重复上面的操作序列。还可以按照行和列来描述由控制线4和选择线6形成的二维阵列，其 中选择线6定义行，控制线4定义列。通过在选择时间段期间向阵列中的一列以上的列施加控制信号，还可 以同时控制给定行中的一个以上的部件2。通过使用选择驱动器来致动另一 行并且向阵列中的一列或者多列施加控制信号，可以依次控制不同行中的 部件。还可以对微流体设备1进行寻址，使得部件2仅在控制信号存在的时 候被致动。然而，在优选实施例中，有利的是将存储设备并入到该部件中， 由此在选择时间段结束之后记忆控制信号。对于存储设备，电容器或者基 于晶体管的存储器元件是适合的。这使得同时致动整个阵列的任意点处的 多个部件变得可能。这种选择在现有技术中已知的无源系统中并未提供。 当然，如果可得到存储设备，那么将明确需要第二控制信号使该部件无效。优选地，该设备包括小室和通道，最优选地包括微流体通道，其将一 个小室与至少一个或者更优选的多个其他小室连接。任选地，阀被定位在 小室之间。这使得在该设备中能够以各种步骤进行反应。在这种实施例中， 流体可依次从一个小室向另一个小室运动，或者作为替代，许多小室可被 并行处理。具体地，例如使用(多重)PCR或者(多重)实时定量PCR(RQ-PCR)， 本发明能够在DNA扩增期间在生物芯片上进行精确的、可重复的、可靠的 并快速的热循环，从而使得阵列元件的温度可被独立地和并行地控制，而 不明显增加与输入和输出管脚的数量有关的额外成本或者问题。此外，关 于在桌上型机器中定位加热元件的位置，本发明提供了在温度部件和流体 之间的最佳的并更可靠的热接触。因此在又一方面，本发明涉及根据本发明的设备在对温度进行控制的 过程中的使用。在另一方面，本发明涉及根据本发明的设备在温度根据预定方案而改 变的过程中的使用。最后但并非最不重要的是，通过将在一次性设备上的有成本效益的高 性能热处理阵列(例如高分辨力、对于室的独立和并行温度控制、高可重复性、高可靠性和高精确性)与光学检测机构(例如光源、CCD照相机、 滤光器)的高性能(例如高分辨力、高信噪比)组合，本发明允许在生物 芯片上以有利方式执行RQ-PCR,所述光学检测机构一般在用于在分子诊断 中检测荧光信号的桌上型机器中使用。因此，在又一方面，本发明涉及执行PCR过程，优选RQ-PCR过程的 方法，其中使用如上所述的微流体设备。在另一方面，本发明涉及上述微流体设备与光学检测机构的结合。在又一方面，本发明涉及使用包括根据本发明的微流体设备的诊断设 备检测产物的方法，其中，该检测基于光学方法。在已经说明了微流体设备1的一般原理和优点之后，在下面的说明中， 将介绍具体实施例。第一实施例描述了基于薄膜晶体管的有源矩阵微流体设备。图2示出了有源矩阵微流体设备1，其使用薄膜晶体管(TFT)12作为开 关装置3来确保所有部件(例如加热元件)可以被独立致动。将每个部件2 经由TFT开关12连接到控制端子的矩阵上。所述部件中的至少一个是加热 器元件。TFT是薄膜大面积电子器件中的公知开关元件，并且已经广泛地 使用在例如平板显示器应用中。在工业上，TFT的主要制造方法基于非晶 硅(a-Si)或者低温多晶硅(LTPS)技术。但是也可以使用其它技术，例如 有机半导体技术或者其它基于不是Si的半导体技术，如CdSe。图2所示的 设备对单个部件2进行独立控制的操作如下-在非寻址状态下，所有的选择线6被设置为处于使TFT不导通的电压 下。在a-Si的情况下，我们典型地具有n型TFT，并由此必须向TFT的栅 极施加负电压。在这种情况下，没有部件2被致动。-为了致动预先选择的部件2，选择驱动器8将正的选择信号施加到所 述预先选择的部件2所连接到的选择线6上。