用于正电子发射断层摄影术生物标记物的微流体放射合成系统的制作方法

专利名称：用于正电子发射断层摄影术生物标记物的微流体放射合成系统的制作方法
技术领域：
本发明总体上涉及微流体设备与相关技术，以及涉及使用这样的设备的化学过 程。更具体地，本发明涉及以快速、高效和紧凑的方式全自动地合成用于例如通过正电子发 射断层摄影术(PET)成像的放射性化合物。特别地，本发明的各实施例涉及用于放射性药 物的多步化学合成的自动的、独立的微流体仪器(例如用于PET的探头)以及使用这样的 系统的方法。
背景技术：
本节打算提供权利要求书中所记载的本发明的背景或环境。在此的描述可能会包 括可被继续采用但未必是先前构思或采用的概念。因此，除非在此另有指示，否则在本节中 所描述的内容不是本申请的说明书和权利要求书的现有技术，并且不会由于被包括在本节 中而被承认是现有技术。正电子发射断层摄影术(PET)是一种越来越多地用于疾病检测的分子成像技术。 PET成像系统基于病人组织中的正电子发射同位素的分布来创建图像。通常通过注入探 针分子来将所述同位素施予病人，所述探针分子包括共价附着到容易在身体中新陈代谢或 定位的或者化学地结合到身体内的受点的分子的正电子发射同位素(例如碳-11、氮-13、 氧-15或氟18)。对于PET探针而言，正电子发射体的短的半衰期需要快速地完成探针的合 成、分析和提纯。已开发出大容量合成模块并且将其用于许多放射性药物化合物的制备。利用 F-18来放射性标记的常见药物包括2-脱氧-2-[F-18]_氟-D-葡萄糖(18F-FDG)、3'-脱 氧-3' -[F-18]-氟胸苷(18F-FLT)、944-[F-18]氟_3_(羟甲基)丁基]鸟嘌呤(18F-FHBG)、 9-[(3-[F-18]氟-1-羟基-2-丙氧基)甲基]鸟嘌呤(18F-FHPG)、3-(2' -[F-18]氟乙 基)螺旋哌丁苯(18F-FESP)、4-[F-18]氟-N-[2-[1-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙 基]-N-2-吡啶基-苯甲酰胺(18F-P-MPPF)、2-(1-{6-[ (2-[F-18]氟乙基)_(甲基)氨 基]-2-萘基}次乙基)丙二腈(18F-FDDNP)、2-[F-18]氟-α-甲基酪氨酸、[F-18]氟米索 硝唑(i8F-FMIS0)、5-[F-阗氟-2'-脱氧尿苷(18F-FdUrd)。其他常见的放射性标记的化 合物包括11C-甲硫氨酸和11C-醋酸。大容量合成模块占用大量的空间，并且化学过程需要 的反应时间周期比期望用于制备有标记的化合物的反应时间周期更长。这样的模块也很难 修改以用于新的化合物和探针的研究和开发。这样的模块中的反应通常以降低的效率发生，因为对于宏观流体处理有必要进行试剂的大量稀释。[F-18]标记的分子探针即2-脱氧-2-[F-18]_氟-D-葡萄糖(18F-FDG)的合成 基于三个主要的顺序合成过程(i)浓缩由在回旋加速器中轰击靶水
H20而获得的 稀释的[F-18]氟化物溶液(I-IOppm) ； (ii)三氟甘露糖前体的[F-18]氟化物取代；以及 (iii)含氟中间体的酸性水解。目前，使用宏观的商业合成器在大约50分钟的处理时间(或 周期时间)中例行地产生[F-18]FDG。这些合成器部分地包括机械阀、基于玻璃的反应室 以及离子交换柱。这些单元的物理尺寸通常在80cmX40cmX60cm的量级。例如可以在WO 2007/066089、WO 2005/057589、US2007/0031492 和 US 2004/022696 中找到宏观合成器的 描述。因为长的处理时间、宏观合成器的低试剂浓度以及[F-18]氟的短的半衰期(t1/2 =109. 7分钟)，所以不可避免地获得所得到的探针的放射化学产量的大量减少。此外，因 为对于宏观合成构建了许多商业化的自动系统，所以过程需要消耗大量的贵重试剂(例如 前体或Kryptof ix2. 2. 2)，这对于临床目的和研究目的二者来说都是低效且不经济的。例 如，单个病人的[F-18]FDG PET成像所需的放射能大约是20mCi，其对应于大约MOng的 FDG0对于小动物(例如老鼠)的成像应用来说，仅需要大约200 μ Ci或更少的[F-18]FDG。 这同样适用于FLT。因此，需要开发能够处理这样小数量的分子探针的更小的或小型化的系统和设 备。此外还需要这样的系统该系统能够加快化学处理以减少整个处理或周期时间从而简 化化学处理过程，并且同时提供灵活性以便廉价地产生各种各样的探针、生物标记物和被 标记的药品或药品类似物。微流体设备可以提供优于宏观反应器的各种优点，例如降低的试剂消耗、试剂的 高浓度、高的表面与容积比、以及对质量和热转移的改进的控制。(例如参见K. Jahnisch, V.Hessel, H.Lowe, M.Baerns, Agnew.Chem.2004,116 :410-451 ；Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004,43 :406-446 ；P. Watts, S. J. Haswel 1, Chem. Soc. Rev. 2005，34 :235-246 ；以 及 G. Jas, A. Kirschning, Chem. Eur. J. 2003,9 :5708-5723.)

发明内容
本发明总体上涉及微流体设备与相关技术，并且涉及使用这样的设备的化学过 程。更具体地，本发明的各实施例涉及以快速、高效和紧凑的方式全自动地合成用于例如通 过正电子发射断层摄影术(PET)成像的放射性化合物。特别地，本发明的各种实施例利用 流过反应器的不受限制的气流对微流体设备上的整个放射合成循环提供自动的、独立的、 无需手动的操作，该放射合成循环从靶水开始并且在比常规的化学系统短的时间段内产生 提纯的PET放射性示踪剂，从而显示出显著更高的反应产量并且需要显著更少量的前体。 因此，本发明的一个方面涉及用于放射合成放射性标记的化合物的微流体芯片，该微流体 芯片包括反应室，连接到所述反应室的一个或多个流通道，连接到所述反应室的一个或多 个通风孔，以及用于实现对进出所述反应室的流的控制的一个或多个集成阀。在此可互换 地使用术语“设备”、“装置”和“仪器”，并且这些术语不打算限制所要求保护的本发明的范 围。在一个实施例中，反应室位于芯片的压配合在一起的反应器部分和盖子部分内。在另一个实施例中，盖子的至少一部分是透明的。在另一个实施例中，盖子包括框架内的玻 璃窗。在另一个实施例中，芯片是单片的，并且反应室被完全封闭在芯片内。根据另一个实 施例，芯片还包括被配置成实现产物到反应室的递送的接口。在又一个实施例中，接口被连 接到芯片的反应器部分。另一个实施例提供，反应室的底板包括弯曲部分。在另一个实施 例中，芯片具有六边形形状。根据另一个实施例，芯片还包括用于加热所述反应室的加热器。根据一个实施例， 加热器包括加热元件、电阻加热器、散热器加热器、微波加热器、以及用于将热远程地递送 到反应室的激光器中的至少一个。在又一个实施例中，加热器通过芯片的基底中的开口被 耦合到所述芯片。在一个实施例中，气隙将加热器和所述开口的侧壁分开，而在另一个实施 例中，通过一个250微米的部分将加热器与反应室分开。在一个实施例中，该部分包括掺杂 的DCPD材料。根据本发明的另一个实施例，阀由气动致动器控制。在一个不同实施例中，阀由螺 线管控制。根据另一个实施例，阀包括具有由一个或多个脊分开的一个或多个薄部分的双 端口柱塞。在一个不同实施例中，阀包括具有薄金属部分、尖端、以及被适配成防止气体从 所述反应室逸出的一个或多个0形环的柱塞。在又一个实施例中，芯片还包括一个或多个反应室。在另一个实施例中，芯片包括 集成在所述芯片上的离子交换柱。在一个实施例中，芯片包括集成在所述芯片中的HPLC， 而在一个不同实施例中，芯片包括集成在所述芯片的接口部分中的HPLC。在另一个实施例 中，芯片包括用于去除废气的一个或多个内部过滤器。根据另一个实施例，反应室具有圆柱 形形状，并且容积是60微升，而在一个不同实施例中，芯片被配置为不具有管道延伸的封 闭系统。在根据本发明的另一个实施例中，芯片还被适配成与流体及气体的递送和去除的 网络相连通。在一个实施例中，使用一个或多个注射器来将流体或气体中的至少一个递送 到芯片。在一个实施例中，注射器位于具有液体内容物的一个或多个指管(vial)的下面以 实现液体到芯片的高效递送。在另一个实施例中，注射器被用来将气体递送到所述芯片。在 一个不同实施例中，网络被适配成利用预填充的单个指管和预封装的盒(cartridge)中的 至少一个来操作。在一个实施例中，该盒包含足够用于芯片的单次使用的预先测量的量的 试剂。