利用样本运动的生物流体分析系统的制作方法

专利名称：利用样本运动的生物流体分析系统的制作方法
利用样本运动的生物流体分析系统
本申请要求2010年3月31日提交的序列号为61/319，429的美国临时专利申请和2010年11月29日提交的序列号为61/417，716的美国临时专利申请的权益，其所公开的主要内容通过引用并入本申请。技术领域
本发明总体涉及用于生物流体分析的装置，尤其涉及用于处理具有悬浮成分的生物流体样本的系统。
背景技术：
在历史上，通过将少量未稀释的流体涂在载玻片上并在显微镜下评估该涂片来评估生物流体样本(例如全血、尿液、脑脊液、体腔积液等)的微粒和细胞内容物。可以从这种涂片获得合理的结果，但是细胞的完整性、数据的准确性和可靠性主要依赖于技术人员的经验和技术。
在某些情况下，可以使用阻抗或光学流式细胞仪分析生物流体样本内的成分。这些技术通过使稀释流流过相对于阻抗测量设备或光学成像设备而定位的一个或多个孔来评估稀释的流体样本流。这些技术的缺点在于需要样本的准确稀释和流体流处理装置。
已知，静止地保持了超过给定时间段的生物流体样本(例如全血)将开始“沉降”， 在此期间，样本内的成分将偏离其正态分布。如果静止地保持样本足够长时间，则样本内的成分可以完全沉降且分层(例如，在全血样本中，白血球、红血球和血小板的层可以形成在静止的样本内)。因此，因为样本内的成分分布不是正态分布，所以可能会对样本的分析产生负面影响。
为了克服与血液样本在Vacutainer 管内“沉降”有关的问题，已知是反复地颠倒 Vacutainer 管并允许重力混合样本。对于基本上填满的Vacutainer 管，这种重力技术效果很好，但是对于位于血管内的经受毛细作用力的很小体积的血液样本，这种重力技术是无效的。作用在样本上的毛细作用力大于重力，从而抑制期望的样本混合。
需要提供足以在样本内创建成分和试剂的均匀分布的样本混合的装置和方法。发明内容
根据本发明的一方面，提供一种生物流体分析系统。该系统包括样本盒和分析设备，该样本盒具有至少一个通道，该通道与分析室流体连通或者可被操作成与分析室流体连通。该分析设备包括成像硬件、可编程分析器和样本运动系统。该样本运动系统包括双向流体致动器，该双向流体致动器适用于以使样本内的成分至少基本上均匀地分布的方式， 选择性地使样本块在通道内轴向运动，并且使该块在通道内来回循环。
根据本发明的另一方面，提供一种分析生物流体样本的方法。该方法包括以下步骤a)提供样本盒，该样本盒具有至少一个用于流体样本通路的通道；b)提供分析设备，该分析设备具有成像硬件、可编程分析器和样本运动系统，其中，样本运动系统包括双向流体致动器，该双向流体致动器可操作成选择性地使样本块在通道内轴向运动，并且使该块在通道内来回循环；以及c)利用双向流体致动器使位于通道内的样本块以预定频率循环，直到使样本内成分基本上均匀地分布。
根据下文所提供的且如附图所示的本发明的详细描述，本发明的特征和优势将变得明显。


图I示出生物流体分析设备；
图2为包括外壳的盒的示意性平面视图3为去掉外壳的盒实施方式的示意性剖视图3A为图3中所示的具有计量孔的盒的局部视图4为本发明的盒接口和盒的实施方式的示意性剖视图5为本发明的分析系统的示意图6为本发明的样本运动系统的示意图7为双向流体致动器实施方式的示意图8为双向流体致动器实施方式的示意图9为双向流体致动器驱动器的示意图IOA和图IOB为置于通道中的样本块与作用在该块上的压力的示意图11为示出双向流体致动器的实施方式的去掉外壳的盒实施方式的示意性剖视图。
具体实施方式
参照图I至图3，本发明分析系统20包括生物流体样本盒22和用于分析诸如全血的生物流体样本的自动分析设备24。自动分析设备24包括成像硬件26、样本运动系统 28、以及用于控制样本运动、成像和分析的可编程分析器30。样本运动系统28可操作以操纵流体样本从而确保在分析样本之前，样本内的成分至少基本上均匀地分布在样本内。在本文中，术语“至少基本上均匀地分布”用于描述样本内的成分和试剂的分布，这种分布足以为即将进行的分析提供可接受的精度，例如，将样本混合到一定程度，使得从分析样本中移除的样本子体将包含成分在样本内有代表性的分布，这种代表性的分布是足够准确的， 以避免对即将进行的分析的精度产生负面影响。下文用图解法描述生物流体样本盒22，以示出本发明的效用。本系统20不限于任何特定的盒22的实施方式。在2009年12月18 日提交的序列号为61/287，955的美国专利申请中描述了一种可接受的盒22的示例，其全部内容通过引用并入本申请。然而，本发明不限于以该特定盒22的方式使用。
