专利名称：纯化盐酸阿莫罗芬的方法
技术领域：
本发明涉及工业生产方法的领域，且特别地涉及工业生产盐酸阿莫罗芬的方法。
背景技术：
式(I)化合物盐酸阿莫罗芬(AMF · HCl)是用于具有抗真菌性质的局部用制剂的
具有杀真菌作用的药物活性成分。
权利要求
1.一种通过反相制备型高效液相色谱法(制备型-HPLC)来纯化盐酸阿莫罗芬的方法，所述方法由具有高于90 %的纯度且含有< 5%的盐酸B印romoline和< 3 %的丁苯吗啉的粗盐酸阿莫罗芬开始，用于获得具有高于99. 5%的分析型HPLC纯度级别且杂质 B印romoline、丁苯吗啉和其它检测到的杂质的每一种的含量低于0. 的纯盐酸阿莫罗芬产物，所述方法具有在用流动相洗脱前，被包括在每克载入柱中的粗盐酸阿莫罗芬 70-130g固定相的范围内的投料配比；且所述方法使用的流动相是水和水混溶性有机溶剂的混合物，其中所述流动相中的有机溶剂的量被包括在5-95wt%的范围内。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述固定相包括具有18个碳原子(C18)的烷基配体。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述流动相中的有机溶剂的量被包括在 50-90wt%的范围内。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂选自由乙腈、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇组成的组。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中当所述流动相包括酸性水时，所述流动相用合适的盐被缓冲在包括在2-7. 5范围内的pH下，否则当所述流动相只包括水时，其不含任何盐。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中起始的粗盐酸阿莫罗芬通过合成方法来制备，所述合成方法包括I.制备阿莫罗芬碱，其通过B印romoline与-2-氯-2-甲基丁烷在选自由FeCl3或AlCl3组成的组的Friedel-Crafts催化剂的存在下烷基化；或-2-甲基-2- 丁醇在作为Friedel-Crafts催化剂的浓硫酸的存在下烷基化；所述烷基化的特征在于在高于_20°C且低于0°C的温度T下进行的事实；II.通过用盐酸处理，由如从Friedel-Crafts烷基化(I)获得的阿莫罗芬碱制备粗盐酸阿莫罗芬。
7.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(I)详细地通过以下步骤进行(a)在包括在20°C到40°C之间的温度下，将盐酸B印romoline添加到？化13或々1(13在非质子溶剂中的溶液；(b)在温度T下，将2-氯-2-甲基丁烷添加到从步骤(a)获得的混合物中； (a')在包括在-10°C到0°C之间的温度下，将浓硫酸添加到盐酸B印romoline在非质子溶剂中的溶液；(b')在温度T下，将2-甲基-2- 丁醇添加到从步骤(a')获得的混合物；在所述步骤(b)或(b')之后(c)保持温度T持续足够完成所述烷基化反应的时间。
8.根据权利要求6-7中任一项所述的方法，其中步骤(II)通过以下步骤实现(h)将粗阿莫罗芬碱溶于异丙醇中并添加气态盐酸；(i)使粗盐酸阿莫罗芬在异丙醇中结晶。
9.根据权利要求7-8中任一项所述的方法，其中，在步骤(c)之后且在步骤(II)之前，通过以下步骤后处理反应混合物(d)将水添加到从步骤(C)获得的反应混合物中，保持温度低于10°c；(e)分离有机相(优选二氯甲烷)；(f)用碱性水溶液洗涤所述有机相并分离所述有机相；(g)通过蒸馏除去有机溶剂(优选二氯甲烷)并分离为油性物质的粗阿莫罗芬碱。
10.制备用于药用的高等级盐酸阿莫罗芬的方法，所述方法包括根据权利要求1-9中任一项所述的制备型-HPLC方法。
11.合成制备具有高于90%的纯度且含有<5%的盐酸B印romoline*< 3%的丁苯吗啉的粗盐酸阿莫罗芬的方法，所述方法包括如权利要求6-9中任一项所述的步骤。
全文摘要
本发明涉及一种通过反相制备型高效液相色谱法(制备型-HPLC)纯化盐酸阿莫罗芬的方法，所述方法由具有高于90％的纯度且含有＜5％的盐酸Bepromoline和＜3％的丁苯吗啉的粗盐酸阿莫罗芬开始。该方法包括在等梯度条件下使用包括水和有机溶剂的流动相。
文档编号B01D15/32GK102325572SQ201080008266
公开日2012年1月18日 申请日期2010年2月18日 优先权日2009年2月20日
发明者罗伯托·安杰利, 萨尔瓦托·德玛蒂什, 马可·波森蒂 申请人:辛特克股份公司