在一个不同实施例中，通过逐渐增大对关闭的通风孔的压力来实现对液体的可控递 送。根据本发明的另一个实施例，通过使气体在反应室内部的溶液上方流动来实现溶 剂蒸发和蒸气去除。在一个实施例中，气体是氮气。根据一个不同实施例，通过关闭通风孔 并且利用加热器加热反应室来实现反应室的内容物的过热。另一个实施例包括在施加热之 前对反应室进行加压。根据一个不同实施例，芯片还包括集成的溶剂去除模块。本发明的另一方面涉及用于自动地放射合成放射性标记的化合物的便携式设备， 该便携式设备包括微流体芯片，包括与所述芯片流体连通的至少一个试剂的试剂源，气体 和流体的递送和去除网络，被适配成控制所述网络的操作的控制器，以及用于屏蔽该设备 的一个或多个放射关键部件的局部放射屏蔽。在一个实施例中，该设备还包括用于监视微 流体芯片内的反应室的照相机。根据另一个实施例，该设备还包括被适配成根据从所述照 相机接收到的信息来识别一个或多个步骤的完成的机器视觉系统。在一个实施例中，一旦第一步骤完成就立即开始第二步骤。根据本发明的另一个实施例，该设备被配置成以批处理模式操作。在一个实施例 中，该设备被配置成以流通模式操作，而在一个不同实施例中，该设备被配置成以混合的批 处理-流通模式操作。在本发明的一个不同实施例中，对离子交换柱和F-18源中的至少一 个实现局部屏蔽。在另一个实施例中，控制器包括可编程逻辑控制器和用户接口。在一个 实施例中，该用户接口被配置成实现该设备的手动操作和自动操作中的至少一个。根据另一个实施例，该设备还包括用于去除废气的一个或多个内部过滤器。在另 一个实施例中，局部屏蔽防止用户在由该用户进行的多个合成运行中暴露于放射。在一个 实施例中，所有加载的试剂根据零浪费系统被消耗，并且在一个不同实施例中，该设备还被 适配成提供对[f-18]氟化物从离子交换柱的高效洗脱。在另一个实施例中，该设备还包括 试剂的自测定，以及在另一个实施例中，该设备还被适配用于全自动操作。本发明的一个不同方面涉及用于放射合成放射性标记的化合物的方法，该方法包 括将一个或多个试剂引入到微流体芯片中，该芯片包括反应室、连接到所述反应室的一个 或多个流通道、连接到所述反应室的一个或多个通风孔、以及用于实现对进出所述反应室 的流的控制的一个或多个集成阀；处理(多个)试剂以生成放射性标记的化合物；以及收 集放射性标记的化合物。本发明的一个不同方面涉及包含在计算机可读介质上的程序代码，该程序代码包 括用于使控制器实施用于使用微流体芯片来放射合成放射性标记的化合物的方法的指令， 该方法包括将一个或多个试剂引入到反应室中；操作合成系统以响应于预定算法来处理 (多个)试剂以生成放射性标记的化合物；以及收集放射性标记的化合物。在另一个实施 例中，开始于从回旋加速器接收的放射性核素并且结束于可注入的形式的提纯产物的整个 过程在没有用户干预的情况下自动执行。另外，根据本发明的各种实施例的方法和设备可以提供下面附加的特征和益处·该设备能够在用户不暴露于放射的情况下进行多个运行(包括不同产物的合 成)；·使用100%的所加载的试剂的“零浪费”微流体系统；·在没有将真空施加于微流体设备中的情况下溶剂可以在其沸点之下被蒸发；·可以在被加热到为所使用的溶剂的沸点的双倍的温度(或超过所使用的溶剂的 沸点100多摄氏度的温度)的溶液中完成反应；·该设备可以包括单片芯片，而没有分开的盖子部分和反应器部分；·可以在没有接口层的情况下使用该设备，其中销被压配合到其端口中，该端口又 连接到管道；·该设备允许对[F-18]氟化物从离子交换柱的超高效的分馏洗脱；·反应室底板可以包括具有高导热性以及惰性表面的任何材料；·芯片允许试剂的自测定(例如通过表面张力)；·芯片允许试剂在固体支撑物上(例如通过将密封条(bead)放置在反应器中，该 密封条在溶液进入和离开时可以保持在反应器中)；·允许试剂的分馏的双注射器系统(例如一个注射器具有试剂而另一个具有气 体)；
·同时保护用户和电子仪器的局部屏蔽；·直接从芯片加载HPLC柱；·自动化的产物识别和隔离；·桌面操作-没有废气处理，例如通风橱；·自动化的有机溶剂去除系统；以及 可以利用单个命令来自动执行整个过程(从靶水中的F-18到被配制以用于注入 到病人体内的提纯产物)。当结合附图时，根据下面的详细描述，本发明各种实施例的这些和其他优点以及 特征连同其操作的组织和方式一起将变得显而易见。


通过参考附图来描述本发明的各实施例，其中图1示出根据本发明一个实施例的示例性微流体芯片的截面；图2示出根据本发明一个实施例的所组装的示例性微流体芯片的不同视角；图3示出根据本发明一个实施例的用于[F-18]_FDG合成的示例性步骤；图4示出根据本发明一个实施例的具有远程致动器的示例性微流体芯片；图5示出根据本发明一个示例性实施例的用于微流体仪器的流体和气体网络；图6示出根据本发明一个实施例的具有螺线管的示例性微流体芯片；图7示出根据本发明一个实施例的示例性的基于微流体的仪器；图8示出根据本发明一个实施例的示例性的基于微流体的仪器；图9示出根据本发明一个实施例的示例性的基于微流体的仪器；图10示出根据本发明一个实施例的示例性的基于微流体的仪器；图11示出根据本发明一个示例性实施例的用于基于微流体的仪器的用户界面；图12示出根据本发明一个示例性实施例的用于基于微流体的仪器的用户界面；图13示出根据本发明一个示例性实施例的用于基于微流体的仪器的用户界面；图14示出根据本发明一个示例性实施例的用于基于微流体的仪器的流体和气体 网络；图15示出根据本发明一个实施例的示例性微流体芯片的盖子部分；
图16示出根据本发明一个实施例的示例性微流体芯片的反应器部分；
图17示出根据本发明一个实施例的示例性微流体芯片的接口部分；
图18示出根据本发明一个示例性实施例的组合的微流体芯片和接口组件
图19示出根据本发明一个实施例的示例性柱塞阀操作；
图20示出根据本发明一个实施例的示例性柱塞阀；
图21示出根据本发明一个实施例的示例性通风孔阀；
图22示出根据本发明一个实施例的示例性微流体芯片的盖子部分；
图23是根据本发明一个示例性实施例的产物传送和提纯系统图24是根据本发明一个示例性实施例的检测和隔离系统图25是根据本发明一个示例性实施例的检测和隔离设备图26是根据本发明一个示例性实施例的溶剂去除图27是根据本发明一个示例性实施例的溶剂去除图；以及图观示出根据本发明一个示例性实施例的指管固定物。
具体实施例方式在下面的描述中，为了说明而非限制的目的，阐述了细节和描述以便提供对本发 明的透彻理解。然而，下述对本领域技术人员而言将是显而易见的，即本发明可以在背离这 些细节和描述的其他实施例中被实行。2007 年 8 月 23 日提交的、题为 “System for Purification and Analysisof Radiochemical Products Yielded by Microfluidic Synthesis Devices，，、顺序号为 11/895，636的美国专利申请由此通过引用被整体结合。—般来说，用于合成放射性药物的常规自动化合成器是低效率的，并且到目前为 止所确定的高效微流体反应器需要手动操作。本发明的各种实施例允许微流体反应器的自 动操作。先前的微流体反应器已在固定的含铅热室内部通过多种机械的、气动的或非常简 单的电子控制而被操作，从而一直需要操作者的注意；结果这些反应器显示出显著的可变 性。由本发明的一个方面实现的自动化使得微流体设备独立并且便于携带。在一个方面中， 本发明的微流体系统可以由医务人员在临床或者R&D设置中使用，并且不需要工程师或经 过特殊训练的操作者的持续在场。此外，根据本发明各实施例的微流体系统允许以可控的 可跟踪方式进行合成的各种步骤。在本发明的一个可替换方面中，注射器驱动器可以被用 来更精确地递送和测定试剂。一般来说，传感器可以被用来监视步骤的完成，例如溶剂蒸 发。该布置可以导致更快速且更能自动防故障的仪器。特别地，本发明的各实施例涉及用于正电子发射断层摄影术的生物标记物或放射 性标记的药物的全自动合成的微流体系统。与本发明的各种实施例相关联的一些优点例如 包括减少的试剂使用(因此降低了化学产物的成本)；增加的放射性标记物(例如F-18) 的浓度，其提高反应效率和产量；以及按需并且以灵活的方式合成化合物的能力。本发明的 各种实施例的其他优点包括无需用户暴露于运行之间的放射(这在常规系统中是不可避 免的)而顺序合成多个产物的能力，以及执行高压反应(例如具有数百psi)的能力。当前公开的系统可以包含用于添加附加的试剂模块、废物模块以及合成模块的机 构，从而允许该系统在不同运行之间被用于不同的生物标记物，或者甚至同时被用于不同 的生物标记物。在不同的生物标记物合成涉及相同数目的步骤的情况下，可以在没有硬件 修改的情况下重新使用该仪器，或者可以利用预加载有用于单个运行的试剂和/或溶剂的 单次使用盒来重新使用该仪器。