示例性盒22包括流体样本收集口 32、阀34、初始通道36、次级通道38、流体致动器口 40和分析室42。流体样本收集口 32可以被配置成接收来自表面源(例如，手指刺孔) 或来自样本容器(例如，利用注射针而存放的，等等)的生物流体样本。初始通道36与收集口 32流体连通且尺寸设计成使得存放在收集口 32内的样本通过毛细作用力被引入初始通道36中。在一些实施方式中，盒可以包括溢流孔，该溢流孔被配置成接收且储存超过引入初始通道的量的样本。阀34位于初始通道36中(或者与初始通道36连通)且靠近收集口532。次级通道38与初始通道36流体连通，且在初始通道36的下游。初始通道36和次级通道38之间的交叉处的形状设计成使得存在于初始通道36中的流体样本将不会因毛细作用力而被引入次级通道38中。例如，在一些实施方式中，次级通道38具有纵向均匀的横截面的几何结构，这种结构不允许样本因毛细作用力而运动(例如，参见图3)。在其它实施方式中，次级通道38的位于与初始通道36的交叉的部分具有上述横截面的几何结构，这种结构防止样本的毛细管运动。次级通道38 (或者可以被放置成)与分析室42流体连通。分析室42包括一对间隔的板(其中至少一个是透明的)，这对板被配置成接收位于其之间的流体样本以用于图像分析。次级通道38与分析室42之间的交叉使得流体样本可从次级通道38 被毛细作用力“直接地”或“间接地”引入分析室42，或者可被推入室42中，例如，通过外部压力。可“直接地”将样本引出次级通道38的结构的示例为在次级通道38与分析室42之间延伸的计量通道，该计量通道的尺寸设计成通过毛细管作用吸收流体(或者允许流体借助外部压力流动)。可“间接地”将样本引出次级通道38的结构的示例为位于次级通道38 与分析室42的边缘之间且与次级通道38以及分析室42的边缘均流体连接的前室46 (例如，参见图3)。例如，可借助来自样本运动系统28的压力或者利用重力等使次级通道38内的流体样本流入前室46中。在一些实施方式中，次级通道38可以终止于分析室42处。来自样本运动系统28的动力可用于驱使样本从次级通道38进入分析室42中。
参见图4，流体致动器口 40被配置成接合样本运动系统28，并且允许流体动力(例如，正的空气压力和/或吸力)进入盒22以引起流体样本在盒22内的运动。流体致动器口 40与初始通道36流体连通，例如，借助在阀34的下游的位置50处的通道41。阀34可操作以将收集口 32与流体致动器口 40隔离。流体致动器口 40的示例为被盖52所覆盖的盒 22内的空腔，盖52包括可破裂的薄膜。如下文将会进行更详细地讨论的，在具有可破裂的薄膜的盖52的实施方式中，样本运动系统28的探针54被配置成刺穿该薄膜，从而建立样本运动系统28与初始通道36、次级通道38之间的流体连通。本发明不限于该具体的流体致动器口 40的实施方式。
优选地，形成通道36、通道38和分析室的盒材料实际上是疏水的。可接受的材料的示例包括聚碳酸酯(PC)、聚四氟乙烯(PTFE)、硅胶、聚乙烯(Tygon )、聚丙烯、氟化乙烯丙烯共聚物(FEP)、全氟烷氧基共聚物(PFA)、环烯烃共聚物(C0C)、聚氟乙烯(ETFE)和聚偏二氟乙烯。在某些情况下，涂覆流体通道以增加其疏水性。可适于作为涂层的疏水性材料的示例为Cytronix公司或美国马里兰州的贝茨维尔所销售的氟化聚合物(FluoroPel )。