因此，连接到该选择线上的 所有TFT 12被切换到它们的导通状态。-将控制驱动器7所产生的控制信号(电压或者电流信号)施加到所述 预先选择的部件所在的列上。TFT 12将控制信号传送到与该TFT的漏极相 耦合的所述预先选择的部件上，以致动该部件。-将所有其它列中的控制信号保持在不会使该行的剩余部件的状态发生 改变的电平下。在该例子中，它们将保持不被致动。-通过施加负电压信号给TFT的栅极，将所有其它行的选择信号保持在 未选择状态，使得其它部件经由未导通的TFT连接到同一列上，并且它们 将不会被致动。-在部件被设置成所需的状态之后，将该行中的TFT 12再次设置成未导 通状态，防止部件状态的任何进一步变化。然后，该设备将保持在未被寻址的状态下，直到随后的控制信号要求 改变这些部件中的任何一个的状态，在该时间点，重复上面的操作序列。对于基于TFT的开关，通过在选择时间段期间向阵列中的一个以上的 列施加控制信号，还可以同时控制给定行中的一个以上的部件。通过使用 选择驱动器来致动另一行并且向阵列中的一列或者多列施加控制信号，可 以依次控制不同行中的部件。此外，仍然可以对该系统进行寻址，使得部 件仅在控制信号存在的时候被致动，或者可替换地，将存储设备并入到该 部件(例如，电容器元件，或者基于晶体管的存储器元件)中，由此在选 择时间段结束之后记忆控制信号。在另一个实施例中，作为相同单元的规则阵列提供加热器元件，从而 使加热器经由有源矩阵的开关(例如晶体管)连接到驱动器。晶体管的栅 极连接到选择驱动器(例如用于AMLCD的标准移位寄存器栅极驱动器)， 同时源连接到加热器驱动器，例如连接到一组电压或电流驱动器。操作如 下*为了致动给定的加热器元件，在并入了所需加热器的线中的晶体管被 切换成导通状态(例如通过从选择驱动器向栅极施加正电压)。'加热器所在列中的信号(电压或者电流)被设定为其所需值。通过导 通的TFT将该信号传送给加热器元件，从而导致局部温度升高。*所有其它列中的驱动信号被保持在不引起加热的电压或者电流处(典 型地这为0V或者0A)。在已经实现了温度升高之后，该线中的晶体管再次被设置为未导通状 态，以防止进一步的加热器致动。通过向阵列中的一个以上的列施加信号，还可以同时致动给定线中的 一个以上的加热器。通过(使用栅极驱动器)致动另一条线并向阵列中的一列或多列施加信号，可以依次致动不同线中的加热器。该实施例在图3中示出。在第一实施例中，生物化学处理模块包括基于有源矩阵原理的加热元件(13)的分立阵列，使得反应室(14)包括多个加热器。在图3中显示如下-加热元件(13) -反应室(14) -晶体管开关(16)-加热器电极(15) -公共电极(17)存在几种用于根据所需的加热处理配置生物化学处理模块的选项。同时，在图3的该实施例中，驱动器被认为能够将信号同时提供(如 果需要的话)给阵列中的所有列，考虑更简单的具有多路分解器功能的驱 动器也是可行的。在该例子中(图5a)，仅仅需要单个信号输出驱动器来生 成加热信号(例如电压或者电流)。多路分解电路的功能是简单地将加热器 信号发送到这些列之一，从而仅仅致动该列的选定线中的加热器。应当理 解的是，多个具有多路分解器功能的驱动器可以用于驱动整个加热器阵列。在根据本发明的另一个实施例中，基于有源矩阵技术的每个加热元件 都包括集成加热器驱动器。在又一个实施例中，该设备包括设置有存储功能的局部驱动器。这允 许在较长的时间段内施加加热信号，使得可以对给定温度分布进行更好且 更精确的控制。包括至少一个温度传感器是高度优选的。甚至更优选的是，所述设备 包括多个温度传感器以控制室或者小室阵列上的预定温度分布。该实施例 在图4中示出。