使用的这种便易性使得在研究环境中或在特定的临床情形 中有极大的灵活性，其中在特定的临床情形中需要生物标记物的按需合成，例如当几个病 人在同一天需要利用不同生物标记物来执行不同扫描时。在一个方面中，本发明提供了易于使用且灵活的自动化仪器。这样，该系统使得 非专业人员能够按需合成用于生物标记物的开发、合成优化以及测试的多种PET生物标记 物。在另一个方面中，本发明提供了可以被部署在与目前可能的情况相比更加远离回旋加 速器的医院中的仪器。当前公开的设备使得能够按需合成新鲜的产物，这和与需要来自集 中式(并且或许是远方的)合成设施的递送的常规系统相关联的衰变产物形成了对照。这 种类型的现场仪器大大地扩展了附加诊所、病人和研究实验室对PET扫描的可达性，并且提供了在获得超过从本地放射性药物可以得到的生物标记物的所期望的生物标记物(具 有高的比放射性)方面的附加灵活性。为了便于理解所公开的方法、系统和设备，下面提供了在有机合成、工程和药物科 学中使用的术语和定义的列表。“微流体设备”或“微流体芯片”或“合成芯片”或“芯片”是允许操控和传送少量的 液体(例如微升或纳升)到包括微通道的衬底中的单元或设备。该设备可以被配置成允许 利用机械的或非机械的泵对要在微通道和反应室内传送或运送的液体(包括试剂和溶剂) 进行操控。该设备可以使用本领域公知的微机电制造方法来构造。可替换地，该设备可以 利用计算机数值控制(CNC)技术来加工。用于形成该设备的衬底的实例包括玻璃、石英或 聚合物。这样的聚合物可以包括PMMA (聚甲基丙烯酸甲酯)、PC (聚碳酸酯)、PDMS (聚二 甲基硅氧烷)、DCPD(聚双环戊二烯)、PEEK等等。这样的设备可以包括柱、泵、混合器、阀 等等。一般来说，微流体通道或管(有时称作微通道或毛细管)具有至少一个横截面维度 (例如高度、宽度、深度、直径)，作为示例而非限制，所述至少一个横截面维度可以具有从 1，000 μ m到10 μ m的范围。微通道使得有可能操控极其小量的液体，例如在nL到μ L的量 级。微反应器还可以包括与一个或多个微通道进行流体连通的一个或多个贮存器，每个贮 存器具有例如大约5到大约1，000 μ L的容积。“反应室”(有时称作“反应器”或“微反应器”)是指微流体芯片上可以在其处 发生反应的特征(例如此处所描述的或者例如在美国顺序号11/514，396、美国顺序号 11/540, 344或美国顺序号11/701，917中描述的，这些中的每一个都通过引用被整体结合 于此)。反应室例如可以是圆柱形的形状。该反应室具有连接到该反应室的一个或多个微 通道，所述微通道递送试剂和/或溶剂或者被设计成用于产物去除(例如通过片上阀或等 同的设备来控制)。作为示例而非限制，该反应室可以具有大于大约0. 5比10或更大的直 径与高度比。作为示例而非限制，该反应器高度可以是大约25微米到大约20，000微米。“柱”是指可以被用来分离、提纯或浓缩试剂或产物的设备。这样的柱在本领域中 是公知的，并且包括但不限于离子交换柱和亲和层析柱。“流通道”或“通道”是指流体、溶液或气体可以流动通过其的微流体通道。作为示 例而非限制，这样的通道可以具有大约0. Imm到大约Imm的横截面。作为示例而非限制，本 发明的各实施例的流通道也可以具有在大约0. 05微米到1，000微米的范围内的横截面尺 寸。流通道的特定形状和大小取决于反应过程所需的特定应用(包括期望的吞吐量)，并且 可以根据期望的应用来配置并确定大小。“靶水”是在特定加速器(例如回旋加速器)中利用高能质子轰击之后的[180]Η20。 它包含[18F]氟化物。在本发明的一个实施例中，靶水的制备被设想成与在此公开的系统分 离。在本发明的一个实施例中，靶水被从盒供应到系统；在另一个实施例中，靶水被从预填 充的单个指管供应到系统。微流体“阀”(或“微阀”)是指可以被控制或被致动以控制或调节在微流体设备 的各个部件之间的流体、气体或溶液的流动的设备，所述流动包括在流通道、溶液或试剂 贮存器、反应室、柱、支管(manifold)、温度控制元件和设备等之间的流动。作为示例而非 限制，这样的阀可以包括机械(或微机械阀)、(压力致动的)弹性阀、气动阀、固态阀等 等。例如可以在“The New Generation of Microvalves^A nalyticalChemistry，Felton，429-432(2003)中找到这样的阀和它们的制造方法的实例。术语“放射性同位素”是指显示出放射性衰变的同位素(例如发射正电子)。在本 领域中这样的同位素也被称为放射性同位素或放射性核素。在此利用元素的名称或符号及 其质量数的各种常用组合(例如18F、[F-18]、氟-18)来命名放射性同位素。示例性放射性 同位素包括I-124、F-18、C-11、N-13和0-15,它们分别具有4. 2天、110分钟、20分钟、10分 钟和2分钟的半衰期。术语FTL前体可以被用来指“N-二甲氧基三苯甲基-5' _0_ 二甲氧基三苯甲 基-3 ‘ -0-对硝基苯磺酰基-胸腺嘧啶脱氧核苷”(也称为“BOC-BOC-Nosyl ” ) ；FMISO可 以被用来指[F-18]氟米索硝唑，以及FHBG可以被用来指944-[18F]氟-3-(羟甲基)丁 基]鸟嘌呤。术语“反应前体”或“前体”是指有机或无机非放射性分子，其通常通过亲核取代、 亲电子取代或离子交换来与放射性同位素起反应以形成放射性药物。反应前体的化学特 性取决于要研究的生理过程。通常，反应前体被用来产生选择性地标记身体中的目标部 位(包括脑)的放射性标记的化合物，这意味着化合物可以与对象中的目标部位起反应， 并且必要时能够传输通过血-脑屏障。示例性有机反应前体包括糖、氨基酸、蛋白质、核 苷、核苷酸、小的分子药物、以及其衍生物。用于18F-FDG的制备的一个常见前体是1，3，4， 6-四-0-乙酰基-2-0-三氟甲磺酰基- β -D-吡喃甘露糖。短语“反应器温度”是指在反应室中观察、测量和/或维持的温度。“反应时间”是指在下一步骤发生之前允许反应运行的时间。短语“试剂压力”或“溶剂压力”是指被施加到试剂或溶剂指管的气体(通常是诸 如氮或氩之类的惰性气体)的压力，该压力驱动试剂或溶剂进入流通道中，例如在到反应 室的途中。短语“试剂填充时间”或“溶剂填充时间”是指在片上阀关闭从而禁止附加的试剂 或溶剂通入到反应室中之前允许试剂或溶剂进入微流体芯片的时间。术语“蒸发”是指溶剂从液体到气体的状态的变化，在其之后通常是将该气体从反 应器中去除。用于去除气体的一种方法是通过施加真空来实现。在此公开的合成路线期间 蒸发各种溶剂，例如乙腈和水。正如本领域技术人员所公知的那样，诸如乙腈和水之类的每 种溶剂可以具有不同的蒸发时间和/或温度。在另一个实施例中，通过在惰性气体流过反 应混合物的同时加热反应室来进行蒸发，从而实现从反应室去除蒸气。术语“洗脱”通常是指从特定位置去除化合物。从离子交换柱洗脱[F-18]氟化物 是指通过将溶液从柱洗脱到反应室来运送[F-18]氟化物。将产物从反应室洗脱是指通过 例如利用大量的溶剂(例如水)冲洗反应室来将产物从反应室运送到片外产物指管(或到 提纯系统中)。关于在系统中的点处施加的真空(或气体压力)的“关闭时间/打开时间”指在 该真空(或气体压力)打开或关闭时放射合成操作的时间点。“惰性气体压力，，(包括“氮压力，，或“氩压力，，)是指允许经过给定调节器的惰性 气体(例如氮或氩)的压力。短语“内部过滤器”是指指管、注射器或填充有诸如木炭之类的吸收材料并且包括 两个端口的另一容器。当来自微流体芯片的废气通过这样的过滤器时，放射性的和非放射性的污染物通常被过滤器俘获并停留在该过滤器上。在反应废气通过内部过滤器之后，所 提纯的气体被释放到大气中。使用适当的内部过滤器降低或者甚至消除了为了便携式系统 的安全操作而对附加废气处理的需要。在一个实施例中，没有必要在通风橱中操作在此公 开的便携式系统。术语“灌注，，在参考试剂流通道而使用时是指将试剂运送通过连接试剂源和反应 室的流通道，其中试剂流经过关闭的片上阀并且经由打开的流通道流到废物接收器。以这 种方式，当试剂将被添加到反应室时，相应的片上阀被打开并且气动致动以最小的延迟将 试剂从灌注的流通道运送到反应室中。在可替换的实施例中，当流通道没有被灌注时，试剂 必须行进从试剂源到反应室的流通道的长度，从而通过反应室和合成芯片上打开的通风孔 通道排出在该路径中的气体。这会导致损失试剂或溶剂，可以通过灌注流通道来避免这样 的情况。类似地，在适当时，可以参考溶剂流通道来使用术语“灌注”。短语“预封装的一次性试剂盒”是指被设计成可移除地并且可更换地安装到在此 所描述的自动化系统中或该自动化系统上的装置。在将盒安装到在此所描述的系统中之 后，保持在盒内的(多个)试剂可以被运送到反应室。