在图5中示意性地示出本发明的分析设备24，描绘了其成像硬件26、盒支撑和操纵设备54、样本物镜56、多个样本照明器58和析像管60。物镜56和盒支撑设备54之一或二者可朝向或远离彼此运动，以改变相对焦点位置。样本照明器58使用沿着预定波长的光照亮样本。使用析像管60捕获由样本所传递的或者从样本所发出的光，并且将代表所捕获的光的信号发送给可编程分析器30，在可编程分析器30中该信号被处理成图像。在专利号为6，866，823的美国专利和申请号为61/371，020的美国专利申请(其全部内容通过引用并入本申请)中所描述的成像硬件26为可接受的类型的用于本发明的分析设备24的成像硬件26。然而，本发明不限于使用上述成像硬件26。
可编程分析器30包括中央处理单元(CPU)，且与盒支撑和操纵设备54、样本照明器58、析像管60以及样本运动系统28进行通信。CPU适用于(例如，被编程为)接收信号且选择性地执行操作盒支撑和操纵设备54、样本照明器58、析像管60以及样本运动系统28 所需的功能。应当注意，可使用硬件、软件、固件或其组合实现可编程分析器30的功能。本领域的技术人员能够给该单元编程以执行本文中所描述的功能，而无需过多的实验。
参照图4至图6，样本运动系统28包括双向流体致动器48和盒接口 62。双向流体致动器48 (参见图6)可操作以产生流体动力，该流体动力可使盒通道36和通道38内的流体样本在给定的通道内沿轴向方向(即来回地)以预定速度运动。可控制该双向致动器 48以执行以下操作中的任意一个或其组合a)使样本块在通道内运动给定距离(例如，在点“A”与点“B”之间)；b)使样本块以预定的幅值(例如，位移冲程)和频率(S卩，每秒圈数) 围绕一特定点循环；以及c)使样本块运动(例如循环)预定时间段。本文中所使用的术语 “样本块”或“块”指位于盒内的流体样本的连续体，例如，位于初始通道或次级通道内的充满通道横截面的流体样本的连续体，该横截面垂直于通道的轴向长度。取决于通道的特定几何特征的样本块(例如，位于初始通道内的流体样本的连续体)可以具有约为O. 5到10. O 的纵横比(即，块的轴向长度与通道的水动力直径的比率)。准许进入如上所述的分析盒的全血流体样本通常具有约10 μ L到40 μ L的体积。在特定的分析室42中所分析的样本体积可能基本上小于(约O. 2 μ L到I. O μ L)样本块的典型尺寸。
可接受的双向流体致动器48的示例为压电弯曲板型泵，与用于控制流体致动器 48的流体致动器驱动器64—起使用。压电弯曲板型泵为良好类型的双向流体致动器48， 因为其提供如下特性相对快的响应时间、低滞后、低振动、高线性度、高分辨率(例如，可控制该泵以使相对较小体积的流体准确地运动)和高可靠性。在图6中所示的实施方式中，示出了双向流体致动器48的压电弯曲板型泵的实施方式，其包括双层压电弯曲板66、壳体68 和密封装置70。双层压电弯曲板66被配置成在两个对立的方向(例如，_y、+y)上建立弯曲挠度。可在位于美国马萨诸塞州的坎布里奇的压电系统公司所提供的T216-A4N0系列中发现双层压电弯曲板66的示例。上述双层板66包括X-连接以用于弯曲操作的且通过粘合剂层而彼此分隔的一对压电陶瓷层。端口 76延伸穿过壳体68的每个部分且提供进入与所述壳体部分相关联的空腔74的流体通道。在装配形式下，双层压电弯曲板66位于两个壳体部分之间，各空腔74与另一个空腔对齐。密封装置70密封在双层压电弯曲板66与壳体部分之间，例如，o形环或弹性垫圈。紧固件78延伸穿过夹紧凸缘72且将泵元件支撑在一起。与双层压电弯曲板66通信的电导线80提供与板66的电连接。在图6中所示的实施方式中，壳体68的部分是彼此的镜像。双向流体致动器48不限于压电弯曲板型泵，因此不限于上述双层压电弯曲板泵的实施方式。
例如，在图7中所示的备选实施方式中，双向流体致动器48为包括一对压电弯曲板66的压电弯曲板型泵，每个压电弯曲板限定泵内的内袋82的一部分。流体致动器48的壳体68和密封件70类似于上述壳体68和密封件70。然而,在本实施方式中，垫片84位于板66之间，端口 76延伸穿过垫片84，提供与形成在板66之间的内袋82的流体连通。如图 7所示，在流体致动器48内，压电弯曲板66彼此对齐。在另一替选实施方式中，板66可以彼此不对齐和/或可以使用两个以上的板66。例如，图8示意性地示出具有两个以上的压电弯曲板66 (例如，位于壳体68内的4个板66)的压电弯曲板型泵。在本实施方式中所示的每个板66相对于其它板66都具有不同的特征(例如，尺寸、共振频率、挠曲度等)。多个板66的不同特征使流体致动器48能够选择性地产生不同的正负流体位移和/或处于不同的频率。每个板66可以选择性地单独进行操作或与其它板66中的一个或多个组合操作， 以产生所期望的流体致动器输出。