在该实施例中(图4)，生物化学处理模块包括室(14)或者多个室(14) (例如阵列)和加热元件(13)的分立阵列以及至少一个温度传感器(T)。每个加热元件都是可以独立驱动的，从而可以生成多个温度分布。有利的 是，可以通过多个温度传感器来测量温度分布。在实施例中，温度传感器可以用于防止温度超出给定范围，并优选地 可以用于限定和控制所期望的温度分布。在另一个实施例中，该设备包括室或者多个室(小室)(例如阵列)和 加热元件的分立阵列以及至少一个混合或泵送元件。每个加热元件都是可 以独立驱动的，从而可以生成多个温度分布。有利的是，可以通过多个混 合或者泵送元件来生成均一的温度分布。在优选实施例中，例如如果该部件是使用大面积薄膜电子器件技术生产的，诸如低温Poly-Si，则混合或者泵送元件被集成到加热元件阵列中。为了使该设备尤其适用于PCR过程，有利的是包括冷却元件。在一个 实施例中，例如通过使PCR模块与冷却团块、珀耳帖元件等热接触，或者 通过使用对流(例如扇)来由处理PCR模块的(桌上型)机器提供冷却。 在另一个实施例中，冷却元件被并入在PCR模块中，诸如薄膜珀耳帖元件， 或者冷却元件的阵列被并入。
权利要求
1、一种微流体设备(1)，包括用于处理流体和/或用于感测所述流体性质的多个部件(2)的二维阵列，其中，所述部件包括至少一个加热器元件，并且其中，每个部件(2)耦合到至少一个控制端子(9，10)，所述至少一个控制端子使有源矩阵独立地改变所述每个部件的状态，并且其中，所述有源矩阵包括以薄膜技术实现的电子部件的二维阵列。
2、 如权利要求1所述的微流体设备(1)，其中，所述有源矩阵的电子 部件由具有栅极，源极和漏极的薄膜晶体管形成。
3、 如权利要求2所述的微流体设备(1)，其中，所述有源矩阵包括一 组选择线(6)和一组控制线(4)，使得每个独立的部件(2)由一条选择 线(6)和一条控制线(4)控制，并且每个薄膜晶体管的所述栅极连接到 选择线(6)。
4、 如权利要求1所述的微流体设备(1)，其中，提供存储设备，用于 存储提供给所述控制端子(9， 10)的控制信号。
5、 如权利要求1所述的微流体设备(1)，包括至少两个加热器元件(13)。
6、 如权利要求1所述的微流体设备(1)，包括多个可独立寻址和驱动 的加热器元件(13)。
7、 如权利要求1所述的微流体设备(1)，还包括温度传感器。
8、 如权利要求1所述的微流体设备(1)，还包括冷却元件。
9、 如权利要求1所述的微流体设备(1)，包括混合和/或泵送元件。
10、 一种用于执行PCR过程，优选RQ-PCR过程的方法，其中，使用 根据权利要求1-9中任一所述的微流体设备。
11、 如权利要求1-9中任一所述的设备在对温度进行控制的过程中的用途。
12、 一种使用诊断设备检测产品的方法，该诊断设备包括根据权利要 求1-9中任一所述的微流体设备，其中，所述检测基于光学方法进行。
全文摘要
提出了一种用于处理流体和/或用于感测流体性质的微流体设备(1)，其包括多个部件(2)的二维阵列。每个部件(2)耦合到至少一个控制端子(9、10)上，所述至少一个控制端子(9、10)使有源矩阵能够独立地改变每个部件的状态。有源矩阵包括以薄膜技术实现的电子部件(12)的二维阵列。该有源矩阵提供了高通用性的设备。薄膜技术还确保了制造大设备的成本效益。
文档编号B01L3/00GK101267886SQ200680034635
公开日2008年9月17日 申请日期2006年9月22日 优先权日2005年9月23日
发明者H·R·施塔伯特, M·T·约翰逊, M·W·G·蓬吉 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司