当适于制备放射性标记的化合物时， 试剂盒可以包含溶剂以及试剂。可替换地，可以将溶剂和试剂分开提供。在一个实施例中，在此公开的自动化系统包括那些包括一次性试剂盒的系统。在 一个实施例中，本发明涉及具有灵活性的自动化系统，以便通过简单地更换盒来以最小的 交叉污染的风险来制造多种不同的放射性药物。使用这样的盒具有许多优点，包括简化的 组装、生产运行之间的快速变化、盒和试剂的预运行自动诊断检查、试剂的可跟踪性、单次 使用、防篡改和滥用。试剂盒的替换消除了对每当要制备不同的放射性药物时就设计全新 的自动化合成系统的需要。在此所描述的系统允许在不打开屏蔽并且不将用户暴露于放射 的情况下更换盒。在此公开的合成系统中所使用的合适的热源包括但不限于电阻加热、局部和非局 部微波加热、以及珀尔帖设备。各种传感器(例如流量传感器、液体-气体接口传感器、放 射性传感器、压力传感器、温度传感器等等)和其他装置部件(例如阀、开关等等)可以被 集成在系统中，并且被连接到用于过程控制和监视目的的计算机。在此公开的合成系统包括微流体合成芯片，例如，在该微流体合成芯片中，试剂被 混合和加热，溶剂被交换，以实施期望的化学过程。前些代的微流体芯片通常在操作上(甚至在概念上)太慢而不能在实际应用中实 现。本发明的各实施例实现了快速合成，同时增加了反应产量，这对低产量生物标记物的生 产来说会是很关键的。先前所知的微流体芯片不得不手动或半手动操作，从而使得它们对 于实际的应用而言不切实际，尽管有片上显示出的优点。结果，先前采用了利用非微流体方 法的自动化仪器。在一个方面中，本发明针对基于批处理模式的微流体设备的自屏蔽全自 动放射合成仪器。在此所描述的微流体设备在用于放射化学合成时允许以较高的速度和产量来制 造已知的生物标记物。此外，这样的设备使得能够生产通过常规方法不能高效地合成的新 的生物标记物；例如，在开发新的生物标记物的研究和开发努力中，所述努力通常涉及缓 慢反应和/或通过常规方法不能产生有意义的量的物质的反应。因此，允许在一天中执行 10-20次合成的仪器(与利用常规设备的1-2次合成相对)使研究者能够执行反应条件的快速优化。本发明的各种实施例描述了要在单个仪器运行中以全自动的(例如单次接触)方 式或允许单独分步控制的方式发生的全自动放射合成(例如从靶水到可注射的形式的提 纯产物)。在此公开的各种示例实施例可以被用于在自动模式下生产已知生物标记物，以及 在具有单独分步控制的模式下开发新生物标记物。在此公开的系统已显示出显著的产量和反应时间的改善，特别是相对于常规化学 处理来说。一个示例性系统通过Visual Basic程序和PLC (可编程逻辑控制器)来使芯片 操作自动化。该自动化过程还提供了自动的产物隔离能力。先前的封闭的微流体反应器依赖于透气式衬垫来将氟化物和反应中间产物包含 在反应室内。这些衬垫必须由足够惰性以耐受放射性标记条件的材料组成，并且同时显示 出显著的透气性。一旦获得合适的衬垫，依赖于穿过膜的气体传送的这样的封闭设备仍然 经受长的蒸发时间和填充步骤。同时，高效放射合成的要求之一通常是速度。一般来说，在 先前公开的微反应器中，已发现中间(处理)步骤而非反应本身是延迟的主要来源。根据 本发明的各种实施例，这些反应步骤在时间上被最小化，因为通过不包括膜的不受限制的 气体路径显著地缩短了反应效率和填充步骤。在此公开的系统和设备在不需要膜的情况下设法防止试剂、产物和中间产物选 出。此外，它们保留了执行过热反应的能力。本发明的各实施例还涉及用于试剂递送和溶剂 蒸气去除的垂直装设的微反应器。根据本发明一个示例实施例，通过具有专门设计的阀的 通道能够递送溶剂，该阀不依赖于弹性衬垫并且可以耐受比先前的系统高得多的压力。根 据本发明的示例实施例而制造的设备已被显示出在数百PSi的情况下成功地运行。在一个 示例实施例中，通过在液体顶部上方流动氮来进行蒸气去除。该流动可以以可控的方式来 实现，从而在反应步骤期间确定蒸发的速率或者允许完全的阻塞。因此，根据本发明的各实施例，在采用各种机构来用于生产F-18标记的探针(例 如[F-18]FDG)时，避免、减少或减轻了 F-18的损失。此外，本发明的各实施例提供了增加 产物的多样性的必要能力。在本发明的几个实施例中，所公开的芯片及其控制系统显示出 改进的能力，包括但不限于在相当大的压力下进行反应、主动混合、试剂的浓缩、加热和冷 却的速度等等。本发明的一个实施例是包括集成的离子交换柱的设备。集成离子交换柱克服了在 从离子交换柱到芯片的运输中F-18的损失。一般来说，该柱可以被包装在芯片中制成的管 筒(barrel)内部，并且用PEEK或其他惰性材料熔块(frit)罩住。该柱也可以被放置在芯 片流体适配器基底(base)中。本发明的另一个实施例是包括控制气体(和蒸气)流动的片上集成阀的设备。在 一种变型中，片上阀控制液体的通行，而气体控制阀在片外。在另一种变型中，液体控制阀 和气体控制阀都在芯片上。将阀集成在芯片上允许对反应器更好的密封以及更好的压力控 制。这还防止溶剂和试剂损失到延伸的片外通风孔管道中。因此，阀柱塞可以一直到反应 室中，从而消除阀和反应室之间的通道，并且由此允许不具有管道延伸的封闭系统。在一个 实施例中，这些阀被配置成以高压实施反应。可以采用保证高压能力的其他机构来达到或 超过300psi。这样的能力也允许过热反应，这又导致更高的产量以及由类似于微波反应器 的原理指导的反应速率。
根据本发明一个实施例，可以构造不具有管道延伸的反应器的形式，它是完全封 闭的并且具有规则的压纹或其他形状，而没有任何可以保存未反应的材料或未洗脱的产物 的容器(pocket)。除了具有规则的形状之外，反应器表面可以被制得非常光滑以最小化表 面积。此外，转角和沟槽可以被消除以减少反应器的可以收集反应残留物或湿气且难以接 近的部分。在本发明的另一个实施例中，对于例如可以在高压下保持密封的反应器，微波能 力被结合到芯片上。如本领域技术人员所公知的那样，将微波聚焦在反应器上可以导致非 常快的反应。此外，另一种变型将内置的声学设备结合到芯片上，以通过快速混合试剂来促 进反应。在另一种变型中，表面声波被用来促进反应室中的混合。在又一个实施例中，使用 可以吸出液体并且将其以喷射的形式释放回反应室中的毛细管通道来混合试剂。本发明的另一个实施例使用快速响应的温度控制系统提供了对加热和冷却的速 度的改进。在一个方面中，加热元件被集成在片上。另一种方法是极接近于反应器的携带 传热的类“冷却剂”流体的集成散热器，其温度在片外或在芯片的另一部分中被控制。一般 来说，加热块会花费一些时间(例如一分钟或更多)以在温度上达到平衡，并且与该块分开 Imm的材料的反应器会花费更长的时间达到相同的温度。如在此所公开的那样，远程加热也 可以利用放置在外部而聚焦在反应器中的激光器来实现。另外或可替换地，反应器底板厚 度可以减小到例如250 μ m以允许更快和更高效的传热。对于在此公开的增加的加热和冷却速度，可以采用比纯DCPD (聚双环戊二烯)具 有更好的导热性的芯片材料。这样的材料例如包括掺杂有其他材料的DCPD。另一种处理增 加的加热/冷却速度的方法包括将反应器与芯片的剩余部分热绝缘。在这种情况下，加热 和冷却不会由于充当散热器的设备的质量而减慢。在一个实施例中，用于芯片的材料是玻璃。可替换地，可以采用诸如石英或硅之类 的类似材料。本领域技术人员可以识别其他适当的材料。类似地，应当基于这种材料的使用 而结合适当的制造方法。在另一个实施例中，如在此公开的那样，芯片结合了将试剂预封装 在片上的能力，这提供了单次使用的配置。在单次使用的配置中，仪器不能进行任何液体处 理，从而避免浪费试剂。片上试剂可以经由膜而移动或者通过真空而被吸到反应器中。在 一个系统中，在将芯片插入到仪器中之前，关闭芯片的所有阀，从而将试剂保持在它们各自 的贮存器中。在另一个实施例中，HPLC柱/系统构成芯片或流体基底适配器的一部分。当该提 纯系统是流体基底适配器的一部分时，柱可以是多次使用部件。结合在此描述的各种方法 可以将F-18的损失减少到不显著的值。在此处所公开的另一种变型中是流通型反应器。流通型反应器包括基于管道或 长螺旋形片中通道或完全不同的架构的传统类型。这样的可能性包括但不限于与Gillies 等人的"Microfluidic technology for PETradiochemistry“ Applied Radiation and Isotopes(2006)64 :333-336 以及 Gillies 等人的“Microfluidic reactor for the radiosynthesis of PETradiotracers，，Applied Radiation and Isotopes (2006)64 325-332报道的类似的圆柱形反应器。