在图9中示意性示出可接受的流体致动器驱动器64的示例，该驱动器64与压电双层弯曲板型流体致动器48通信。可以使用硬件、软件、固件或其组合实现流体致动器驱动器64的功能。流体致动器驱动器64可以被并入可编程分析器30中，或者可以为与可编程分析器30通信的独立单元。该驱动器64包括方波逆变器、脉冲宽度调制器以及高压斩波器和滤波器。该逆变器包括密封环形变压器和开关场效应晶体管(FET)Ql和Q2，且在约 500Hz的频率下工作。该变压器包括次级线圈和初级线圈。施加于次级线圈的相对较低的电压从初级线圈产生高电压输出。脉冲宽度调制器包括精密锯齿波发生器和比较器，二者共同工作以形成精密脉冲宽度调制器。直接或间接地来自可编程分析器30的激励输入被输入到脉冲宽度调制器中。随后使信号通过逆变器，该逆变器将信号从低电压输入变为高电压输出。高电压斩波器和滤波器将高电压输出调整为可接受的形式，用以以一种准确且可重复的方式驱动双向流体致动器48内的压电弯曲板66。如上所述，在图9中示意性地示出的驱动器64为用于压电弯曲板型流体致动器48的可接受的驱动器的示例，且本系统20 不限于使用这种特定的流体致动器驱动器结构。在使用一个以上的压电弯曲板66的实施方式中，可以使用一个以上的流体致动器驱动器64。
在另一实施方式中，双向流体致动器48为电流驱动的致动器，与上述电压驱动的致动器形成对照。在本实施方式中，受控电流源与电磁致动器联接以驱动移位结构，该移位结构类似于在传统的音频扬声器内所使用的结构。圆锥形或其它形状的移位结构借助样本盒接口 62而相对于与盒通道36、盒通道38流体连通的限定体积运动，这导致空气体积发生移位，于是可使用该空气体积来控制样本块的位置。
参照图11，在另一替选实施方式中，样本运动系统28 (参见图5)包括双向流体致动器48，该双向流体致动器48包括可选择性操作的热源100和气室102。在图11中所示的实施方式中，气室102被并入盒22中，代替流体致动器口 40，且通过在阀34的下游与初始通道交叉的通道而与初始通道36流体连通。在替选实施方式中，可以独立于盒22安装气室102。气室102可以被配置为I/R吸收黑体或者被配置成包括I/R吸收黑体(例如，黑色面板，或在该腔内的用黑漆所覆盖的表面)，以从I/R光源产生热能。气室102可以还包括开孔泡沫或其它能增大表面积的填充物，以提高热响应。热源100 (例如，借助LED的红外线)远离但对准气室102放置。当可选择性工作的热源100打开时，气室102内的空气温度上升、膨胀且气室102内的压力增大。由于气室102内的气压增大，因此空气被迫压出气室102且进入初始通道36中，该空气由此作用于初始通道36内的样本和/或次级通道38 内的样本。通过循环地打开和关闭热源100 (例如，LED)以改变气室102内的压力，可使初始通道36内的样本块92和/或次级通道38内的样本块92 (参见图IOA和图10B)来回运动。
参见图3和图4，样本盒接口 62包括位于双向流体致动器48与探针86之间的流体通道，探针86可操作以接合盒22的流体致动器口 40。该接口 62产生双向流体致动器 48的端口元件76 (参见图6)与盒22的流体致动器口 40之间的流体连通。如果流体致动器口 40具有包括可破裂的薄膜的盖52，则探针86可操作以刺破该薄膜，从而提供双向流体致动器48与盒流体致动器口 40之间的流体连通。被探针86所刺穿的薄膜密封在探针86周围，以使流体路径是气密的。图4示意性地示出具有用虚线示出的探针86的实施方式。 本发明不限于出于说明性目的提供的薄膜/探针结构。在双向流体致动器48与盒22之间可以使用其它接口。