如本领域技术人员所公知的那样，可以将附加的新颖 性添加到任一类型的反应器以增加反应速率。这些添加可以包括但不限于通道或反应器的 表面上的某些几何形状，其将扰动引入到移动液体中或简单地指导流动。也可以使用将一种流体喷射到另一种流体中的原理。如在此所公开的，还有可能产生混合的批处理-流动反应器，在该反应器中第一 液体在保持环绕的低容量环路中循环。在该环路中的一个点处，第一液体与作为流通型试 剂的第二液体接触。第一和第二液体以层流的模式彼此接触，并且随后在一定距离之后分 开。该方法使得关键的试剂与中间产物能够被保持在不离开芯片的浓缩的溶液中，而流过 其他(便宜的和非限制的)试剂。还有可能结合这样的机构来俘获氟化物，其中氟化物从 稀释的流动溶液被传送到浓缩的再循环溶液中。可以在一些或所有提纯阶段期间应用类似 的原理。可替换地，可以在流通型或静态批处理反应器中创建其他主动混合机构。根据本发明的一个示例实施例，另一种半批处理方法基于“Hypervap”技术。 Hypervap允许试剂被连续地灌注到反应器中，在该反应器中它们被浓缩。从单个浓缩溶液， 通过改变试剂和气体流动来将期望的量的试剂带入到反应器中。该特定试剂以相同的容量 (其也可以被控制)保留在反应器中。此处，在一个室中在围绕该室快速地移动的溶液中发 生反应。尽管产物可以作为一个批次每个运行仅收集一次，但在运行期间所使用的试剂的 量可以改变。该方法可以为研究和开发以及生产应用带来价值。在此处所描述的另一种变型中，提供附加的有益特征来处理诸如延伸的材料传 送、限制的溶剂交换能力和低效率的F-18俘获和释放之类的问题。根据本发明的示例实施 例，该芯片实现了对稀释溶液的高效浓缩。这些优点部分地是由于在根据本发明的实施例 的集成设备中与材料传送相关联的损失被减少这一事实。结合俘获和释放系统例如可以起 到大约99%或更大的效率，并且提高了在多个所公开的系统上观察到的总产量。这一效率 是通过几个因素实现的。首先，离子交换床(例如利用AG1-X8或另一种树脂包装的)的容 量是最小的(例如4uL的总容量和小于2uL的空容量)，这导致15微升洗脱包含多个柱容 积的洗脱液。第二，氟化物的俘获和释放以相反的方向发生，在俘获期间大多数F-18在柱 的开始处被浓缩，并且在释放期间没有必要与柱的剩余部分平衡。第三，释放的溶液被分 成小的馏分(例如大约IuL或更小)，这允许最大浓度的F-18在没有与剩余部分混合的情 况下行进到第一少量馏分中，从而允许每个随后的馏分利用新一批洗脱液而不是利用浓缩 的F-18溶液来将前一个馏分之后的遗留物擦除。已观察到高达99. 8%的总俘获和释放效 率。当使用离子交换柱时，熔块的选择会是非常重要的。例如，金属熔块可以对俘获和释放 产生负面影响，特氟隆熔块可以被容易地降解，而即使溶液被过滤PEEK熔块也会容易导致 阻塞。根据本发明的一个示例实施例，UHMW PE(超高分子量聚乙烯)已被确定是最优的熔 块材料。在此结合的、在流通型模式的一些实施例中的电化学的俘获和释放机构是非常有 益的。在其他实施例中，洗脱容积可以更小，例如10uL、5uL或2uL。对于流通型设备和批处理设备二者来说，优化的设备是使用高惰性和高技术的材 料制备的。这样的材料可以包括但不限于基于PFPE的材料(全氟聚醚)或实验性的ROMP。 在本发明的另一个实施例中，公开了这样的设备该设备使得能够在同一芯片上执行多个 反应，包括在使用芯片的不同区域时反应同时运行。许多新颖的生物标记物涉及具有中间产物提纯的更复杂的合成。为了适应这样的 路线，根据本发明的示例实施例的设备被设计成具有允许中间产物的HPLC提纯的快速主 动浓缩机构。这样的设备还可以包含具有适合于该过程的不同步骤的不同容积或特征的 多个反应器。这样的系统的一个优点是所有的东西都被集成在一个设备中，因此最小化了材料传送并且消除了对稀释的需要。依赖于类似于Hypervap的原理的浓缩设备可以允许 溶液的连续浓缩，其中随着溶剂被蒸发，溶液被馈送到小室中。可替换地，可以在片上设计 大的容器/室，但是在这样的实例中，在蒸发之后，可能难以从具有大的表面积的壁收集材 料。在一个示例实施例中，提供了设备/仪器组合，其能够同时执行多个反应。在这样 的配置中，几个批次可以在提纯阶段组合产物。可替换地，几个批次可以被交错，以允许在 反应混合物源自不同反应器的情况下在相同柱上的提纯的顺序运行。在一种变型中，在此公开的设备中使用诸如pDCPD( —种具有良好加工特性的刚 性透明聚合物)之类的聚合物。此外，采用替换的制造方法导致更快的生产和更好的芯片 特性。这样的方法可以包括但不限于热压印、注射成型或蚀刻。还有可能结合固体支撑物 上的反应，其中非放射性的试剂被固定，或者分子被标记(随后在提纯之后分开)。在此公开的控制芯片的仪器可以是自屏蔽的，并且能够经由管道或指管接收标记 的探针。在后一种情况下，指管可以被屏蔽并且插入到仪器中，而不暴露给操作者。在一个示例实施例中，每个试剂和/或溶剂可以从各自的试剂/溶剂源被递送到 合成芯片。在这种情况下，每个试剂/溶剂源可以具有管道被插入其中的两个端口 入口 和出口。入口管道可以位于流体表面之上，并且与被连接到加压的或测定的惰性气体供应 (例如氮或氩)的电子控制的三路阀流体连通。通过允许不同的流速，每个试剂/溶剂可以 具有它自己的单独可控的压力，从而实现灵活性。每个试剂/溶剂源的出口管线(或出口 通道)可以是一根管道，其在试剂指管的底部具有一个端部并且朝向微流体芯片。连接到 入口的三路阀可以被打开，使得试剂/溶剂指管被加压并且试剂/溶剂被推入到出口管线 中，或者它可以被排出以使试剂/溶剂指管对大气打开并且被减压。源自试剂/溶剂指管的管线(或通道)可以通过附加的电子控制的三路阀到达合 成芯片，使得“清洗”溶剂和/或惰性气体(氮或氩)可以被引导朝向合成芯片，以在合成 运行结束时清洁和干燥一个或多个管线。干燥管线有助于避免在从接口适配器移除和重新 安装芯片时的液体泄漏。干燥还有助于避免随后的运行被先前运行的部件污染或者试剂被 清洁溶剂稀释。此外，止回阀被放置在到合成芯片的入口管线中，以确保万一存在任何泄漏 的微流体芯片阀(或在不正确的时间疏忽地开关阀)的话没有回流到试剂/溶剂指管中。在一个实施例中，试剂/溶剂以预填充的指管分别被加载到系统中。这些指管例 如可以是被放置在移动队的注射器和芯片之间的小的ν形指管，并且可以填充有在单个运 行中在芯片上以其整个容积被使用的试剂。保持这些指管的固定物可以具有到达ν形指管 的最底部并且被连接到通向芯片的管道的销。保持指管的固定物中的另一个端口可以被连 接到N2注射器，该N2注射器可以通过推动N2以可控的方式将液体移动到芯片中。以纳克 或毫克的量使用的试剂可以在这些指管中被称量出，之后用微量吸液管添加溶剂。图观示 出根据本发明一个示例实施例的这样的指管的几何形状。在图观中描绘的“零浪费”试剂 指管可以被用于以精确的量将前体和Krypt0fix2. 2. 2溶液加载到系统中。存在两种方式 将试剂从这样的指管递送到芯片。一种是通过打开片上入口阀和通风孔(用于排出气体的 选出)并且利用试剂后的注射器缓和地移动队。另一种方法消除了注射器的使用。利用打 开的片上阀和关闭的通风孔，小量的压力被施加到ν形指管中的液体的后面，以便随着系 统中的气体的压缩而将该液体推向芯片。随着压力的增加，液体前面的气体被进一步压缩，使得液体移向芯片，并且最终到达并填充反应室。该后一种方法仅在使用片外通风孔阀时 才可以使用。在另一个实施例中，这些试剂/溶剂可以被封装到可以在一个步骤中安装的单个 试剂盒中，或者可以利用每个合成芯片以微小的量来封装以容易地允许不同生物标记物的 合成。然后，不同组的溶剂/试剂和不同芯片配置可以被用于每个期望的放射合成。可替 换地，如果在随后的运行中使用相同的试剂(例如HCl)，则它们可以以大容量加载到系统 中，并且必要时可以利用注射器泵将所测定的量分配给芯片。在另一个实施例中，芯片结合 了仅允许在单个运行中使用一定量的被过分使用的试剂的测定机构。这样的机构可以基于 表面张力或其他特性。在一个示例性系统中，放射性标记物(例如F-18)从回旋加速器通过止回阀被递 送到仪器内部的临时存储指管中。在另一个示例性系统中，每天放射性标记物在易于连接 的含铅指管中或者有可能以固相(例如附着到要被洗脱到仪器内部的临时存储指管中的 离子交换柱)被递送。不能预期操作者将具有他们自己的回旋加速器并且放射性的标记物 的按照需要(例如每天)的递送解决了这一不足。在[F-18]FDG合成的一个实例中，F-18 被提供在靶水的溶液中该溶液首先通过交换树脂以俘获和浓缩F-18 ；然后利用K2CO3溶液 来将该F-18洗脱到微流体合成芯片中。为了最小化从交换柱传送到微流体合成芯片的流 体容积，可以在流体系统的这一部分中使用超低容积(例如0.5yL)的旋转阀。在一个实施例中，在单个运行中使用(从加速回旋器或屏蔽的容器)递送到系统 的放射性核素的整个负荷，而在另一个实施例中，它可以被分成在几个顺序的或并行的运 行中使用的多个部分。俘获氟化物离子的其他方法(例如电化学俘获，比如在美国顺 序 号 60/950,976 “Microfluidic Radiosynthesis device relying on electrochemicaltrapping and release of F_18in its isotope concentration step，， 中公开的)可替换地可以容易地被集成在根据本发明实施例的系统中。利用电化学俘获、 控制器，并且通过扩展，计算机可以附加地控制在该设置中必须的高压供应。在合成芯片中制成的放射性标记的产物可以通过提纯系统(例如柱)利用溶剂被 洗脱到最终的收集指管(或产物接收器)中，并且可以被稀释成用于分析和/或注入到病 人体内所需的容量。在一个实施例中，产物接收器位于固定在仪器外部的含铅指管或注射 器中，以便容易且快速地去除和递送到病人或用于进一步的分析。可替换地，产物可以被洗 脱到注入环路中，产物从该注入环路被加载到HPLC柱上，并且然后可以经历HPLC提纯。可以将附加的电子控制的三路阀放置在到微流体合成芯片的溶剂(例如水)的路 径中。在一个位置处，该阀可以允许溶剂流入到合成芯片中。在另一配置中，它可以允许液 体来自合成芯片并且流向废物。可以在冲洗/清洁阶段期间使用该阀。冲洗溶剂和气体 (氮或氩)可以流过合成芯片以排出并清洗芯片。在一个实施例中，可以在不拆卸该系统以 及在不移动屏蔽的情况下利用溶剂冲洗整个系统。根据本发明一个实施例的自动化系统还控制集成在微流体芯片中的阀。驱动这些 阀中的机械致动销的气动活塞通过压缩空气(或另一气体)来驱动，该压缩空气(或另一 气体)是根据需要由电子阀控制的。本领域中公知的许多合成器采用气压致动弹性阀或气动阀。此外，有大量文献公开了通过各种致动方法来控制微流体阀。例如参见美国2002/0127736 "Microfluidic devices and methods of use”，其通过引用被整体结合于此。在一个方面中，根据本 发明实施例的微流体设备采用能够在高压下高效工作的机械阀(例如在美国专利公布 No. 2007/0051412中公开的那些，该专利公布通过引用被整体结合于此)。微流体芯片的细节以及经由可以被结合在当前公开的系统中的死体积旁路机 构的溶剂递送在美国顺序号 11/862，167 “System and Methodfor Interfacing with a Microfluidic Chip”中进行了讨论，该申请通过引用被整体结合于此。每个入口的旁路部分可以被连接到止回阀，然后被连接到单个电子控制的死体积 旁路阀。在一个实施例中，可以处于自动控制下的系统部件包括惰性气体递送源、温度控制 系统、压力控制系统、以及合成芯片上的一个或多个阀。可以通过使用各种电子硬件仪器和设备来控制在此公开的硬件。例如，基于 PC-104的系统可以与16个模拟输入、10个模拟输出、8个数字输入和48个数字输出一起使 用。控制器可以运行例如嵌入式Windows-NT软件，该嵌入式Windows-NT软件经由以太网 连接与运行FIX32自动化软件的标准PC通信，该FIX32自动化软件是一种自动化语言，其 允许简单构建图形界面以便可视化在硬件中发生的事情并且控制各种阀和其他部件。该界 面可以允许各种操作模式，例如全自动的、手动的或步进式的操作。在一个实施例中，控制软件可以访问各个数字输出(例如两路和三路阀、片上阀、 温度控制系统、加热器使能、冷却器使能、真空系统、旋转注入器和其他系统部件)以及模 拟输出(例如温度设定点以及其他输出)。模拟输入(例如反应器温度、通风孔通道压力、 放射水平)可以缩放成工程单位以便在主屏幕上进行监视。除了在此描述的交互性图形界面之外，几十个脚本使得在此所描述的过程步骤自 动化。每个子程序可以执行一个简单操作序列，例如改变阀的状态、等待固定量的时间、或 等待特定值的输入(例如加热到反应器达到规定的温度)。根据本发明实施例的系统能够 可重复地产生提纯的人类尺度的量的FDG，例如以半自动的(利用计算机屏幕上的按钮启 动放射合成的每个步骤)方式。在全自动系统中，可以优化所需的反应时间，并且例如在FIX32中可以写出简单 的脚本以顺序执行所有操作。一个工作实例可以涉及自动的单元操作，例如填充，其又涉及 多个子步骤。“单元操作”脚本可以被设计成“参数化的”。也就是说，在单个地方，操作者可 以设定流动时间、反应时间和加热温度。然后自动的脚本可以读取所有的信息并且相应地 调节合成运行。自动的操作也可以例如通过简单的用户点击作为用户界面的一部分的“开 始”图标而被启动。根据本发明实施例的系统提供在产生提纯的PET放射性示踪剂的微流 体设备上的整个放射合成循环的全自动免手动操作。在一个实施例中，该仪器是便携式的， 其不具有外部部件并且是自屏蔽的，也就是说，它不需要独立的热室。在又一个实施例中， 该仪器包括内部过滤器，其能够在没有任何附加排气装置的情况下进行操作，即不需要通 风橱的真正的桌面操作。根据本发明一个示例性实施例，可以使用PC、可编程逻辑控制器(PLC)和以 Visual Basic编写的软件控制程序来控制在此公开的硬件。PLC可以使用6个模拟输出、 8个模拟输入、M个继电器输出、18个数字输入、17个数字输出以及梯形逻辑程序来控制仪 器中的所有I/O。标准PC使用例如Visual Basic控制软件可以控制PLC，并且使用串行通信可以控制8个精密的注射器泵。这提供了非常详细的图形界面，从而允许可视化在硬件 中发生的事情，并且控制各种阀、泵、加热器和其他部件。该界面还可以允许各种操作模式， 例如全自动、半自动和手动。根据一个示例实施例，在手动操作模式中，控制软件可以允许通过来自用户界面 屏幕的按钮点击和文本输入来对仪器中的所有部件和过程进行单独控制。根据一个示例实施例，在半自动操作模式中，可以使用被适配成用于各种过程 (例如初始化、灌注、填充、蒸发、水解、氟化作用以及其他)的自动控制的各种子例程。而 且，每个自动步骤可以允许特定值的输入(例如温度、压力、流速、容量和时间)。根据一个示例实施例，在全自动操作模式中，系统利用单个按钮的点击来提供在 产生提纯的PET放射性示踪剂的微流体设备上的整个放射合成循环的全自动免手动操作。 如果期望的话，可以在反应的开始时输入所需的反应值。也就是说，默认值可以改变，并且 操作者可以在开始反应之前设定流动时间、反应时间、温度、压力和容量。然后自动的脚本 可以读取所有的信息并且相应地调节合成运行。在一个实施例中，该仪器是便携式的，其不 具有外部部件并且是自屏蔽的(也就是说，它不需要独立的热室)。在又一个实施例中，该 仪器包括内部过滤器，其能够在没有任何附加排气装置的情况下进行操作，即不需要通风 橱的真正的桌面操作。在一个实施例中，可以从预填充的各个指管或从预封装的一次性使用的盒递送一 个或多个试剂。在一个实施例中，可以在不拆卸的情况下清洁该便携式系统，因此，反应室 以及试剂、产物和废物通道中的每一个都可以被清洁，可选地以自动的方式清洁。在不需要 硬件变化的情况下，可以容易地改变所产生的放射性示踪剂的身份(identity)。在一个实 施例中，微流体合成芯片可以被替换。在一种变型中，可以通过打开铅屏蔽中的单个门(与 拆卸整个屏蔽相反)来执行合成芯片的替换。在另一个实施例中，最终产物指管可以位于 单独屏蔽的容器中，使得取得该产物的操作者不被暴露于来自仪器的剩余放射。放射屏蔽集成的屏蔽是使得在此公开的仪器独立于传统的热室和放射性药物的 一个特征。在一个实施例中，屏蔽由箱构成，该箱由18个联锁的0. 565”厚的铅面板建造(总 共20001b)。根据本发明的另一个示例实施例，设备的屏蔽以局部化的方式实现。因此，与 封装整个设备(这增加了设备的重量并且使电子仪器暴露在放射中)相反，可以实施局部 屏蔽来仅覆盖放射处理部件和检测器，例如离子交换柱、芯片和F-18源指管。这样的布置 使用了显著较少的屏蔽材料，同时保持对电子部件的保护。可替换地，如果期望的话，仪器 可以被设计成具有使得它能够适合在适当屏蔽的小型单元(mini-cell)内部那样的尺寸。 与这样的局部屏蔽相关联的一些优点可以被总结如下·便携式并且轻的仪器( 3001b)；·不需要增建具有热室的实验室；·保护电子仪器免受放射损坏；·允许仪器的放置远离回旋加速器的“插入式”装运容器(pig)；·在用户不暴露的情况下运送仪器；·通过使用分隔的设计来将检测器与系统的剩余部分隔离，这还允许在不将用户 暴露于仪器内部的其他放射源的情况下去除产物；·在不需要打开屏蔽的情况下进行多个连续的运行的能力，因为试剂指管可以被放置在屏蔽的外部；·顶部的容易的开口(hatching)机构，其允许在不需要过多的力(以便举起重的 屏蔽)的情况下访问内部(屏蔽的)区域，因为该部分在容易滑行的导轨上；以及·屏蔽是均勻的，从而从所有角度提供保护。