在一些实施方式中，分析设备24包括反馈控制器88，反馈控制器88可操作以检测样本块在盒22内的位置。反馈控制器88包括传感器(例如，电子传感器或光学传感器)，该传感器可操作以确定样本存在于盒22内的一个或多个特定位置上。反馈控制器88提供位置信息给可编程分析器30，反过来，可编程分析器30使用该位置信息来控制双向流体致动器48和/或设备24的其它方面。在一些实施方式中，反馈控制器可以被定位且操作以检测是否填满了分析室42的预定容积。例如，在红外线区域(或者任何不会被流体样本显著吸收的波长)中的光源(例如，LED或激光)可用于照亮分析室42。入射到样本的光在样本内反射，行进到形成样本的边缘的样本/空气界面。接触该边缘的光为该边缘提供可区分的特征(例如，比分析室42内的样本体显得更亮)，可利用光学传感器检测该特征。采用这种方式检测样本边缘的优势包括a)光发射器和检测器可以位于样本的同一侧；b)光发射器和检测器不需要联接或在它们运行时进行配合，除了当检测器检测时发射器是打开的；c) 光发射器可以被定位成在室内的样本上在任何地方产生入射光，并且边缘将是可检测的。
在本系统20运行时，生物流体样本(例如，全血)存放在盒22的收集口 32内，随后通过毛细管作用、重力或其二者的组合引入盒22的初始通道36中，样本将在此处驻留一段时间(例如，主体收集与样本分析之间的时间)。样本将继续被毛细作用力引入初始通道36 中，直到样本的前缘到达次级通道38的入口。在本盒22的某些实施方式中，一种或多种试剂90 (例如，肝素、乙二胺四乙酸(EDTA)、染料(如吖啶橙)等)可以被放置在初始通道36内和/或收集口 32中。在那些实施方式中，当样本被存放在盒22中且在初始通道36内行进时，试剂90 (例如，抗凝剂)与样本混合。在样本收集后不立刻进行样本分析的情况下，可将特定试剂90 (例如，抗凝剂)与样本混合，以将样本保持在用于分析的可接受的状态(例如， 不凝块的状态)中。为了本公开的目的，术语“试剂”被定义成包括与样本相互作用的物质和为样本添加可检测的颜色的染料。
在对样本进行分析之前，将盒22插入用于样本分析的分析设备24中，样本盒接口探针86接合盒22的流体致动器口 40，且将盒22内的阀34从打开位置驱动到关闭位置，以防止流体在样本收集口 32与初始通道36之间流动。可以安排这些事件的特定顺序以适应即将进行的分析。可以选择样本盒接口探针86接合盒22的流体致动器口 40的方式和将阀34从打开位置驱动到关闭位置的方式，以适应即将进行的分析和所期望的自动化水平。 驻留在阀34和次级通道38的接口之间的初始通道36内的流体样本在下文中被称为小块样本或“样本块”。
在收集且不立刻分析全血样本的情况下，随着时间的推移，血液样本内的成分，红细胞(RBC)、白细胞(WBC)、血小板和血浆，可以在驻留在初始通道36内的样本块内变为分层的(或非均匀分布的)。在这种情况下，在分析前操纵样本块是相当有利的，使得成分变为再次悬浮在至少一个基本均匀的分布中。此外，在许多应用中，均匀地混合试剂和样本块也是相当有利的。为了产生样本块内的成分和/或试剂的基本上均匀分布，分析设备24提供信号给双向流体致动器48以提供足以对驻留在初始通道36内的样本块起作用的流体动力，例如，使样本块在初始通道36内向前、向后或循环运动。例如，如果样本块最初占据初始通道的与初始通道和次级通道之间的边界相邻的一部分，则双向流体致动器48可用于将该块向后牵引一段距离(即远离边界)。随后，流体致动器48可用于使该块在通道36内以预定的轴向速度向前运动，也可以使该块在初始通道内以预定频率围绕特定的轴向位置 (例如，试剂位置、计量孔44等)循环预定时间。在所有的这些流体样本运动的场景中，反馈控制88器可以与双向流体致动器48的操作相协调，以验证样本块的位置。
关于双向流体致动器48的双层压电弯曲板型实施方式，分析设备24提供信号给流体致动器驱动器64，反过来，该驱动器64发送高电压信号给压电弯曲板型流体致动器。 可选地施加于压电板66的高电压导致板66偏转。根据所需的动作，双层板66可以操作以偏转且正向移动空气，从而使样本块向前运动(即，沿着朝向分析室42的方向)，或者反向移动空气(即，建立吸力)，从而将样本块向后牵引(即，沿着远离分析室42的方向)，或者使样本块相对于特定位置来回循环。可通过双层压电板66和压电驱动器64的选择来控制样本块的循环频率和幅值。