在另一个实施例中，仪器包括热交换器，其允许通过电阻加热器快速加热反应室， 以及通过涡流冷却器中的空气冷却反应室。根据本发明的一个实施例，计算机系统或外部的输入设备可以被耦合到程序存储 设备和控制器。控制器可以被耦合到合成芯片上的至少一个阀、惰性气体递送源、温度控制 系统、压力监视器和/或真空系统。通用计算机系统包括处理设备、系统存储器、将系统存储器耦合到处理设备的系 统总线、存储设备(比如硬盘驱动器、例如从可移动磁盘读取或写入到可移动磁盘的磁 盘驱动器、以及例如用于读取CD-ROM盘或从其他光介质读取或写入到其他光介质的光盘 驱动器)。该存储设备可以通过存储设备接口(例如硬盘驱动器接口、磁盘驱动器接口和 光驱动器接口)连接到系统总线。尽管对计算机可读介质的描述是指硬盘、可移动磁盘和 CD-ROM盘，但是应该认识到，可以使用通过计算机系统可读的并且适合于期望的最终目的 其他类型的介质，例如磁带盒、闪存卡、数字视频盘等。用户可以将命令和信息输入到通用计算机系统中或者将图形信息输入到通用计 算机系统中。具有显示屏幕的显示设备(例如监视器)经由接口连接到系统总线。除了显 示屏幕之外，通用计算机系统还可以包括其他的外围输出设备。通用计算机系统可以使用 到一个或多个远程计算机系统(例如服务器、路由器、对等设备或其他公共网络节点)的逻 辑连接在连网的环境中操作，并且这样的系统可以包括关于通用计算机系统描述的任何或 所有元件。当在局域网(LAN)环境中使用时，通用计算机系统通过网络接口被连接到LAN。当 在WAN连网环境中使用时，通用计算机系统通常包括调制解调器或用于通过WAN(例如因特 网)建立通信的其他装置。可以是内部或外部的调制解调器可以经由串行端口接口被连接 到系统。在连网的环境中，关于通用计算机系统所描述的程序模块或其部分可以被存储在 远程存储器存储设备中。应该认识到，所示出的网络连接是示例性的，并且可以使用在计 算机系统之间建立通信链路的其他装置。还应该认识到，应用模块可以等同地实施在主机 或服务器计算机系统上，而不是在通用计算机系统上，并且可以通过不同于CD-ROM的装置 (例如通过网络连接接口的方式)等同地传输到主计算机系统。存储在计算机系统的驱动 器中的程序模块可以控制通用计算机系统如何工作并且与用户、与I/O设备或与其他计算 机的交互。程序模块可以包括例程、操作系统、目标应用程序模块、数据结构、浏览器和其他 部件。应该认识到，没有描述特定的编程语言来实现在“具体实施方式
”中所描述的各种 过程，因为认为在此描述的操作、步骤和过程已被充分公开，以允许本领域普通技术人员实 行本发明的示例性实施例。此外，存在可以在实行示例性实施例时使用的许多计算机和操 作系统，因此没有提供将适用于所有这些许多不同系统的详细的计算机程序。特定计算机 的每个用户应该知道对该用户的需求和目的最有用的语言和工具。此外，该方法可以以计算机实施的过程以及用于实行这些过程的装置的形式来具体化。上述方法也可以以包含指令的计算机程序代码的形式来具体化，所述指令被包括在 有形介质(例如软磁盘、CD-ROM、硬盘驱动器或任何其他计算机可读存储介质)中，其中当 该计算机程序代码被加载到计算机中并且由计算机执行时，计算机变成用于实行本发明各 实施例的装置。具有可重编程存储装置(例如闪存)的现有系统可以被更新以实施本发明 各实施例。上述方法还可以以计算机程序代码的形式具体化，例如该计算机程序代码被存 储在存储介质中、被加载到计算机中和/或由计算机执行，或者通过某种传输介质(例如 通过电连线或电缆、通过光纤或经由电磁辐射)传输，其中当该计算机程序代码被加载到 计算机中并且由计算机执行时，计算机变成用于实行本发明各实施例的装置。当在通用微 处理器上实施时，计算机程序代码段可以配置微处理器以便整体或部分地创建特定逻辑电 路。示例实施例芯片的设计图1示出根据本发明一个示例性实施例的微流体芯片。图1中所描绘的示例性反 应器10位于芯片90的中部，并且具有圆柱形形状，其尺寸是5mm宽以及3mm高。虽然这 导致60 μ L的反应器容积，但是不将反应器填充到最大容量可能是有利的，因为将反应器 填充到最大容量可能导致溶液损失到通风孔和出口中。例如，使用30-45 μ L的溶液可以提 供用于适当操作的合适的量。当反应器被部分填充时，在液体上方存在足够的空间以允许 将蒸气携带离开芯片的氮气的恒定流动。反应器10被固定在芯片90的中部，并且与反应器的一个或多个入口 20流体连 通。如图1所示，芯片可以包含与该芯片的顶部95和底部99 二者物理接触的0形环30。 从反应器10的通风经由由阀柱塞50控制的通风通道40完成，阀柱塞50进一步与通风孔出 口 60流体连通。溶剂经由由阀柱塞55控制的溶剂入口 70被添加到反应器10，阀柱塞55 与溶剂旁路出口 65流体连通。布置在反应器之下的是位于加热器开口 80处的加热器(未 示出)。阀在本发明一个示例实施例中，反应器垂直装设有6个流通道。其中四个流通道 递送试剂，两个用来洗脱产物。因为没有膜用作密封，所以阀被设计成与该芯片一起使用。 通过侧面进入芯片的阀柱塞在其行进的管筒中产生密封。可以通过软的惰性材料(例如特 氟隆)在柱塞的尖端处产生这些密封；本领域技术人员还知道其他适当的材料。当阀处于 关闭位置时，柱塞被一直插入并且压向反应器附近的硬停止器(hardstop)。穿过阀管筒的 垂直通道使得试剂递送成为可能。在“阀关闭”的配置中，试剂被递送通过芯片的顶部。柱 塞尖端的较薄部分允许试剂(以及在填充期间由试剂推出管道的空气/气体)通过芯片的 底部离开。当柱塞被收回时，入口具有到反应器的畅通通路。有必要关闭出口上的外部阀 以防止在填充反应器时试剂继续选出。在一个可替换示例实施例中，外部阀是可选的。这样的设计使得试剂入口和出口 沿着管筒交错，从而当柱塞被收回到某一位置时，仅入口取得到反应器的畅通通路，而出口 被阻塞。在此提供根据本发明实施例的示例性阀的更多细节。加热器在一个示例性实施例中，热可以从珀尔帖设备或类似设备通过插入到直 接在反应器下面的圆柱开口的铝块被传送到反应器。这样的布置允许快速加热和冷却反应 器的内容物。部件。芯片包括可以以限制或消除在它们接合处的泄漏的方式压配合在一起的两个部分或部件。在一个示例性实施例中，0形环可以被放置在两个部件的接口处以消除泄 漏的可能性。放射性测试已经确认，极少甚至没有材料接触该0形环。因此，在本发明一个 示例实施例中，可以省略0形环。芯片的顶部部件起反应器的“盖子”的作用。当盖子被设 计得太大时，这允许通过螺丝钉将芯片固定在一起。图2(A)到2(C)示出从不同视角的一 个这样完全组装的芯片。应该注意，尽管如图1所示的本发明的示例性实施例包括单个反 应器，但是可以在单个芯片中实施多于一个的反应器。这样的实施能够实现反应室的并行 操作，这可以被用来进行相同的或不同的反应。通风孔。反应器的顶部具有两个开口，它们由作为用于氮气的入口和出口的各个 阀控制。使氮气在反应器中的溶液上方流动使溶剂甚至能够在环境温度下快速蒸发。关闭 这两个通风孔通道使得反应器用作“密封的管道”，从而允许在没有溶剂蒸发的情况下发生 反应，并且进一步允许反应混合物过热至相应溶剂的沸点之上。在另一个实施例中，反应室 可以被加压以促进反应。示例实施例用于制备isF-FDG的芯片A的使用图3概述了在利用诸如上面所述的一个反应器之类的反应器来合成[F-18]_FDG 中涉及的一系列示例步骤。在此所述的设备允许蒸发在很短的时间内发生，并且总运行时 间由标记前体的反应性来确定。通过使用根据本发明实施例的示例设备，用于FDG的总合 成时间已被显示为在优化之后低于20分钟。在步骤1中，在阀102和108关闭且阀104和106打开的情况下，靶水通过离子交 换盒110以便从稀释溶液中俘获F-18。在步骤2中，在阀104和106关闭且阀102和108打 开的情况下，K2CO3被释放到进入反应器的浓缩溶液中。在发生该递送之后，控制F-18入口 的阀108关闭。并且在步骤3中，从通道112递送K222/MeCN溶液。在试剂被混合之后，氮 气开始流过反应器顶板中的端口(未在图3中示出)。在步骤4中，溶剂快速蒸发从而剩下 包含[F-18]KF/K222复合物的残留物。蒸发通常足够高效，从而不需要利用乙腈(MeCN)的 后续干燥步骤(其在常规系统中很常见)。在步骤5中，前体(三氟甘露糖)通过通道116 被递送到反应器(在环境温度下)。所得到的反应混合物被加热，从而允许其沸腾几秒钟以 实现混合并再次溶解残留物。然后，关闭所有的通风孔，并且反应混合物被过热到140°C。 在冷却之后，溶剂通过氮气的流动被蒸发。在步骤6中，通过将乙醇HCl带入到反应器中来 实施脱保护。乙醇是一种帮助疏水的残留物溶解在酸中的溶剂。再一次，加热反应混合物， 然后溶剂被蒸发从而剩下FDG的残留物。产物洗脱的最后步骤(未在图3中示出)在水从 一个通道118进入反应器并且从另一个通道120带出产物时发生。当前芯片的优化研究、 理论计算和测试已支持了下面的理论在洗脱液进入和离开通道位于与反应器的周边相切 时洗脱最有效，但是其他配置也是可能的。远程操作为了适用于放射合成，该设备必须远程地操作以避免操作者暴露于放 射能。在一个示例性实施例中，或者在冷运行期间或者在利用痕量级放射能的测试运行期 间，阀柱塞可以被手动地移动。在一个示例性实施例中，依赖于气动致动的致动器可以被构 造在芯片周围以允许手动但远程的操作。图4(A)示出具有手动(但远程)气动致动器的一 个示例性设备的图。图4(B)示出利用上面提到的致动器的一个实际的示例性设备。在一个 配置中，安装在刚性平台上的数对压力缸可以单独地驱动柱塞进入芯片和从芯片出来。这 样的设计需要仅单个气体供应和一系列翻转开关，这相对容易实施。可替换地，可以使用双向气缸来使柱塞来回移动。上述芯片已被用于[F-18]_FDG的成功制备，从而显示出优于前些代的性能并且 在一些方面超过了常规的化学模块。表1示出在[F_18]FDG放射合成中与芯片相关联的示 例性性能特征。表1.在[F_18]FDG放射合成中的示例性芯片性能
权利要求
1.一种用于放射合成放射性标记的化合物的微流体芯片，包括反应室；连接到所述反应室的一个或多个流通道；连接到所述反应室的一个或多个通风孔；以及一个或多个集成阀，用于实现进出所述反应室的流的控制。
2.根据权利要求1所述的芯片，其中所述反应室位于所述芯片的压配合在一起的反应 器部分和盖子部分内。
3.根据权利要求2所述的芯片，其中所述盖子部分的至少一部分是透明的。
4.根据权利要求2所述的芯片，其中所述盖子部分包括框架内的玻璃窗。
5.根据权利要求2所述的芯片，还包括被配置成实现产物到所述反应室的递送的接□。
6.根据权利要求5所述的芯片，其中所述接口被连接到所述反应器部分。
7.根据权利要求1所述的芯片，其中所述反应室的底板包括弯曲的部分。
8.根据权利要求1所述的芯片，其中所述芯片具有六边形形状。
9.根据权利要求1所述的芯片，还包括用于加热所述反应室的加热器。
10.根据权利要求9所述的芯片，其中所述加热器包括加热元件、电阻加热器、散热器 加热器、微波加热器、以及用于将热远程地递送到所述反应室的激光器中的至少一个。
11.根据权利要求9所述的芯片，其中所述加热器通过在所述芯片的基底中的开口被 耦合到所述芯片。
12.根据权利要求11所述的芯片，其中气隙使所述加热器与所述开口的侧壁分开。
13.根据权利要求9所述的芯片，其中所述加热器与所述反应室分开大约250微米的部分。
14.根据权利要求13所述的芯片，其中所述部分包括掺杂的DCPD材料。
15.根据权利要求1所述的芯片，其中所述阀由气动致动器或螺线管控制。
16.根据权利要求1所述的芯片，其中所述阀包括具有由一个或多个脊分开的一个或 多个薄部分的双端口柱塞。
17.根据权利要求1所述的芯片，其中所述阀包括具有薄金属部分、尖端以及被适配成 防止气体从所述反应室逸出的一个或多个0形环的柱塞。
18.根据权利要求1所述的芯片，还包括集成在所述芯片中的离子交换柱。
19.根据权利要求1所述的芯片，还包括集成在所述芯片中的HPLC。
20.根据权利要求1所述的芯片，还包括集成在所述芯片的接口部分中的HPLC。
21.根据权利要求1所述的芯片，其中所述反应室具有圆柱形形状，并且容积大约是60 微升。
22.根据权利要求1所述的芯片，其中所述芯片被配置为不具有管道延伸的封闭系统。
23.根据权利要求1所述的芯片，其中所述芯片还被适配成与流体及气体的递送和去 除的网络相连通。
24.根据权利要求23所述的芯片，其中使用一个或多个注射器来将流体或气体中的至 少一个递送到所述芯片。
25.根据权利要求M所述的芯片，其中所述注射器位于具有液体内容物的一个或多个指管的下面，以实现液体到所述芯片的高效递送。
26.根据权利要求M所述的芯片，其中所述注射器被用来将气体递送到所述芯片。
27.根据权利要求23所述的芯片，其中所述网络被适配成利用预填充的单个指管和预 封装的盒中的至少一个来操作。
28.根据权利要求27所述的芯片，其中所述盒包含足够用于所述芯片的单次使用的预 先测量的量的试剂。
29.根据权利要求23所述的芯片，其中通过逐渐增大对关闭的通风孔的压力来实现液 体的可控递送。
30.根据权利要求1所述的芯片，其中通过使气体在所述反应室内部的溶液上方流动 来实现溶剂蒸发和蒸气去除。
31.根据权利要求30所述的芯片，其中所述气体是氮气。
32.根据权利要求1所述的芯片，其中通过关闭所述通风孔并且利用加热器加热所述 反应室来实现所述反应室的内容物的过热。
33.根据权利要求32所述的芯片，还包括在应用所述加热器之前对所述反应室进行加压。
34.根据权利要求1所述的芯片，还包括集成的溶剂去除模块。
35.一种用于自动地放射合成放射性标记的化合物的便携式设备，包括 微流体芯片；试剂源，其包括与所述芯片流体连通的至少一个试剂； 流体递送和去除网络；控制器，其被适配成控制所述网络的操作；以及 局部放射屏蔽，用于屏蔽所述设备的一个或多个放射关键部件。
36.根据权利要求35所述的设备，还包括用于监视所述微流体芯片内的反应室的照相机。
37.根据权利要求36所述的设备，还包括被适配成根据从所述照相机接收到的信息来 识别一个或多个步骤的完成的机器视觉系统。
38.根据权利要求37所述的设备，其中一旦第一步骤完成就立即开始第二步骤。
39.根据权利要求35所述的设备，其中所述设备被配置成以批处理模式操作。
40.根据权利要求35所述的设备，其中所述设备被配置成以流通模式操作。
41.根据权利要求35所述的设备，其中所述设备被配置成以混合的批处理-流通模式 操作。
42.根据权利要求35所述的设备，其中对离子交换柱和F-18源中的至少一个实现所述局部屏蔽。
43.根据权利要求35所述的设备，其中所述控制器包括可编程逻辑控制器和用户接
44.根据权利要求43所述的设备，其中所述用户接口被配置成实现所述设备的手动操 作和自动操作中的至少一个。
45.根据权利要求35所述的设备，还包括用于去除废气的一个或多个内部过滤器。
46.根据权利要求35所述的设备，其中所述局部屏蔽防止用户暴露于由该用户进行的多个合成运行中的放射。
47.根据权利要求35所述的设备，其中所有加载的试剂根据零浪费系统被消耗。
48.根据权利要求35所述的设备，还被适配成提供对[f-18]氟化物从离子交换柱的高 效洗脱。
49.根据权利要求35所述的设备，还包括试剂的自测定。
50.根据权利要求35所述的设备，其中所述控制器被适配用于所述设备的全自动操作。
51.一种用于放射合成放射性标记的化合物的方法，包括 将一个或多个试剂引入到微流体芯片中，所述芯片包括反应室，连接到所述反应室的一个或多个流通道， 连接到所述反应室的一个或多个通风孔，以及一个或多个集成阀，用于实现进出所述反应室的流的控制；处理所述(多个)试剂以生 成放射性标记的化合物；以及收集所述放射性标记的化合物。
52.一种包含在计算机可读介质上的程序代码，所述程序代码包括用于使控制器实施 用于使用微流体芯片来放射合成放射性标记的化合物的方法的指令，所述方法包括将一个或多个试剂引入到反应室中；操作合成系统来响应于预定算法处理所述(多个)试剂以生成放射性标记的化合物；以及收集所述放射性标记的化合物。
全文摘要
公开了用于以快速、高效和紧凑的方式全自动地合成用于例如通过正电子发射断层摄影术(PET)成像的放射性化合物。特别地，本发明的各种实施例利用流过反应器的不受限制的气体流对微流体设备上的整个放射合成循环提供自动的、独立的、无需手动的操作，该放射合成循环从靶水开始并且在比常规化学系统短的时间段内产生提纯的PET放射性示踪剂。因此，本发明的一个方面涉及用于放射合成放射性标记的化合物的微流体芯片，其包括反应室、连接到所述反应室的一个或多个流通道、连接到所述反应室的一个或多个通风孔、以及用于实现进出所述反应室的流的控制一个或多个集成阀。
文档编号B01J19/00GK102083525SQ200880011623
公开日2011年6月1日 申请日期2008年4月14日 优先权日2007年4月12日
发明者A·M·埃利扎罗夫, C·E·鲍尔, H·科尔布, L·迪纳, R·M·范达姆, R·米拉黑, S·福德, 张建中 申请人:美国西门子医疗解决公司