在那些包括两个或更多个不同的压电弯曲板66的双向流体致动器48的实施方式中，特定的压电弯曲板66可选择性地操作以单独地或结合其它压电弯曲板66完成特定任务。例如，第一板66可以提供很好地工作以产生均匀的再悬浮的频率响应和位移。第二板 66可以提供很好地工作以产生均匀的试剂混合的频率响应和位移。板66也可以协同工作以产生盒22内的样本块的相对较长的位置移动。
一旦将初始通道36内的样本(已与抗凝剂混合到一定程度)充分混合以产生样本 (在一些应用中试剂混合)内的成分的至少基本上均匀的分布，则双向流体致动器48可操作以使样本块从初始通道36运动到次级通道38。一旦样本块位于次级通道38内，则可驱动样本以进一步混合样本，且为即将进行的分析准备样本。例如，一些分析需要按照特定的顺序次序向样本中添加一种以上的试剂。为了实现所需的混合，可将试剂按照从初始通道接口到分析室接口的顺序模式存放在次级通道内。例如，在那些需要或期望样本在与试剂 “B”混合之前先与试剂“A”混合的分析中，可将适量的试剂“A”(例如，抗凝剂-EDTA)放置在通道38中的适量的试剂“B”的上游处。试剂“A”与试剂“B”之间的距离可足以在引入试剂“B”之前使试剂“A”与样本充分混合。为了促进在任一位置处的混合，可使样本块在试剂“A”的位置处进行循环，随后在试剂“B”所在的位置处进行循环。如上所述，反馈控制器88可用于感测和控制样本块的定位。相对于即将进行的分析、待混合的试剂等选择样本运动和循环的具体算法。本发明不限于任何特定的再悬浮/混合算法。
样本在通道36和通道38内进行轴向运动的速度可以影响发生在通道壁上的吸附量。在具有在I. Omm到4. Omm的范围内的水动力直径的流体通道中，发现不大于约20. Omm/ s的流体样本速度是可接受的，因为该速度导致在通道壁上的有限的样本吸附。不大于约10.Omm/s的流体样本速度是优选的，因为该速度导致更少的吸附。在I. Omm/s到5. Omm/s 范围内的流体样本速度是最优选的，因为该速度通常导致微不足道的吸附量。
可以例如基于如下的经验数据选择样本循环的频率和持续时间，该经验数据指示，作为这种循环的结果，样本将基本上均匀地进行混合；例如，成分基本上均匀地悬浮在样本块之内，和/或试剂基本上与样本块混合。关于全血样本，经验数据指示在盒通道内以约5Hz到80Hz的范围内的频率使样本块循环可产生期望的混合。在那些试剂与样本混合的情况下，使用足够大的循环幅值通常是有利的，使得样本块的整个轴向长度参与试剂存放。较高的循环频率通常需要较小的循环持续时间来实现期望的混合。
样本循环也可以用于促进样本移出通道。如下文所讨论的，一些盒实施方式利用计量孔44，计量孔44提供次级通道与分析室42之间的流体通道。计量孔44被尺寸设计成 (例如，约O. 3mm到O. 9mm的水动力直径)从样本块中“计量”出分析样本部分，用于在分析室 42内的检查。在这些尺寸时，对液体流动的阻力与通道的直径成反比。典型尺寸的样本块为约20 μ L,且典型的分析样本为约O. 2 μ L到O. 4 μ Lo因为样本块的尺寸相对小而分析样本基本上更小，所以在壁上的吸附会严重影响通过计量孔44而被抽出的分析样本的成分。 为了克服该问题且为了促进样本转移到计量孔44，本发明可操作成使用样本块循环以产生足以迫使样本进入计量孔44的流体压力。可用压力的量根据样本块与计量孔44的相对位置而变化。
参照图IOA和图10Β，示意性地示出位于次级通道38内的样本块92。在图IOA 中，块92的下游边缘94处于压力Pambient下，上游边缘96处于Pptjsitive下，其中，Pptjsitive大于 Pambimt。在该结构中，样本块92在Pptjsitive与Pambimt之间的压力差的推动下向下游运动。该压力差沿着斜面98存在，斜面98在样本块92的下游边缘94和上游边缘96之间延伸。如图IOA所示，斜面98使得该压力差沿着从块92的上游边缘96到下游边缘94的方向减小。 因此，可用于迫使来自块92的样本进入计量孔44 (参见图3Α)的压力在接近块92的上游边缘96处最大。为了利用这些特征，可控制双向流体致动器48以使样本块92的上游边缘区与计量孔44对齐，并且还要以保持样本块92的较高压力区对齐于计量孔44的方式使样本块92循环。相反地，在图IOB中，块92的下游边缘94处于压力Pambient下，上游边缘96 处于Pnegative下，其中，Pnegative小于Pambimt。在该结构中，样本块92在Panlbimt与Pnegative之间的压力差的推动下向上游运动。这里再次地，可控制双向流体致动器48以根据需要操纵样本块92的位置。
以上段落公开了在计量孔44 (参见图3A)的位置处定位和循环样本块的优势，尤其是相对于样本块两侧的压力斜面定位和循环样本块的优势。在替选实施方式中，可提供同样的优势，而无需准确地知道计量孔44的位置。在本实施方式中，双向流体致动器48可操作以产生样本块沿着朝向分析室42的方向的轴向运动，且同时控制双向流体致动器48 以产生样本块的循环运动；g卩，以预定频率振荡的块在次级通道38内以特定的预定轴向速度进行轴向运动。因此，不需要将样本块与计量孔44对齐。在样本块运动期间的特定点处，使样本块(包括高压力区)与计量孔44对齐，且循环块的压力斜面将促进计量孔44的填充。也可以利用步进式函数引起样本块的循环。上述块轴向运动和块循环的期望组合也可用于促进试剂混合。通过利用两种运动技术，可以使用有利的循环动作，而不需要特定的块位置。
一旦完成再悬浮和/或试剂混合，则双向流体致动器48被操作成使样本块运动到次级通道38的与分析室42流体连通的部分。在该位置上，大量的样本块被抽出次级通道 38，在次级通道38中样本块被引入或推入分析室42。参见图3，如上所述，在盒22的一些实施方式中，前室46在次级通道38与分析室42之间延伸，该前室46的尺寸设计成接收预定量的样本块。一旦前室46内的样本接触分析室42的外围，则样本就立刻会因毛细管作用而被吸入分析室42中。为了控制被吸入分析室42中的样本的量，在容积上限制前室46， 并且控制双向流体致动器48以允许样本块驻留在仅对于填满前室46来说足够长的对齐位置中，其发生得比在毛细管作用下将样本抽出的速度更快。一旦将前室46填满，则双向流体致动器48可操作成使样本块从前室46中移出。可以采用各种不同的方式确定充分填充前室46的时间；例如，使用来自反馈控制器88的输入、检测前室46或定时数据等。对于那些利用样本计量孔44 (参见图3A)的盒22的实施方式来说，将样本块与样本计量孔44对齐，且使用样本运动系统28迫使样本进入，或者利用毛细作用力将样本吸入。一旦填满计量孔44，则双向流体致动器48可操作成促使剩余的样本块移动超出计量孔44。一旦块位于样本计量孔44的下游，则双向流体致动器48可用于在盒通道36和盒通道38内产生足够的压力，以促使样本从计量孔44出来并接触分析室42。或者，可以将计量孔44定位在次级通道38的末端，利用样本运动系统28将分析样本从孔44中排出。
尽管已经参照示例性实施方式描述了本发明，但是本领域的技术人员应当理解， 可以进行各种变化并且可以用等效物代替其元件，而不脱离本发明的范围。此外，可以进行许多修改以使特定情形或材料适应本发明的教导，而不脱离本发明的实质范围。因此，本发明不限于本文中所公开的作为进行本发明的最佳模式的具体实施方式
。
权利要求
1.一种生物流体样本分析系统，包括样本盒，所述样本盒具有至少一个通道，所述通道与分析室流体连通；和分析设备，所述分析设备具有成像硬件、可编程分析器和样本运动系统，所述样本运动系统包括双向流体致动器，所述双向流体致动器可操作以使所述样本内的成分至少基本上均匀地分布的方式，选择性地使流体样本块在所述通道内轴向运动，并且使所述块在所述通道内来回循环。
2.如权利要求I所述的系统，其中，所述双向流体致动器包括至少一个压电弯曲板和压电板驱动器，所述压电板驱动器与位于所述分析设备内的可编程分析器通信。
3.如权利要求2所述的系统，其中，所述压电弯曲板为双层压电弯曲板。
4.如权利要求I所述的系统，其中，所述样本运动系统适用于使所述样本块在所述通道内以预定频率循环。
5.如权利要求4所述的系统，其中，所述样本运动系统还适用于使所述样本块以预定速度轴向运动。
6.如权利要求I所述的系统，其中，所述样本运动系统为电压驱动系统或电流驱动系统中的一种。
7.如权利要求I所述的系统，其中，所述双向流体致动器可操作以使所述样本块在所述通道内轴向运动，同时使所述块在所述通道内来回循环，这种运动使所述样本内的成分至少基本上均匀地分布。
8.如权利要求2所述的系统，其中，所述双向流体致动器包括第一压电弯曲板和第二压电弯曲板，其中，每个压电弯曲板都具有共振频率、尺寸和挠曲度型特征，且其中，所述第一压电弯曲板的所述共振频率、尺寸和挠曲度型特征中的至少一个的值不同于所述第二压电弯曲板的相同特征的值。
9.如权利要求I所述的系统，其中，所述双向流体致动器包括至少一个热能源和气室， 其中，所述热能源选择性地可操作以增大所述气室内的流体压力或减小所述气室内的流体压力，且所述热能源与所述可编程分析器通信。
10.如权利要求9所述的系统，其中，所述热能源为光源。
11.一种分析生物流体样本的方法，包括以下步骤提供样本盒，所述样本盒具有至少一个用于流体样本通路的通道，所述通路与分析室流体连通；提供分析设备，所述分析设备具有成像硬件、可编程分析器和样本运动系统，所述样本运动系统包括双向流体致动器，所述双向流体致动器可操作以选择性地使流体样本块在所述通道内轴向运动，并且使所述样本块在所述通道内来回循环；以及利用所述双向流体致动器使位于所述通道内的所述样本块以预定频率循环预定的时间段，从而足以使所述样本块内的成分至少基本上均匀地分布。
12.如权利要求11所述的方法，其中，所述样本盒包括存放在所述通道内的一位置上的试剂，所述方法还包括以下步骤使所述样本块在所述通道内的所述试剂存放的位置上以预定频率和时间循环，从而混合所述试剂和所述样本块。
13.如权利要求11所述的方法，其中，所述双向流体致动器包括至少一个压电弯曲板。
14.如权利要求13所述的方法，还包括以下步骤利用压电板驱动器控制所述至少一个压电弯曲板，所述压电板驱动器可操作成选择性地按照预定的频率和挠曲度之一或二者来驱动所述压电弯曲板。
15.如权利要求11所述的方法，其中，使所述块在所述通道内以预定频率循环。
16.如权利要求11所述的方法，其中，使所述样本块在所述通道内以预定速度轴向运动。
17.如权利要求11所述的方法，还包括以下步骤使所述样本块在所述通道内轴向运动，所述轴向运动与所述块的循环同时发生。
18.如权利要求11所述的方法，其中，所述样本盒包括存放在所述通道中的第一位置上的第一试剂和存放在所述通道中的第二位置上的第二试剂，在所述通道内，所述第二位置与所述第一位置相隔一轴向距离。
19.如权利要求18所述的方法，其中，使所述样本块在所述第一位置处循环足以混合所述样本块和所述第一试剂的量。
20.如权利要求19所述的方法，其中，使所述样本块在所述第二位置处循环足以混合所述样本块和所述第二试剂的量。
全文摘要
本发明提供一种用于分析生物流体样本的装置和方法。该方法包括以下步骤a)提供样本盒，该样本盒具有至少一个用于流体样本通路的通道；b)提供分析设备，该分析设备具有成像硬件、可编程分析器和样本运动系统，其中，样本运动系统包括双向流体致动器，该双向流体致动器可操作以选择性地使样本块在通道内轴向运动，并且使该块在通道内来回循环；以及c)利用双向流体致动器使位于通道内的样本块以预定频率循环，直到使样本内的成分基本上均匀地分布。
文档编号B01L3/00GK102939159SQ201180027242
公开日2013年2月20日 申请日期2011年3月31日 优先权日2010年3月31日
发明者伊戈尔·尼科诺罗夫, 尼滕·拉尔普里亚, 杰里米·希尔, 约翰·维也纳斯, 阿尼尔·帕提尔, 罗伯特·莱文, 本杰明·宝姿, 达林·翁弗里谢 申请人:艾博特健康公司